reacciones de adición-eliminación de complejos
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Universidad de Oviedo
Departamento de Química Física y Analítica
Área de Química Física
Reacciones de adición-eliminación de complejos
organometálicos y/o agua a disulfuro de carbono,
ésteres, amidas y péptidos: Un estudio teórico.
Tesis Doctoral
por
Violeta Yeguas García
2009
Resumen
En esta Tesis se han tratado, por medio de los métodos de la química
computacional, tres tipos importantes de procesos de adición-eliminación a
enlaces dobles carbono-heteroátomo: 1) Reacción de hidroxocomplejos
carbonílicos de Mo y Re con disulfuro de carbono, ésteres y amidas; 2)
Hidrólisis de oligopéptidos promovida por un complejo acuoso de Pd(II); 3)
Hidrólisis de un éster en presencia de β-ciclodextrina.
Para todos los casos abordados se ha llevado a cabo un estudio
mecanístico utilizando métodos de la Teoría del Funcional de la Densidad
(B3LYP, B1B95, B3PW91, M05, TPS, TPSSh, PBE) y también, en algún
caso concreto, métodos ab initio de la teoría de la Estructura Electrónica (RI-
MP2). Estos métodos se combinaron con bases split-valence de calidad doble-
ξ (6-31+G, 6-31+G(d,p) y aug-cc-pVDZ) y triple-ξ (def2-TZVP y def2-
TZVPP) y Potenciales Efectivos de Core relativistas para los metales (LAN y
SDD). La influencia del disolvente se ha tenido en cuenta mediante
metodologías híbridas continuas (PCM/UAHF, COSMO) o bien mediante
metodologías híbridas discretas (QM/MM). El tratamiento de las propiedades
dinámicas de los sistemas de estudio se llevó a cabo, en los casos en los que
fue preciso, mediante simulaciones clásicas de DM.
Las conclusiones obtenidas permiten una adecuada racionalización de
los resultados experimentales disponibles y, mientras que en los tipos de
procesos 1) y 2) la información obtenida puede servir como guía para el
diseño de procesos de adición-eliminación más eficientes, la obtenida en el
caso 3) es valiosa de cara a establecer un protocolo de actuación para el
tratamiento teórico de los procesos en reactores moleculares.
Summary
In the present work, three important types of addition-elimination
processes have been studied by means of computational chemistry methods:
1) Reaction of hydroxo-carbonyl complexes of Mo and Re with carbon
disulfide, esters, and amides; 2) Hydrolysis of oligopeptides promoted by a
palladium(II) aqua complex; 3) Ester hydrolysis in the presence of β-
cyclodextrin.
In all the cases, the mechanistic study has been performed by
employing Density Functional Methods (B3LYP, B1B95, B3PW91, M05,
TPS, TPSSh and PBE) and also, for some concrete issues, ab initio methods
of Electronic Structure Theory (RI-MP2). These methods have been used
along with several split-valence basis sets of valence doble-ξ (6-31+G, 6-
31+G(d,p), and aug-cc-pVDZ) and triple-ξ (def2-TZVP and def2-TZVPP)
quality in conjunction with relativistic Effective Core Potentials (LAN and
SDD) for metal atoms. The solvent effect has been introduced by using hybrid
continuum methods (PCM-UAHF and COSMO) as well as hybrid discrete
methods (QM/MM). The dynamical properties of the systems have been taken
into account by means of classical MD simulations when needed.
The resultant conclusions allow an adequate rationalization of the
available experimental evidences. In the case of the processes type 1) and 2)
the obtained information could be of interest in designing new and more
efficient addition-elimination reactions, whereas for the process type 3) it
could be valuable to establish a protocol for the theoretical treatment of
processes in molecular reactors.
Agradecimientos
Con estas palabras quiero expresar mi más sincero agradecimiento a
todos aquellos que han hecho que esta Tesis Doctoral sea posible.
En primer lugar, dar las gracias a mis directores, Ramón López
Rodríguez y Pablo Campomanes Ramos, por dedicarme su tiempo,
transmitirme sus conocimientos y solventar mis dudas.
También me gustaría agradecer a los compañeros del grupo de
Modelización de la Reactividad Química con los que he coincidido a lo largo
de esta etapa por ofrecerme, en todo momento, su ayuda y apoyo: Tomás L.
Sordo, Mª Isabel Menéndez, Dimas Suárez, Natalia Díaz, Diego Ardura,
Haydée Valdés, Ernesto Suárez, Jefferson Méndez, Elkin Tílvez y Cristina
Iglesias.
Quiero darle las gracias a Manuel F. Ruíz-López por todo lo que he
aprendido (y seguiré aprendiendo) trabajando a su lado así como por el buen
trato recibido en mis dos estancias en Nancy.
También me gustaría corresponder a algunas de las personas que he
ido conociendo a medida que iba descubriendo este mundo de la
investigación. En particular a Bea, compañera infatigable en Nancy I, a
Delphine por su hospitalidad y simpatía, a Hassan por su buena disposición y
a los compañeros de los cursos de doctorado.
No puedo olvidarme de todos los amigos de la Facultad, que han hecho
mucho más entretenido el venir a trabajar: Antonio; los amantes del café:
Miguel, Berto, Montejo y Adri; y las niñas de orgánica: Pame, Elena, Paula,
Ana, Patri, Noemí y Estefi. Gracias por las risas en los cafés, en las comidas,
en las reuniones de los viernes, etc., y por todo lo que hemos compartido en
estos años.
También debo agradecer a mis amigos que viven (tan tranquilos) al
margen de la ciencia por todo lo que me han aguantado y por todos los buenos
momentos que hemos vivido.
Asimismo, a Rubén por el cariño y apoyo de estos últimos meses.
Para terminar me gustaría dar las gracias a mi familia: A mi abuela por
darme su ternura y su cariño. A mis padres porque a ellos les debo (y deberé
siempre) todo lo que soy. Espero que me lo cobren a bajo interés.
A mis padres
.
- I -
Índice general
1 INTRODUCCIÓN 1
1.1 Reacciones de adición-eliminación a enlaces dobles carbono-
heteroátomo 1
1.2 Reactividad de hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re 6
1.2.1 Adición a ésteres 7
1.2.2 Adición a amidas 8
1.2.3 Adición a disulfuro de carbono 9
1.3 Hidrólisis regioselectiva de péptidos mediante complejos acuosos
de Pd(II) 12
1.3.1 Estudios teóricos previos 15
1.4 Hidrólisis de ésteres en presencia de β-ciclodextrinas 16
1.4.1 Estudios teóricos previos 21
1.5 Objetivos del presente trabajo 22
2 MÉTODOS 25
2.1 Métodos de la Química Cuántica 25
2.1.1 Ecuación de Schrödinger independiente del tiempo 25
2.1.2 Aproximación de Born-Oppenheimer 27
2.1.3 Superficies de energía potencial 31
2.1.3.1 Optimización de geometrías 33
2.1.3.2 Caminos de reacción 36
2.1.4 Teoría de Hartree-Fock-Roothaan 37
2.1.4.1 Ecuaciones de Hartree-Fock 37
II ÍNDICE GENERAL 2.1.4.2 Aproximación de Roothaan 40
2.1.4.3 Funciones de base 42
2.1.5 Energía de correlación 48
2.1.6 Teoría del funcional de la densidad 50
2.1.6.1 Ecuaciones de Kohn-Sham 51
2.1.6.2 Funcionales de intercambio y correlación 55
2.1.7 Análisis termodinámico 62
2.1.8 Análisis NBO de la función de onda 66
2.2 Métodos de la Mecánica Molecular 69
2.3 Métodos mixtos: Efectos del entorno 74
2.3.1 Métodos híbridos discretos: QM/MM 76
2.3.2 Métodos híbridos continuos 78
2.3.2.1 Modelo PCM 79
2.3.2.1.1 Modelo COSMO 81
2.4 Métodos de la Dinámica Molecular 82
2.4.1 Valores iniciales 83
2.4.2 Condiciones de periodicidad 84
2.4.3 Método de las sumas de Ewald 86
2.4.4 Integración de las ecuaciones de Newton 90
2.4.5 Escalado de temperatura y presión 93
3 DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS 95
3.1 Reactividad de hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re 95
3.1.1 Adición al acetato de fenilo 95
3.1.2 Adición a la formamida 100
3.1.3 Adición a β-lactamas 102
3.1.4 Adición al disulfuro de carbono 106
3.2 Hidrólisis regioselectiva de péptidos mediante complejos acuosos
ÍNDICE GENERAL III de Pd(II) 110
3.3 Hidrólisis de ésteres en presencia de β-ciclodextrinas 118
4 PUBLICACIONES Y MANUSCRITOS 125
4.1 The Importance of a Conformational Equilibrium on the
Reactivity of Molybdenum and Rhenium Hydroxo-Carbonyl Complexes
Toward Phenyl Acetate: A Theoretical Investigation 126
4.2 A Theoretical Study of the Cleavage of the Amide Bond of
Formamide by Attack of the Hydroxyl Ligand in [Mo(OH)(η3-
C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] Complexes 134
4.3 Ring Opening at N1-C2 Bond of Azetidin-2-Ones by a
Molybdenum Hydroxo-Carbonyl Complex: Evidence from a
Computational Study 142
4.4 A Theoretical Study on the Reactivity of a Rhenium Hydroxo-
Carbonyl Complex Toward β-Lactams 151
4.5 Reactivity of a Rhenium Hydroxo-Carbonyl Complex Toward
Carbon Disulfide: Insights from Theory 160
4.6 Understanding Regioselective Cleavage in Peptide Hydrolysis by
a Palladium(II) Aqua Complex: a Theoretical Point of View 170
4.7 Modeling Reactions in Molecular Reactors: Ester Hydrolysis in
a β-Cyclodextrin as a Test Case 214
5 CONCLUSIONES 245
6 BIBLIOGRAFÍA 251
- IV -
- V -
Índice de Figuras
1.1 Proceso de adición-eliminación por etapas a un enlace doble
C=O………………………………………………………….………………...2
1.2 Proceso de adición-eliminación concertado a un enlace doble
C=O………………………………………………………………...………….2
1.3 Propuestas mecanísticas para la adición de complejos metálicos, Mn, a
enlaces dobles C=O…………………………………………………………...5
1.4 Esquema de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re…………7
1.5 Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y
Re con el acetato de fenilo……………..……………………………………...8
1.6 Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y
Re con la formamida…………………..……………………………………....8
1.7 Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y
Re con distintos derivados β-lactámicos……………...…………………….....9
1.8 Representación esquemática del hidrosulfurocomplejo de
Re…………………………..………………………………………………...11
1.9 Propuesta mecanística para la síntesis de hidrosulfurocomplejos
carbonílicos de Mo y Re a partir de la reacción de hidroxocomplejos
carbonílicos de Mo y Re con CS2……………………………………............12
1.10 Enlace del ión Pd(II) a la cadena lateral de la Met y etapas de
coordinación del grupo NH desprotonado en el esqueleto peptídico upstream
desde el punto de anclaje……………………………………….……………14
VI ÍNDICE DE FIGURAS 1.11 Modos de complejación hidrolíticamente activos propuestos por los
experimentales para las secuencias Gly∼Gly-Met y Gly~Pro-
Met…………………………………………….……………………………..14
1.12 A) Representación esquemática de un enlace α(1,4) interglucosa entre
dos unidades de glucosa. B) y C)Vistas desde arriba y frontal de una β-CD,
respectivamente………………………………………………………………18
1.13 Propuesta mecanística para la hidrólisis de ésteres en CD…..............19
2.1 Condiciones periódicas de contorno………………………………....85
2.2 Representación de la división de la densidad de cargas (se han
utilizado diferentes colores para indicar el sentido de la carga). A: partículas
discretas, B: partículas discretas rodeadas de una nube de carga (gaussiana) de
igual magnitud pero de signo contrario. C: Nubes de carga (gaussianas)
centradas en las posiciones de carga originales con carga de igual magnitud y
sentido que las partículas originales……………………………………...….88
3.1 Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Mo)
para la reacción entre el [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y acetato de
fenilo………………………………………………………………………....97
3.2 Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re)
para la reacción entre [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] y acetato de
fenilo…………………………………………………………………….…...98
3.3 Interacciones “donor-aceptor” en la base NBO para el TS
determinante de la velocidad de la reacción entre el complejo [Mo(OH)(η3-
C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y el acetato de fenilo. Se incluyen también entre
paréntesis y en kcal/mol las energías de perturbación de segundo orden
correspondientes………………………………………………………….….99
3.4 Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ para Mo) para
ÍNDICE DE FIGURAS VII la reacción entre [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y formamida en
CH2Cl2……………………………………………………………………...100
3.5 Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ para Re) para
la reacción entre [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] y formamida en
CH2Cl2……………………………………………………………………...101
3.6 Representación esquemática de la ruta más favorable encontrada para
la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con la 2-
azetidinona………………………………………………………...………..102
3.7 Representación esquemática de la ruta más favorable encontrada para
la reacción del hidroxocomplejo carbonílico de Mo con la N-sulfonato-2-
azetidinona………………………………………………………………….104
3.8 Representación esquemática de la ruta mecanística más favorable
encontrada a nivel PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Mo) para
la reacción entre 3-formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona y [Mo(OH)(η3-
C3H5)(CO)2(N2C2H4)] en CH2Cl2. Las energías de Gibbs en disolución se
incluyen entre paréntesis expresadas en kcal/mol………………….………105
3.9 Representación esquemática de la ruta mecanística más favorable
encontrada a nivel PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re) para la
reacción entre 3-formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona y
[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] en CH2Cl2. Las energías de Gibbs en disolución se
incluyen entre paréntesis expresadas en kcal/mol……………………...…..105
3.10 Vista esquemática de los mecanismos de reacción encontrados para la
reacción [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS al
nivel B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para el Re) utilizando el modelo de
solvatación PCM-UAHF. Los valores entre paréntesis son las energías libres
de Gibbs en disolución expresadas en kcal/mol...………………………….107
VIII ÍNDICE DE FIGURAS 3.11 Perfil energético en disolución que involucra las especies críticas más
significativas para la reacción entre [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] y CS2 para dar
[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] y COS calculado a nivel B3LYP/6-31+G(d,p)
(LANL2DZ + f para Re). Las energías libres de Gibbs en disolución para los
funcionales TPSS y TPSSh se muestran entre paréntesis y entre corchetes
respectivamente……………………………………………………………..110
3.12 Superposición de las estructuras más representativas de cada cluster
derivadas de los análisis de clustering de las simulaciones de MD. El grosor
de los modelos se corresponde con el número de snapshots
representados………………………………………………………..………113
3.13 Perfil de energía libre de Gibbs en disolución acuosa para el proceso
hidrolítico de la secuencia GlyGlyMet catalizado por el ión Pd(II) al nivel
B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ para Pd)….……………………….………...116
3.14 Perfil de energía libre de Gibbs en disolución acuosa para el proceso
hidrolítico de la secuencia GlyProMet catalizado por el ión Pd(II) al nivel
B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ para Pd). También se incluyen las geometrías
de las especies químicas más significativas solamente con las aguas que
intervienen en el proceso reactivo para una mejor visión…………………..117
3.15 Perfil de energía libre a nivel B3LYP/6-31G(d) correspondiente a los
mecanismos de reacción para la hidrólisis asistida del p-nitrobenzoato de
metilo en medio acuoso neutro (modelo implícito) y geometrías optimizadas
de las especies. Las distancias más relevantes se expresan en Å……...……119
3.16 Análisis de las trayectorias MD de los TSs en β-CD acuosa. Los
puntos representan las posiciones instantáneas de los átomos C carbonílico y
N del grupo nitro directamente enlazados al anillo de fenilo con respecto al
centro de masas de la macrocavidad. Se representan los planos XZ y YZ. Se
dibuja una única estructura arbitraria para la CD para una mayor
ÍNDICE DE FIGURAS IX claridad……………………………………………………………….……..122
3.17 Funciones de distribución radial para los enlaces de hidrógeno entre
uno de los H de las aguas reactivas y los átomos de oxígeno de las aguas del
disolvente…………………………………………….……………………..123
3.18 Estructuras tridimensionales típicas para TSc y TS2 en un punto de la
trayectoria MD. Los ángulos se expresan en grados……………..…………124
- X -
- 1 -
1 Introducción
La gran variedad de reacciones químicas que pueden experimentar los
diversos compuestos orgánicos conocidos se suelen clasificar en reacciones de
sustitución, adición a enlaces múltiples, β-eliminación, reagrupamiento,
oxidación-reducción y combinación de las anteriores. Dentro del segundo tipo
de transformaciones, los procesos de adición-eliminación a enlaces múltiples
carbono-heteroátomo son particularmente interesantes por su implicación en
numerosos procesos químicos y bioquímicos, por lo que han sido y siguen
siendo muy investigados. En este capítulo presentaremos las generalidades de
esta clase de reacciones para luego profundizar en aquellas que han sido
objeto de estudio en la presente Tesis Doctoral.
1.1 Reacciones de adición-eliminación a enlaces
dobles carbono-heteroátomo
Las reacciones de adición-eliminación son aquellas en las que a la
adición de una especie química sigue la eliminación de otra. En la Figura 1.1,
a modo de ejemplo, se recoge la adición de la especie HY a un enlace doble
C=O que contiene dos grupos adyacentes A y B. En este tipo de reacciones se
engloban los procesos de adición-eliminación a enlaces dobles C=O, C=N y
C=S. El sistema π de estos enlaces presenta una región de elevada densidad
electrónica que, en el caso de los enlaces C=O y C=N, se encuentra
fuertemente polarizada de tal modo que una especie nucleofílica se adicionaría
al átomo de carbono del enlace doble carbono-heteroátomo mientras que un
electrófilo lo haría al átomo de oxígeno o nitrógeno de dicho enlace. Las
2 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN adiciones a los enlaces C=S son mucho menos comunes y debido a la menor
polarización de este enlace también podría ocurrir que el electrófilo se
adicionara al carbono y el nucleófilo al azufre [1].
Figura 1.1. Proceso de adición-eliminación por etapas a un enlace doble C=O.
Las reacciones de adición-eliminación pueden transcurrir bien por
etapas, mediante la formación de un intermedio tetraédrico como aparece
reflejado en la Figura 1.1, o bien de forma concertada (véase Figura 1.2).
Figura 1.2. Proceso de adición-eliminación concertado a un enlace doble C=O.
Ambos mecanismos fueron corroborados por el grupo de Prof. S.
Yamabe al investigar diferentes adiciones sobre derivados de ácidos
carboxílicos en fase gas mediante métodos semiempíricos [2]. La conclusión
alcanzada fue que el mecanismo de reacción depende de la naturaleza de los
grupos adyacentes A y B. La aparición del intermedio tetraédrico se asocia
con una diferencia de energía relativamente grande entre el orbital *C Oπ − del
carbonilo (LUMO) y el orbital *C Bσ − del enlace C-B (LUMO+1). Si la
diferencia energética entre ambos orbitales moleculares es relativamente
pequeña, lo que frecuentemente se asocia con un enlace C-B débil, el proceso
es concertado. Sin embargo, existen estudios espectroscópicos experimentales
de desplazamiento nucleofílico en fase gas que sugieren que los haluros de
acilo experimentan adiciones nucleofílicas vía intermedio tetraédrico para un
amplio rango de nucleófilos [3].
La reacciones de hidrólisis de ésteres, amidas y péptidos, en las que el
ADICIÓN-ELIMINACIÓN A ENLACES DOBLES CARBONO-HETEROÁTOMO 3 agua se adiciona al enlace C=O, son ejemplos de procesos de adición-
eliminación que han atraído y siguen atrayendo mucha atención debido a su
presencia en numerosas transformaciones tanto químicas como bioquímicas.
La mayoría de estas reacciones requieren tiempos de reacción demasiado
largos en medio neutro; por ejemplo, la hidrólisis de un enlace peptídico a pH
7 y 25º C tiene un tiempo de vida medio de siete años [4]. Ésto hace que sea
necesario el uso de catalizadores. Con este fin pueden utilizarse ácidos, que
actúan sobre el sustrato haciéndolos más susceptibles al ataque, o bases, que
catalizan convirtiendo la especie HY en un nucleófilo más potente Y-. No
obstante, tanto los catalizadores ácidos como básicos pueden resultar muy
agresivos y desnaturalizar los sustratos, que en muchas ocasiones son
delicados, requiriendo, por tanto, el uso de condiciones más suaves tanto de
pH como de temperatura.
Por ello, se han propuesto otras estrategias para llevar a cabo dicha
hidrólisis de manera más eficiente. Una de las más activas consiste en utilizar
iones de metales de transición en forma de iones libres [5-8], coordinados a
proteínas y enzimas o como complejos metálicos que imitan a metaloenzimas
hidrolíticas [8-16]. Los iones metálicos no sólo son capaces de activar los
sustratos de las reacciones hidrolíticas, sino también el reactivo agua mediante
la conversión de su constituyente OH en un potente metalo-nucleófilo M-OH
[17-19]. La síntesis de complejos metalo-nucleófilos M-OH, también
llamados hidroxocomplejos, es de gran interés por sus aplicaciones como
metaloenzimas hidrolíticas y también debido a la rica reactividad que
presentan estos compuestos y que está centrada en el grupo OH. Esta
reactividad puede además aprovecharse en procesos catalíticos de utilidad
industrial y en la química de materiales [20-31].
Los estudios sobre la reactividad de hidroxocomplejos
organometálicos son escasos [32-37]. El primer caso fue descrito por
Bergman y Woerpel al observar que un hidroxocomplejo de Ir reaccionaba
4 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN con acetileno [18]. Posteriormente, se encontró que un hidroxocomplejo de Os
insaturado reaccionaba también con acetileno así como con otros electrófilos
[35]. Los patrones de reactividad encontrados en estos procesos son similares
a los presentados recientemente en el caso de alcoxo o amidocomplejos que
contienen metales de transición de los grupos 8-10 [19, 21, 22, 38-41]. En los
últimos años, se ha comenzado a investigar la química de los
hidroxocomplejos de fragmentos de metales de transición de los grupos 6 y 7,
que hasta entonces había permanecido inexplorada. En particular, un buen
número de investigaciones recientes han abordado la síntesis y reactividad de
hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re [17, 42-45].
Por otra parte, otro atractivo de la utilización de metales en las
reacciones de hidrólisis y que es de gran aplicación al trabajar con péptidos y
proteínas es la posibilidad de lograr un anclaje específico del ión o del
complejo metálico para luego promover el proceso de adición-eliminación de
forma selectiva. Una vez roto el enlace amida, el ión o complejo metálico se
elimina fácilmente. Además, sólo se requieren cantidades equimolares o un
ligero exceso de sustrato, con lo que son útiles en diferentes aplicaciones
bioquímicas [46]. El diseño y la síntesis de nuevos complejos organometálicos
capaces de promover de forma selectiva la ruptura hidrolítica del enlace amida
en péptidos y proteínas están en continuo auge [8]. En este sentido, se han
llevado a cabo rupturas selectivas del enlace amida promovidas por distintos
metales como Ce(IV), Co(II), Co(III), Cu(II), Mo(IV), Ni(II), Pd(II), Pt(II),
Zn(II) y Zr(II) [8, 47-52]. En particular, los complejos de Pd(II) han sido muy
investigados porque se han mostrado como agentes inorgánicos muy eficaces
en la ruptura de péptidos y proteínas.
En la literatura se han propuesto básicamente cuatro tipos de
mecanismos de adición de complejos metálicos a sistemas que contienen
enlaces dobles C=O tales como ésteres, amidas, péptidos y proteínas (véase
Figura 1.3) [8, 9]. En el primero de ellos el metal activa el grupo hidroxo
ADICIÓN-ELIMINACIÓN A ENLACES DOBLES CARBONO-HETEROÁTOMO 5 coordinado, que es el responsable del ataque nucleofílico intramolecular sobre
el enlace carbonílico (Figura 1.3 (A)). El segundo caso es un mecanismo de
tipo disociativo en el que el resto metálico activa el enlace carbonílico por
coordinación de tal modo que aumenta la susceptibilidad del carbono
carbonílico hacia el ataque nucleofílico por parte del anión hidróxido (Figura
1.3 (B)). La tercera propuesta es una combinación de las dos anteriores en la
que el grupo metal-OH actúa simultáneamente como nucleófilo y como ácido
de Lewis (Figura 1.3 (C)). El cuarto caso es similar a la situación anterior pero
con una molécula de agua externa, presente en el medio de reacción, que
asiste el proceso (Figura 1.3 (D)).
Figura 1.3. Propuestas mecanísticas para la adición de complejos metálicos, Mn, a enlaces
dobles C=O.
Aunque una buena parte de los procesos reactivos comentados hasta
aquí tienen lugar en presencia de agua, la mayoría de los disolventes
utilizados en la química tradicional son compuestos orgánicos volátiles, que
son tóxicos, inflamables y están presentes en la muchos de los problemas
medioambientales. La concienciación medioambiental y la preocupación por
la salud y la seguridad comienzan a estar presentes en la mente de todos y ésto
hace que los procesos químicos se traten de realizar bajo estas premisas [53,
54]. En la práctica, ésto supone la búsqueda de innovaciones en el campo de
los disolventes [55]. En este contexto, algunas macromoléculas que son
solubles en agua y que poseen una cavidad hidrofóbica de tamaño
nanométrico pueden resultar de gran utilidad. Este tipo de macromoléculas
permiten solubilizar una gran variedad de compuestos en un medio acuoso
6 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN mediante la formación de complejos de inclusión. Dentro de este marco, las
ciclodextrinas han atraído mucha atención en los últimos años, por lo que en
la presente Tesis hemos abordado el estudio de una reacción típica de la
química, la hidrólisis de un éster, en este tipo de entornos
1.2 Reactividad de hidroxocomplejos
carbonílicos de Mo y Re
Los hidroxocomplejos carbonílicos de molibdeno y renio,
[Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(N-N)] (N-N = fenantrolina (phen)) y
[Re(OH)(CO)3(N-N)] (N-N= dimetil bipiridina (Me2-bipy)), son
particularmente interesantes debido a su gran estabilidad tanto en disoluciones
acuosas como no acuosas. Esta inesperada estabilidad se debe al mecanismo
de transferencia de carga push-pull que transfiere densidad electrónica desde
el ligando hidroxo, fuertemente π-donor, a los ligandos carbonilo, fuertemente
π-aceptores, a través del centro metálico [56-58]. Ambos complejos son
pseudooctaédricos en donde el ligando quelato y dos ligandos carbonilo
ocupan las cuatro posiciones ecuatoriales mientras que el ligando hidroxo se
sitúa en una de las dos posiciones axiales. El ligando alilo, en el caso del Mo,
o bien el tercer ligando carbonilo, para el caso del Re, ocupan la posición axial
restante (véase Figura 1.4). Los fragmentos [Re(CO)3(phen)] y [Mo(η3-C3H4-
Me-2)(CO)2(Me2-bipy)] son reacios a experimentar procesos de disociación,
por lo que resultan adecuados para estudiar reacciones de sustitución en la
posición del grupo hidroxo. Además el carácter saturado y robusto de dichos
fragmentos previene la formación de especies polinucleares, lo que en el caso
del ligando –OH, conllevaría una disminución de su nucleofilia [44]. La fuerte
tendencia a ceder carga, la planaridad y la ausencia de sustituyentes
voluminosos característica de los ligandos quelato contribuye a aumentar la
reactividad del grupo hidroxo. Además, la tendencia a ceder carga es mayor
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 7 en los quelatos nitrogenados que en aquellos con fósforo o arsina lo que
favorece aún más la nucleofilia del grupo –OH [59, 60].
Figura 1.4. Esquema de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re.
Experimentalmente se ha investigado la reactividad de [Mo(OH)(η3-
C3H4-Me2)(CO)2(phen)] y [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] frente a diversos
electrófilos orgánicos como ésteres, disulfuro de carbono, cetenos,
isocianatos, tioisocianatos, anhídridos, etc [17, 44, 61]. En esta Tesis hemos
centrado nuestra atención en las reacciones de adición a ésteres y al CS2, y a la
par, también hemos investigado la adición a amidas por las razones que
comentaremos posteriormente.
1.2.1 Adición a ésteres
En un estudio experimental reciente sobre la reacción de los complejos
[Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] con el
éster acetato de fenilo en diclorometano se encontró que éstos procesos de
adición-eliminación conducen a la formación de los complejos
[Mo(OC(O)CH3)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y [Re(OC(O)CH3)(CO)3(Me2-
bipy)], respectivamente, y fenol (véase Figura 1.5) [44]. Los resultados
obtenidos indicaron que el complejo de Mo es más reactivo que el de Re ya
que en el primer caso la reacción tardó 8 horas en completarse, mientras que
en el segundo se realizó en 20 horas [44].
8 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN
Figura 1.5. Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con el
acetato de fenilo.
1.2.2 Adición a amidas
Los ejemplos de complejos metálicos que promueven la ruptura de
enlaces amida no activados son escasos [62] y, aunque se han hecho grandes
progresos en este campo [46, 63-65], se necesitan aún agentes químicos que
posibiliten dichas rupturas.
Aunque es bien conocido que las amidas son cientos de veces menos
reactivas que los ésteres, la capacidad de los hidroxocomplejos carbonílicos
de Mo y Re para reaccionar con ésteres acetato y provocar la rotura del enlace
sencillo C-O del éster [44], nos hizo preguntarnos si también serían capaces
de promover la ruptura de enlaces C-N en amidas no activadas. Dentro de este
contexto, hemos investigado la reacción entre complejos de Mo y Re y la
formamida (véase Figura 1.6).
Figura 1.6. Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con la
formamida.
Estudiar la reactividad de esos complejos frente a la amida cíclica 2-
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 9 azetidinona o β-lactama y varios de sus derivados (véase Figura 1.7) nos
pareció también importante porque la ruptura hidrolítica del enlace N1-C2 de
estos heterociclos de cuatro miembros está directamente relacionada con la
actividad antibacteriana desarrollada por los fármacos β-lactámicos [66].
Además, se ha demostrado que la hidrólisis de estas amidas constituye
también una fuente para la síntesis de β-aminoácidos, que a su vez son
precursores clave tanto para generar nuevos derivados tales como β-péptidos
como para ser usados como bloques de construcción de antibióticos β-
lactámicos [67-75]. En los últimos años, han empezado a utilizarse con éxito
complejos de metales de transición para romper enlaces amida en péptidos y
proteínas [8]. En particular, se ha encontrado recientemente que un complejo
de Mo puede romper de forma eficiente enlaces amida en péptidos [76]. Ésto
sumado al hecho de que los complejos producto M-carboxilato (M = Mo y
Re), procedentes de la reacción de hidroxocomplejos de Mo y Re con
diferentes electrófilos orgánicos, se pueden desmetalar fácilmente con ácido
tríflico [17] nos motivó a investigar sí los hidroxocomplejos de Mo y Re
pueden utilizarse también de forma eficiente en la ruptura de enlaces amida en
β-lactamas.
Figura 1.7. Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con
distintos derivados β-lactámicos.
1.2.3 Adición a disulfuro de carbono
En un estudio experimental reciente se ha encontrado que la reacción
10 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN de los complejos [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y
[Re(OH)(CO)3(bipy)] con disulfuro de carbono (CS2) conduce a la formación
de los complejos hidrosulfuro [Mo(SH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y
[Re(SH)(CO)3(bipy)], respectivamente, y sulfuro de carbonilo (COS) [61].
Los complejos de metales de transición con ligandos hidrosulfuro terminales
son muy interesantes porque presentan una reactividad rica [77], juegan un
papel importante en los procesos de hidrodesulfuración en superficies de
sulfuros metálicos [77-83] y son relevantes en metaloenzimas que contienen
grupos metal-SH en sus centros activos [77, 84-91].
Para las dos reacciones mencionadas anteriormente, se ha observado
que la adición de CS2 a una disolución tanto de [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-
2)(CO)2(phen)] como de [Re(OH)(CO)3(bipy)] en diclorometano y a
temperatura ambiente produce un cambio de color inmediato. Este cambio de
color se ha atribuido a la formación de los productos [Mo(SH)(η3-C3H4-Me-
2)(CO)2(phen)] y [Re(SH)(CO)3(bipy)], que fueron caracterizados mediante
datos espectroscópicos suministrados por experimentos de resonancia
magnética nuclear de 1H y 13C y de difracción de rayos X de monocristal. El
hidrosulfurocomplejo de Mo presenta una cara triangular definida por dos
ligandos carbonilo y el ligando alilo mientras que en el caso del Re, son los
tres ligandos carbonilo los que la delimitan. Sendas caras son opuestas en
ambos complejos a la cara formada por los dos átomos de nitrógeno del
ligando bidentado y el ligando SH (véase Figura 1.8). La orientación relativa
de los ligandos en estas conformaciones es similar a la encontrada en los
complejos reactivos [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y
[Re(OH)(CO)3(bipy)] [61]. Sin embargo, cabe resaltar que en un estudio
experimental previo se encontró que los metoxocomplejos [Mo(OMe)(η3-
C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y [Re(OMe)(CO)3(bipy)] reaccionan con CS2 para
formar los xantatocomplejos [Mo(SC(S)OMe)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y
[Re(SC(S)OMe)(CO)3(bipy)], resultantes de la inserción formal del CS2 en los
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 11 enlaces metal-oxígeno [92]. El complejo producto de Re fue caracterizado
mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (NMR, Nuclear
Magnetic Resonance) y difracción de rayos X, no así el del Mo debido a su
extrema insolubilidad. Una reactividad similar a la de los metoxocomplejos de
Mo y Re también fue encontrada en la reacción de [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-
2)(CO)2(phen)] y [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] con S=C=NR (R = p-tolyl, Et),
siendo los productos detectados [Mo(SC(O)NHR)(η3-C3H4-Me-
2)(CO)2(phen)] y [Re(SC(O)NHR)(CO)3(Me2-bipy)], respectivamente [44].
Figura 1.8. Representación esquemática del hidrosulfurocomplejo de Re.
De acuerdo con los hechos experimentales que acabamos de
mencionar, se ha sugerido que el mecanismo de reacción de los procesos de
adición-eliminación [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] + CS2 →
[Mo(SH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] + COS y [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2
→ [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS comenzaría con el ataque del oxígeno
hidroxílico del hidroxocomplejo al carbono del CS2 para formar un intermedio
zwitteriónico (véase Figura 1.9). A continuación, este intermedio de reacción
experimentaría un reordenamiento molecular que provocaría la ruptura del
enlace metal-O y la formación del enlace metal-S, para finalmente
evolucionar hacia la formación del hidrosulfurocomplejo correspondiente [61,
92].
12 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN
Figura 1.9. Propuesta mecanística para la síntesis de hidrosulfurocomplejos carbonílicos de
Mo y Re a partir de la reacción de hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con CS2.
1.3 Hidrólisis regioselectiva de péptidos mediante
complejos acuosos de Pd(II)
Muchos de los estudios experimentales sobre la rotura de enlaces
amida en péptidos y proteínas promovida por complejos de metales de
transición se han realizado utilizando complejos de Pd(II) [46, 93-114]. En
disoluciones débilmente ácidas, el ión Pd(II) se une espontáneamente a las
cadenas laterales de los residuos de metionina o histidina y, tras este anclaje
específico, promueve la hidrólisis de un enlace peptídico próximo con tiempos
de vida medios que van desde las horas hasta los minutos. Los fragmentos
obtenidos son relativamente largos y, por tanto, adecuados para muchas
aplicaciones bioanalíticas, relacionándose el tamaño de los fragmentos con el
hecho de que la abundancia de metionina (Met) e histidina (His) en proteínas
sea sólo de un 4.5% [115].
Como los complejos de Pd(II) son diamagnéticos [96], resulta fácil
llevar a cabo experimentos cinéticos que pueden seguirse por espectroscopia 1H-RMN. Además, estos complejos pueden usarse en cantidades
estequiométricas y eliminarse de la mezcla de reacción por precipitación con
dietiltiocarbamato [94, 95] o por complejación con agentes quelantes comunes
como glutatión [116, 117] o ditioles [118, 119] dejando los fragmentos
peptídicos inalterados.
HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 13
En un trabajo experimental reciente se ha investigado la hidrólisis
catalizada por el complejo [Pd(H2O)4]2+ de oligopéptidos tales como Ace-Ala-
Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala, Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-
Met-Ala-Ala-Arg-Gly, Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-His-Ala-Ala-Arg-
Gly, etc [46]. Los resultados obtenidos revelan que la presencia del
aminoácido prolina (Pro) acelera la velocidad de la reacción de hidrólisis
respecto a la de aquellas en las que dicho aminoácido no aparece en la
secuencia peptídica que se hidroliza. Tanto en este estudio como en otros
similares [98, 100, 120], se ha propuesto que el [Pd(H2O)4]2+ se enlaza
espontáneamente a las cadenas laterales de los residuos de Met y de His,
promoviendo de forma regioselectiva la ruptura hidrolítica del segundo enlace
amida upstream contado desde del punto de anclaje al residuo. Es decir, el
complejo de Pd(II) hidroliza los enlaces X~Gly y X~Pro (en donde X es
cualquier residuo aminoácido) en las secuencias peptídicas X~Gly-Met y
X~Pro-Met/His, respectivamente (véase Figura 1.10) [46]. Estos procesos
comienzan con el anclaje del ión metálico a los átomos de azufre o de
nitrógeno de las cadenas laterales de Met o His, respectivamente. Después, el
ión Pd(II) desprotona el grupo amida secundario y se enlaza al átomo de
nitrógeno del anión amidato resultante [121] dando lugar a un complejo que es
hidrolíticamente activo (véase Figura 1.10).
Respecto al mecanismo de reacción de la hidrólisis del enlace
peptídico por el ión Pd(II), los autores sugieren dos mecanismos posibles de
ruptura [46]. Uno de ellos comienza con el ataque interno al enlace peptídico
de una de las moléculas de agua coordinadas al Pd(II) (véase conformación cis
del complejo tipo 1 en Figura 1.11). El otro se inicia con el ataque de una
molécula de agua externa al carbono carbonílico del enlace peptídico que se
va a hidrolizar (véase tipo 2 en Figura 1.11). Este modo de coordinación
aumentaría la electrofilia del carbono carbonílico y estabilizaría el
correspondiente intermedio tetraédrico generado ya que el Pd está
interaccionando con el oxígeno carbonílico del enlace amídico que se va a
14 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN romper. Los dos tipos de ruptura hidrolítica de los modos de complejación 1 y
2 coinciden con los mecanismos A y B, respectivamente, presentados en la
Figura 1.3 del apartado 1.1 de la presente Tesis.
Figura 1.10. Enlace del ión Pd(II) a la cadena lateral de la Met y etapas de coordinación del
grupo NH desprotonado en el esqueleto peptídico upstream desde el punto de anclaje.
Figura 1.11. Modos de complejación hidrolíticamente activos propuestos por los
experimentales para las secuencias Gly∼Gly-Met y Gly~Pro-Met.
HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 15
Ambas propuestas mecanísticas resultan indistinguibles mediante
experimentos cinéticos. No obstante, los autores abogan porque la ruptura
tenga lugar a través del ataque externo de una molécula de agua en lugar de
una coordinada al Pd basándose en la detección de una conformación trans
para el enlace peptídico Gly5-Pro6. Como consecuencia de esta evidencia,
dedujeron que el átomo de oxígeno carbonílico del aminoácido Gly (glicina)
en el complejo activo hidrolíticamente debería estar orientado hacia el Pd
(véase 2-Gly en Figura 1.11) [46].
1.3.1 Estudios teóricos previos
Aunque se han hecho progresos significativos en los complejos de
Pd(II), el diseño de nuevos agentes regioselectivos que catalicen de forma
eficiente la hidrólisis de secuencias de aminoácidos en diversos conjuntos de
péptidos y proteínas podría mejorarse a través de la información suministrada
por los estudios teóricos de los mecanismos de reacción involucrados en estos
procesos. Así, una investigación basada en la optimización de conformaciones
mediante la teoría del funcional de la densidad ha permitido proponer un
mecanismo de reacción que explica la naturaleza de la ruptura selectiva del
enlace His18~Thr19 en citocromo c promovida por complejos de Pd(II) [99].
Otro trabajo también muy interesante ha permitido interpretar los
requerimientos estereoquímicos para la ruptura eficiente mediante complejos
de Pd(II) de péptidos que contienen His teniendo en cuenta las diferentes
conformaciones encontradas entre el dipéptido Ace-His-Gly y [Pd(H2O)3]2+
mediante simulaciones de dinámica molecular [96]. Sin embargo, las
estructuras encontradas en este trabajo pueden no corresponderse con
mínimos globales en disolución porque las simulaciones se llevaron a cabo en
vacío.
Se ha publicado también un estudio del mecanismo de hidrólisis de N-
16 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN formiltriptofanoamida catalizada por [Pd(en)]2+ (en = H2NC2H4NH2) mediante
cálculos de la teoría del funcional de la densidad [122]. Los resultados más
significativos de este trabajo son la información estructural obtenida acerca
del complejo activo Pd-péptido y la conclusión de que en función de la mayor
o menor donación electrónica del ligando del Pd se puede controlar la
estabilidad y la barrera energética de la reacción.
A pesar de la información recabada con estos estudios previos, no
existe todavía un estudio suficientemente profundo que permita comprender
los hechos experimentales mencionados acerca de la ruptura hidrolítica
regioselectiva de péptidos mediada por complejos de Pd(II). El desarrollo de
una investigación mecanística teórica que involucre la localización de las
estructuras críticas más realistas como el complejo reactivo, los estados de
transición, etc. resulta crucial a tales efectos. Ésto nos animó a emprender un
estudio teórico de la hidrólisis de los péptidos sintéticos Ace-Ala-Lys-Tyr-
Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala y Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-
Ala-Arg-Gly en presencia de [Pd(H2O)4]2+, prestando especial atención a los
mecanismos involucrados en estos procesos reactivos, a los factores que
gobiernan la ruptura selectiva y al efecto del metal y del aminoácido Pro.
1.4 Hidrólisis de ésteres en presencia de β-
ciclodextrinas
Las ciclodextrinas (CDs) son una familia de oligosacáridos
macrocíclicos formados por unidades de D-glucosa conectadas entre sí
mediante enlaces α-(1,4) (véase Figura 1.12). Las CDs naturales suelen estar
formadas por seis (α-CD), siete (β-CD) u ocho (γ-CD) anillos de azúcar
aunque se conocen macrociclos de mayor tamaño. Tienen la forma de un cono
truncado. En el borde más ancho se disponen los grupos hidroxilo secundarios
mientras que en el más estrecho se sitúan los grupos hidroxilo primarios. Los
HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 17 grupos hidroxilo secundarios de las distintas unidades de D-glucosa pueden
establecer puentes de hidrógeno entre sí. Esta cadena de puentes
intramoleculares se cierra formando un cinturón en la β-CD pero no ocurre así
ni en la α-CD ni en la γ-CD, lo que explica la mayor rigidez estructural y la
menor solubilidad en disolución acuosa de la β-CD [123]. Como los grupos
hidroxilo primarios y secundarios apuntan hacia el exterior de la cavidad,
estas macromoléculas tienen un carácter hidrofílico. Por contra, el interior de
la cavidad es hidrofóbico ya que alberga solamente oxígenos glicosídicos y
grupos metileno [123].
En disolución acuosa, la cavidad de las CDs puede acomodar varias
moléculas de agua estableciendo interacciones de tipo apolar-polar que están
desfavorecidas desde el punto de vista entálpico [123]. Ésto hace que
moléculas menos polares que el agua como alcoholes, ácidos, aminas, aniones
inorgánicos o incluso moléculas apolares como hidrocarburos aniones
inorgánicos o incluso moléculas apolares como hidrocarburos alifáticos y/o
aromáticos, se puedan alojar en el interior de la cavidad reemplazando a las
moléculas de agua. Las moléculas que se alojan en el interior de la cavidad se
denominan guest y la especie que las contiene, en este caso la CD, recibe el
nombre de host. La relación host:guest más frecuente para este tipo de
complejos es la 1:1, si bien se han encontrado ejemplos de estequiometrías
2:1, 1:2, 2:2, etc. Las fuerzas que dirigen la formación de este tipo de
compuestos de inclusión pueden ser de distintos tipos: fuerzas de van der
Waals, interacciones hidrofóbicas, factores estéricos, efectos electrónicos, etc
[123].
18 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN
Figura 1.12 A) Representación esquemática de un enlace α(1,4) interglucosa entre dos
unidades de glucosa. B) y C)Vistas desde arriba y frontal de una β-CD, respectivamente.
Esta capacidad para formar complejos de inclusión junto con su
carácter hidrofílico/hidrofóbico motivó que, desde los años 60, se las haya
venido usando como microvasijas de reacción que proporcionan un nuevo
entorno de reacción en el que la reactividad, la velocidad, la selectividad o la
solubilidad cambian [124].
Aunque se han llevado a cabo gran variedad de reacciones orgánicas
en presencia de CDs [124], la hidrólisis de ésteres ha sido uno de los procesos
más estudiados a causa de su relevancia química y biológica [125-144].
El grupo de Bender investigó la hidrólisis alcalina para diferentes
series de benzoatos de fenilo [125, 127] y acetatos de fenilo [126, 128] en
presencia de CDs, descubriendo que estos procesos presentan características
similares a los enzimáticos. De acuerdo con éstos y otros estudios pioneros se
sugirió que la CD neutra o ionizada puede formar inicialmente un complejo de
inclusión con el éster (véase Figura 1.13). Luego, un ión alcóxido derivado de
los grupos hidroxilo secundarios de la CD actuando como nucleófilo ataca a la
molécula de éster incluida en su interior para dar lugar a un intermedio
tetraédrico que posteriormente se descompone en la CD acetilada y el ión
fenóxido [125, 127].
HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 19
Figura 1.13. Propuesta mecanística para la hidrólisis de ésteres en CD.
En los estudios experimentales sobre la hidrólisis alcalina de acetatos y
benzoatos de fenilo se han encontrado dos comportamientos opuestos [125].
En el primer caso se ha observado un aumento de la velocidad de la reacción
al comparar con las correspondientes reacciones en ausencia de CD, mientras
que en el segundo se encontró que la velocidad de la reacción disminuye. Esta
disminución se ha atribuido a uniones no-efectivas del éster que está
formando un complejo con la CD en las cuales el carbono carbonílico
permanece alejado de los grupos hidroxilo de la CD o a una descomposición
desfavorable del intermedio tetraédrico [127].
Trabajos posteriores han mostrado que la reactividad de este tipo de
procesos puede cambiar dependiendo del pH [132, 145, 146]. En concreto, se
ha encontrado que la hidrólisis de p-X trihaluroacetatos de fenilo (X=F, Cl,
Br) en presencia de CD está inhibida a pH 6 pero catalizada en medio básico
[131]. Ésto ha sido interpretado considerando que operan distintos
mecanismos. A pH < 6, el agua que actúa como nucleófilo tiene dificultades
para alcanzar el grupo carbonilo del éster incluido en la CD lo que provoca la
inhibición del proceso. En medio básico, la reacción podría transcurrir
mediante el ataque nucleofílico del grupo OH− ionizado de la CD,
mencionado anteriormente, aunque también podría ser posible el ataque de un
OH − externo o bien de una molécula de agua asistida por el catalizador
(mecanismo general de catálisis básica) como se ha propuesto en otros casos
[132]. En un estudio experimental de una reacción relacionada con las
20 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN anteriores, la hidrólisis del anhídrido benzóico en presencia de β-CD [147], se
ha sugerido que a pH entre 3 y 6 y a pH 8 hay al menos dos moléculas de agua
implicadas en el ataque nucleofílico. En el primer caso, una de las moléculas
de agua actúa como nucleófilo mientras que en el segundo son los
mecanismos de catálisis nucleofílica y de catálisis general básica los que están
operando.
Asimismo, se ha estudiado el efecto tanto de la sustitución del fenilo
[126, 128, 137-139] como de la longitud de la cadena [132, 133, 138] de los
sustratos sobre la reactividad de la hidrólisis de ésteres mediada por CDs. Por
ejemplo, se ha encontrado que la ruptura del acetato de p-nitrofenilo es menos
eficaz que la del acetato de m-nitrofenilo debido a una unión más débil en el
estado de transición [128], y que la hidrólisis de los ésteres CF3CF2COOPh y
CF3(CF2)2COOPh está inhibida fuertemente tanto en medio ácido como medio
básico mientras que la de CF3(CF2)6COOPh se ve notablemente acelerada
[132].
La sustitución de un medio de reacción acuoso por otro que contenga
mezclas de agua con otros disolventes tales como dimetilsulfóxido,
acetonitrilo, dimetilformamida, etc. también pueden cambiar la velocidad de
la reacción de hidrólisis ya que se modifica la fortaleza de la unión sustrato-
CD en comparación con la unión del estado de transición-CD [133]. Esta
diferente estabilidad relativa del complejo éster-CD comparada con la del
complejo estado de transición-CD también ha sido puesta de manifiesto para
explicar por qué los acetatos de fenilo presentan una mayor catálisis que los
trifluoroacetatos de fenilo [130].
Finalmente, otro factor que también se ha investigado en los procesos
de hidrólisis de ésteres mediados por CDs es el tamaño de estas microvasijas
moleculares [129, 133, 138, 139]. Un estudio teórico-experimental reciente
sobre la hidrólisis de varios tiobenzoatos de fenilo en presencia de α-, β- y γ-
HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 21 CDs ha revelado que el mayor efecto catalítico se observa en el caso de la γ-
CD [129]. Ésto se ha atribuido a la formación de enlaces de hidrógeno entre el
oxígeno carboxílico del éster y los grupos hidroxilo secundarios de la CD.
1.4.1 Estudios teóricos previos
Desde el punto de vista teórico, se ha dedicado mucho esfuerzo al
estudio de complejos de inclusión entre CDs y una gran variedad de
compuestos químicos pero hay pocos trabajos, a nivel empírico y
semiempírico, acerca de reacciones químicas mediadas por CDs.
Algunos autores han intentado interpretar la aceleración observada
experimentalmente en la velocidad de reacción basándose en cálculos de
Mecánica Molecular [130, 148, 149] o simulaciones de Dinámica Molecular
[129] de los complejos éster-CD y los correspondientes derivados β-CD
acetilados. El método semiempírico AM1 [150] y la aproximación del enlace
de valencia empírico [151] fueron utilizados para investigar las estructuras
más relevantes implicadas en la hidrólisis alcalina del acetato de fenilo y han
proporcionado interesantes interpretaciones basadas en la variación de la
energía de solvatación y la energía de unión host-guest. Cabe mencionar
también que se han realizado cálculos de Mecánica Molecular para investigar
los modos de interacción entre α-, β-, o γ-CD con tiobenzoatos de fenilo
[129]. Los resultados obtenidos han sugerido que la inclusión del grupo fenilo
enlazado al grupo carboxilato es más favorable que la del grupo fenilo unido
al átomo de azufre.
Los estudios teóricos mencionados anteriormente han sido llevados a
cabo mediante campos de fuerza clásicos y/o métodos mecano-cuánticos
sencillos y por tanto, las aproximaciones asumidas para los caminos de
reacción y las energías de la reacción son poco sofisticadas. Con el objeto de
ir más allá de estas consideraciones cualitativas, de alcanzar interpretaciones
22 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN más precisas de los hechos experimentales y de aclarar el papel de los
entornos CD, se requieren cálculos mecano-cuánticos más sofisticados junto
con simulaciones estadísticas. Además, se han realizado trabajos previos sobre
la catálisis de CD en medios alcalinos. Sin embargo, la descripción preliminar
de los mecanismos de hidrólisis neutra es una etapa clave para dilucidar los
efectos catalíticos, tal y como se discutió recientemente en un estudio
detallado de la hidrólisis de amidas en agua [152]. Estas dos cuestiones han
motivado nuestro estudio de la hidrólisis neutra del éster p-nitrobenzoato de
metilo en presencia de una β-CD no sustituida en esta Tesis.
1.5 Objetivos del presente trabajo
Una vez introducidos los antecedentes, tanto experimentales como
teóricos, de aquellos procesos de adición-eliminación en los que hemos
centrado nuestra atención, enumeramos a continuación los objetivos que nos
hemos propuesto en el presente trabajo.
• Investigar el mecanismo de la reacción de los hidroxocomplejos
carbonílicos de molibdeno y renio con el éster acetato de fenilo y
comparar los resultados obtenidos para ambas reacciones con el fin de
explicar la mayor reactividad del complejo de molibdeno encontrada
experimentalmente.
• Determinar de forma teórica el camino de reacción por el que
transcurre la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de
molibdeno y renio con la amida acíclica formamida prestando atención
a la viabilidad del proceso.
• Estudiar desde un punto de teórico la posibilidad de utilizar
hidroxocomplejos carbonílicos de molibdeno y renio para la ruptura
selectiva del enlace N1-C2 en compuestos β-lactámicos en
OBJETIVOS DEL PRESENTE TRABAJO 23
condiciones suaves y en medios de polaridad relativamente baja.
Analizar el papel del sustituyente sulfonato y del grupo formilamino
en los átomos N1 y C3 del anillo β-lactámico, respectivamente.
• Encontrar el mecanismo de reacción operativo para el proceso reactivo
entre el hidroxocomplejo carbonílico de renio y el disulfuro de
carbono con el objeto de racionalizar los hechos experimentales
presentados. Analizar también el efecto provocado por la sustitución
del ligando hidroxo por el ligando metoxo sobre el mecanismo de la
reacción del complejo de renio con el disulfuro de carbono con el fin
de comprender en profundidad los distintos productos obtenidos.
• Determinar el camino de reacción implicado en la ruptura
regioselectiva de oligopéptidos sintéticos que contienen las secuencias
peptídicas Gly~Gly-Met y Gly~Pro-Met promovida por un
acuocomplejo de paladio(II) a fin de conocer el origen de la
regioselectividad, el porqué del aumento de la velocidad de la reacción
cuando el aminoácido prolina está presente en la secuencia peptídica y
el efecto del metal.
• Realizar un estudio teórico de la hidrólisis neutra del éster p-
nitrobenzoato de metilo en presencia de β-CD con el objeto de adquirir
un conocimiento más profundo acerca del papel que juegan las β-CDs
como entorno en vez de como catalizador activo y de analizar las
diferencias mostradas respecto al mismo proceso reactivo en agua.
- 24 -
- 25 -
2 Métodos
El presente trabajo persigue obtener información detallada, a nivel
atómico, acerca de los mecanismos de reacción involucrados en los procesos
descritos en el capítulo anterior. La información conseguida permite
racionalizar los resultados obtenidos experimentalmente y resultará de utilidad
a la hora de diseñar nuevos experimentos en el laboratorio. La realización de
esta tarea conlleva el empleo de los métodos de cálculo y las herramientas de
análisis que nos facilita la Química Teórica. Puesto que la elección de la
metodología más apropiada en cada caso resulta de gran importancia, a
continuación se presentan los métodos utilizados a lo largo de este trabajo.
2.1 Métodos de la Química Cuántica
La Mecánica Cuántica describe el comportamiento detallado de los
átomos y las moléculas, si bien, en la práctica sólo es posible la resolución
exacta de las ecuaciones de la Química Cuántica para algunos sistemas
monoelectrónicos. Como consecuencia, se han desarrollado muchas
aproximaciones para el tratamiento de sistemas polielectrónicos. Es
importante conocer tanto el rango de aplicabilidad de dichas aproximaciones
como la precisión de los resultados obtenidos y es por eso, que se presentan
aquí los fundamentos de las mismas.
2.1.1 Ecuación de Schrödinger independiente del tiempo
La existencia de una función matemática, Ψ , denominada función de
onda o función de estado, que especifica por completo el estado de un sistema
26 CAPÍTULO 2: MÉTODOS y que depende de las coordenadas de todas las partículas que forman el
sistema y del tiempo es uno de los postulados de la Mecánica Cuántica. La
función de onda para un sistema de N partículas será:
1 2( , ,..., ; )Nx x x tΨ = Ψ (2.1)
donde ix (i=1, …, N) representa las coordenadas de la partícula i-ésima y t es
el tiempo.
La ecuación de Schrödinger dependiente del tiempo gobierna la
evolución temporal de la función de onda:
1 21 2
( , ,..., ; ) ˆ ( , ,..., ; )NN
x x x ti H x x x tt
∂Ψ= Ψ
∂ (2.2)
La interpretación física de sus soluciones, Ψ , es la siguiente: |Ψ|2 nos
da la densidad de probabilidad de encontrar las partículas que componen el
sistema en un determinado lugar del espacio, en un instante de tiempo.
Si el hamiltoniano molecular, Ĥ, no depende explícitamente del
tiempo, entonces existen soluciones de (2.2) donde la función de onda puede
factorizarse en una componente espacial y otra temporal [153], adoptando la
forma:
1 2 1 2( , ,..., ; ) ( , ,..., ) ( )N Nx x x t x x x f tψΨ = (2.3)
donde f depende únicamente del tiempo y ψ de las coordenadas espaciales.
Cuando el sistema se encuentra representado por (2.3) se dice que está en un
estado estacionario y se cumple que:
1 2 1 2ˆ( ) ( , ,..., ) ( , ,..., ) ( )N Nf t H x x x i x x x f t
tψ ψ ∂
=∂
(2.4)
Esta ecuación puede resolverse haciendo uso del método de separación
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 27 de variables [153] para obtener
/( ) iEtf t e−= (2.5)
/iEteψ −Ψ = (2.6)
y, como consecuencia,
H Eψ ψ= (2.7)
que es la denominada ecuación de Schrödinger independiente del tiempo. Los
valores de E que satisfacen (2.7) son las energías que puede tener el sistema.
La función de onda independiente del tiempo, ψ , se designa corrientemente
con el nombre de función de onda del estado estacionario, y difiere de la
función de onda total, Ψ , en el factor de fase /iEte− . El comportamiento
físico-químico del sistema, dentro del hamiltoniano molecular independiente
del tiempo que consideremos, vendrá dictado por las funciones solución de
(2.7).
2.1.2 Aproximación de Born-Oppenheimer
La resolución de la ecuación de Schrödinger independiente del tiempo
para una molécula conlleva una enorme dificultad ya que se trata de un
sistema de partículas (núcleos y electrones) interactuando electrostáticamente
entre sí. Dada la gran diferencia entre las masas nucleares y las masas
electrónicas, ambas partículas exhiben un comportamiento dinámico diferente:
la mayor masa de los núcleos les obliga a describir un movimiento mucho más
lento que el de los electrones, por lo que se puede considerar que la
adaptación de los electrones a cada nueva disposición nuclear es
prácticamente instantánea. Éste es el origen de la aproximación de Born-
Oppenheimer [154] que facilita el tratamiento mecano-cuántico de este tipo de
sistemas.
28 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
Si consideramos que los electrones y los núcleos son masas puntuales
y despreciamos los efectos relativistas, el hamiltoniano total, en unidades
atómicas, correspondiente a un sistema molecular formado por N electrones y
M núcleos, viene dado por la siguiente expresión [155]:
2 2
1 1 1 1 1 1
1 1 1ˆ2 2
M N M N N N M MA A B
A iA i A i i j i A B AA iA ij AB
Z Z ZHM r r R= = = = = > = >
= − ∇ − ∇ − + +∑ ∑ ∑∑ ∑∑ ∑∑ (2.8)
donde MA es la relación entre la masa del núcleo A y la masa de un electrón y
ZA es el número atómico del núcleo A. Los operadores Laplacianos 2A∇ y 2
i∇
implican la diferenciación con respecto a las coordenadas del núcleo A-ésimo
y del electrón i-ésimo, respectivamente. Además, incluye las distancias
relativas electrón-núcleo, riA, núcleo-núcleo, RAB, y electrón-electrón, rij.
Esta expresión se puede escribir en forma más compacta de la manera
siguiente:
ˆ ˆ ˆ( ) ( ) ( ; )N N eH T R V R H r R= + + (2.9)
en la que ˆ ( )NT R y ˆ ( )NV R son, respectivamente, los operadores de energía
cinética y potencial asociados al movimiento interno de los núcleos y
dependen de las coordenadas nucleares, R . Estos operadores recogen los
términos primero y quinto de la ecuación (2.8), respectivamente, mientras que
ˆ ( ; )eH r R recoge el resto de los términos de dicha ecuación formando el
denominado hamiltoniano electrónico, que contiene únicamente operadores
que actúan sobre las coordenadas electrónicas r .
2
1 1 1 1
1 1ˆ2
N N M N NA
e ii i A i j iiA ij
ZHr r= = = = >
= − ∇ − +∑ ∑∑ ∑∑ (2.10)
El hamiltoniano electrónico es un operador hermítico en el espacio de
las coordenadas electrónicas y permite plantear la siguiente ecuación de
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 29 valores propios dependiente del parámetro R :
ˆ ( ; ) ( ) ( ; )e i i iH r R E R r RΨ = Ψ (2.11)
donde ( ; )i r RΨ y ( )iE R son la función de onda y la energía correspondiente
al estado electrónico i .
Como el conjunto { }( ; )i r RΨ es un conjunto completo en el espacio
r , la función de onda total, ( , )r RΨ , puede expandirse en términos de las iΨ
sin perder generalidad:
( , ) ( ; ) ( )i ii
r R r R RΨ = Ψ Ξ∑ (2.12)
Las funciones ( )i RΞ llevan la dependencia de ( , )r RΨ con R y se
determinan al imponer a la ( , )r RΨ que obedezcan la ecuación de
Schrödinger completa:
ˆ ˆ ˆ( ) ( ; ) ( ) 0e N N i ii
H T V E r R R+ + − Ψ Ξ =∑ (2.13)
Haciendo uso del comportamiento ortonormal de las ( ; )k r RΨ e
integrando sobre las coordenadas electrónicas, obtenemos [156]
, , , ' ''
ˆ ˆˆ ˆ[ ] ( ) ( )N N e k k k k k k k kk k
T V E E A R A R≠
+ + − Ξ = − Ξ − Ξ∑ (2.14)
donde , 'ˆ ( )k kA R son los operadores de acoplamiento entre las funciones de
onda electrónicas y nucleares, y su definición es
{ }2, ' , ' , , ' ,
1 1ˆ ( ) 22k k e k A e k e k A e k A
A A
A RM
= − Ψ ∇ Ψ + Ψ ∇ Ψ ∇∑ (2.15)
30 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
La expresión muestra un sistema de ecuaciones acopladas que debe
resolverse en cada punto R para obtener las funciones ( )k RΞ . Debido a este
acoplamiento no es posible alcanzar una solución exacta y se hace necesario el
uso de aproximaciones. Las más comunes son las siguientes:
Aproximación de Born-Oppenheimer (BO)
Los términos del segundo miembro de (2.14) se desprecian con lo que
se llega a la expresión
(0) (0) (0),
ˆ ˆ[ ( )] ( ) ( )N N e k k kT V E R R E R+ + Ξ = Ξ (2.16)
El superíndice en (0)kΞ y en (0)
,e kE indica que estas funciones y estas
energías son soluciones de (2.14) solamente si usamos la aproximación BO,
que podemos considerar como la aproximación de orden cero.
La superficie de energía potencial (SEP) sobre la que se mueven los
núcleos viene determinada por la suma de la energía Coulombiana de
repulsión internuclear ( )NV R y la energía electrónica , ( )e kE R
,( ) ( ) ( )N e kE R V R E R= + (2.17)
Esta SEP es diferente para los distintos estados electrónicos
etiquetados por el subíndice k.
Aproximación adiabática
En esta aproximación se desprecian todos los términos no diagonales
del segundo miembro
(1) (1) (1), ,
ˆˆ ˆ[ ( )] ( ) [ ( )] ( )N N e k k k k kT V E R R E A R R+ + Ξ = − Ξ (2.18)
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 31
Si bien los movimientos nucleares y electrónicos no están acoplados
existe una cierta influencia del movimiento electrónico sobre el nuclear,
siendo en este sentido una aproximación menos severa que BO. Se puede
considerar como la aproximación de primer orden. El superíndice en (1)kΞ y en
(1),e kE indica que estas funciones y estas energías son soluciones de (2.14)
únicamente si empleamos la aproximación adiabática.
Si el término , ' ,e k A e kΨ ∇ Ψ que aparece en (2.14) tiene una
magnitud tal que no permite despreciarlo al compararlo con el resto [157] las
aproximaciones consideradas anteriormente no son aceptables. Éste es, por
ejemplo, el caso de algunas moléculas que contienen estados electrónicos
degenerados o cuasi-degenerados. Para todos los sistemas químicos que se
han estudiado a lo largo de esta Tesis la aproximación BO es admisible.
2.1.3 Superficies de energía potencial
Una SEP es una función continua y multidimensional que expresa la
energía potencial de un sistema en términos de las coordenadas nucleares del
mismo. Este concepto permite la interpretación cuantitativa y cualitativa de
los fenómenos químicos a nivel molecular. Sin embargo, la exploración de
todo el espacio de configuraciones nucleares resulta inabordable. No obstante,
el estudio de los puntos críticos de la SEP en términos de sus derivadas
primera y segunda permite obtener una gran cantidad de información [158].
Un punto de la SEP es un punto crítico si el gradiente, ( )g c , de la función de
energía potencial en ese punto es nulo:
1 2 3
( ) , ,..., 0M
E E Eg cR R R
⎛ ⎞∂ ∂ ∂= =⎜ ⎟∂ ∂ ∂⎝ ⎠
(2.19)
Las derivadas primeras de la energía potencial con respecto a las
32 CAPÍTULO 2: MÉTODOS coordenadas nucleares pueden interpretarse como fuerzas que actúan sobre los
átomos y las moléculas según el teorema de Hellmann-Feynman:
ˆ
AA A
E H FR R∂ ∂
− = − =∂ ∂
(2.20)
En una estructura en situación de equilibrio, la fuerza total ejercida
sobre la estructura molecular asociada a dicho punto será nula,
correspondiéndose dicha situación con los puntos de la SEP en los cuales el
vector gradiente es nulo.
Las derivadas segundas de la energía potencial con respecto a todas las
coordenadas nucleares se relacionan, según el mismo teorema, con las
constantes de fuerza y se agrupan en una matriz que se denomina matriz
Hessiana, Η . Los elementos ABH vienen dados por:
2
ABA B
EHR R∂
=∂ ∂
(2.21)
H es real y simétrica, y por tanto, diagonalizable mediante una
transformación ortogonal. Su diagonalización nos permite clasificar los
distintos tipos de puntos críticos atendiendo al valor del índice ( )cλ que se
define como el número de valores propios negativos de la matriz.
Si 0λ = nos encontramos con un mínimo sobre la SEP, que se
corresponde con una configuración nuclear de equilibrio estable. La presencia
de un mínimo local de energía sobre la SEP correspondiente es la condición
de existencia de una especie química.
Si 1λ = tenemos un punto de silla de primer orden, que se denomina
estado de transición (TS, Transition State). Este punto crítico es un máximo
en la dirección correspondiente al autovector con valor propio negativo (que
se denomina vector de transición) y un mínimo en el resto de direcciones.
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 33 Todo proceso químico elemental puede visualizarse microscópicamente como
el paso de un mínimo a otro de la SEP a través del correspondiente TS,
estando los cambios asociados a dicha transformación química caracterizados
por el vector de transición. La Teoría del Estado de Transición permite
calcular la constante cinética de un proceso químico en términos de la
diferencia de energía libre de Gibbs entre el estado de transición y el mínimo
correspondiente a los reactivos [159].
Si 1λ > estamos ante un punto de silla de orden superior a uno.
Aunque son puntos químicamente poco significativos, su existencia impone
restricciones importantes en el número y localización de los mínimos y
estados de transición [158].
2.1.3.1 Optimización de geometrías
El proceso de optimización de geometrías se ve afectado por dos
factores cruciales que son la elección del sistema de coordenadas y el
algoritmo de optimización. Las coordenadas internas no redundantes
describen de manera adecuada el comportamiento de las moléculas ya que una
elección certera de las mismas permite eliminar el acoplamiento presente en
las coordenadas cartesianas [160].
Como no se dispone de la forma analítica de la SEP, la localización de
los puntos críticos debe llevarse a cabo mediante métodos numéricos. Muchos
de los algoritmos para la minimización de una función N-dimensional
emplean las energías y el cálculo del gradiente; otros utilizan además el
cálculo del Hessiano.
Muchos algoritmos de optimización están inspirados en el método
Newton-Raphson que tiene como punto de partida un desarrollo en serie de
Taylor de la energía hasta segundo orden alrededor de una configuración
nuclear inicial dada:
34 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
0 0 0 01( ) ( ) ( ) ( ) ( )2
t tE x E x g x x x x H x x= + − + − − (2.22)
Al requerir que el gradiente de la expresión (2.22) sea cero se produce
el siguiente paso:
0( )( ) g xx xH
− = − (2.23)
En una SEP cuadrática el desarrollo en serie de Taylor sería exacto, lo
que permitiría encontrar el mínimo en una única iteración. Como en general
no se da esta circunstancia, es necesario un procedimiento iterativo para
alcanzar finalmente el mínimo.
Dos aspectos importantes a considerar en cuanto al control del paso
durante la optimización son: el tamaño del mismo ya que no puede salir de la
región de la SEP en la que es válida la expansión de Taylor hasta segundo
orden y la dirección del paso que debe ser la correcta. Estos aspectos se
pueden tratar de forma satisfactoria mediante los métodos RFO (Rational
Function Optimization) y TRM (Trust Radius Method) [161-164].
El cálculo analítico del Hessiano puede ser hasta diez veces más
costoso que el del gradiente. En muchas ocasiones se evita dicho cálculo
utilizando un esquema de actualización que parte de un Hessiano inicial
aproximado, en general la matriz unidad, y que se va refinando durante la
optimización. Así, el Hessiano aproximado para la geometría actual del
sistema molecular se construye utilizando los gradientes en puntos anteriores.
Existen muchos esquemas de actualización como, por ejemplo: Davidon-
Fletcher-Powell (DFP), Broyden-Fletcher-Goldferb-Shano (BFGS) y Powell
[160, 165]. A los procedimientos basados en el método de Newton-Raphson
que emplean Hessianos aproximados se les denomina métodos pseudo-
Newton-Raphson. Una vez encontrado el mínimo es preciso comprobar,
además de que el gradiente es nulo, que la matriz de derivadas segundas de la
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 35 energía tiene todos los valores propios positivos, satisfaciendo así la condición
de mínimo local de la SEP.
La localización de TS es más difícil que la de los mínimos ya que no
puede llevarse a cabo una simple minimización de la energía. Aunque se han
propuesto numerosos algoritmos para localizar TS, si las derivadas segundas
están accesibles, se utiliza el algoritmo de Newton [160]. En este caso se trata
de localizar un mínimo en todas las direcciones excepto en una, lo que obliga
a comprobar en cada punto que el Hessiano sólo tiene un valor negativo. En
caso de que no fuera así, se ajusta cambiando el signo de los valores propios
más pequeños o bien sumando o restando una constante a la matriz Hessiana.
Lo más importante es que la dirección escogida para buscar el máximo sea
correcta. Para ello es necesario que la geometría de partida para la búsqueda
esté cercana a la estructura final y calcular la matriz de las constantes de
fuerza de forma exacta, al menos, en el punto de partida. Como en el caso de
los mínimos, es necesario caracterizar matemáticamente el TS confirmando
que el gradiente es nulo y que el Hessiano posee un valor propio negativo en
ese punto.
En esta Tesis se ha empleado el algoritmo de optimización de Schlegel
en una versión ligeramente modificada con respecto a la original [166]. Para
llevar a cabo la actualización del Hessiano se han utilizado el esquema BFGS
para la localización de mínimos y el propuesto por Bofill para los TS [160,
165]. Para la corrección del tamaño y la dirección del paso se han aplicado los
métodos RFO y TRM [161-164]. Se dan por terminadas las optimizaciones
cuando se cumplen cuatro criterios de convergencia basados en el valor
máximo y la desviación cuadrática media que alcanzan las componentes del
gradiente y el vector desplazamiento.
36 CAPÍTULO 2: MÉTODOS 2.1.3.2 Caminos de reacción
Se denomina camino de reacción a cualquier trayectoria sobre la SEP
que conecte dos mínimos de energía potencial que corresponden a los
reactivos y los productos de la reacción objeto de estudio. Se suele relacionar
con una o varias coordenadas de especial importancia en el proceso que se
denominan coordenadas de reacción.
Los caminos de reacción suelen definirse en función del cumplimiento
de una serie de propiedades extremas. Los caminos de mínima energía
(Minimum Energy Path) ó de máxima pendiente (Steepest Descent Path) son
aquellas trayectorias que partiendo del TS se dirigen hacia reactivos y
productos siguiendo la dirección del gradiente en cada punto. El primer paso,
ya que el gradiente en el punto de partida es nulo, se toma en la dirección dada
por la coordenada asociada al valor propio negativo de la matriz Hessiana. El
inconveniente más serio de este método es que depende del sistema de
coordenadas elegido, siendo las coordenadas cartesianas ponderadas en la
masa, x , la mejor elección. Si el camino de mínima energía se localiza en
dichas coordenadas, se denomina coordenada de reacción intrínseca (IRC,
Intrinsic Reaction Coordinate) [167] y se obtiene resolviendo el sistema de
ecuaciones diferenciales:
( ) ( )( )
dx g x v xds g x
= − = (2.24)
donde s es la longitud del camino de reacción medida a partir del TS, ( )g x
es el gradiente de energía potencial y ( )v x es un vector tangente a la
trayectoria en cada punto.
El método más simple para resolver la ecuación (2.24) es el método de
Euler [159], que, aunque muy económico computacionalmente, conduce a
puntos fuera del camino de reacción ya que toma pasos en línea recta de
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 37 longitud finita.
Para incorporar la curvatura en el algoritmo es necesario disponer de
las derivadas segundas analíticas de la energía. Una mejora de este
procedimiento es la propuesta por González y Schlegel [168, 169] que emplea
como condiciones iniciales la geometría y la matriz Hessiana del TS, y calcula
los gradientes en cada punto a lo largo del camino de reacción. El vector de
desplazamiento en cada paso de integración está restringido a una hiperesfera
de radio 12 s y se refina mediante minimización de la energía respecto a
todas las coordenadas ortogonales al vector de transición en cada punto.
2.1.4 Teoría de Hartree-Fock-Roothaan
Desde el nacimiento de la Mecánica Cuántica y dentro del marco de la
aproximación de Born-Oppenheimer, la mayor preocupación de los químicos
teóricos ha sido encontrar soluciones, que necesariamente deben ser
aproximadas, para resolver el problema electrónico
H EΨ = Ψ (2.25)
donde H es el hamiltoniano electrónico no relativista y, de ahora en adelante
utilizaremos el símboloΨ para referirnos a la función de onda electrónica del
sistema.
2.1.4.1 Ecuaciones de Hartree-Fock
El método de Hartree-Fock (HF) es un método variacional que emplea
la función de onda antisimétrica más sencilla que existe, el determinante de
Slater, para describir el estado electrónico asociado al hamiltoniano
electrónico, H , de un sistema de N electrones [155]. Este determinante de
Slater se construye a partir de un conjunto de N espín-orbitales y adopta la
38 CAPÍTULO 2: MÉTODOS forma que sigue
1 1 1
2 2 21/21 2
( ) ( ) ... ( )( ) ( ) ... ( )
( , ,..., ) ( !)... ... ... ...( ) ( ) ... ( )
i j N
i j NHF N
i N j N N N
X x X x X xX x X x X x
x x x N
X x X x X x
−
⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥Ψ =⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦
(2.26)
Estos espín-orbitales no son más que el producto de un orbital espacial
por la función de espín. Como existen dos funciones de espín electrónico
( ( )sα o ( )sβ ), a partir de cada orbital molecular se pueden construir dos
espín-orbitales diferentes
( ) ( )
( )( ) ( )r s
X xr sαβ
Ψ⎧= ⎨Ψ⎩
(2.27)
donde x denota tanto las coordenadas espaciales, r , como la de espín, s.
Para simplificar la notación los determinantes de Slater suelen
escribirse en términos de los elementos de su diagonal principal, incluyendo
dicha notación la constante de normalización; es decir:
1 2| ...HF NX X XΨ = ⟩ (2.28)
De acuerdo con el principio variacional, estos N mejores espín-
orbitales son aquellos que minimizan la energía electrónica. Aplicando el
método de los multiplicadores de Lagrange [155, 170], podemos llevar a cabo
dicha minimización imponiendo la restricción de ortonormalidad a los espín-
orbitales. De este modo, llegamos a las ecuaciones
2 11 1 2 2 12 1
* 12 2 2 12 1 1
ˆ( ) ( ) | ( ) | ( )
( ) ( ) ( ) ( ) [1, ]
i j ij i
j i j i ij i
h x X x dx X x r X x
dx X x X x r X x X x i Nε
−
≠
−
≠
⎡ ⎤+ −⎣ ⎦
⎡ ⎤− = ∀ ∈⎣ ⎦
∑ ∫
∑ ∫ (2.29)
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 39
donde jiε son los multiplicadores de Lagrange y el operador h reúne a los
términos monoelectrónicos contenidos en el hamiltoniano
2
1
1ˆ2 | |
MA
iA iA
Zhr=
= − ∇ −∑ (2.30)
recogiendo, por tanto, la energía cinética del electrón i-ésimo y la energía
potencial debida a su interacción con los núcleos que forman parte de la
molécula. Llegados a este punto, introducimos los operadores de Coulomb,
ˆjJ , y de cambio, ˆ
jK
2 11 2 2 12 1
ˆ ( ) | ( ) | ( )j i j iJ X x dx X x r X x−⎡ ⎤= ⎣ ⎦∫ (2.31)
* 11 2 2 2 12 1
ˆ ( ) ( ) ( ) ( )j i j i iK X x dx X x X x r X x−⎡ ⎤= ⎣ ⎦∫ (2.32)
cuyos valores esperados, dentro del conjunto de espín-orbitales escogido,
generan precisamente la energía coulombiana clásica y la de intercambio (no
clásica), respectivamente. Definimos el operador de Fock, f , como
1
ˆ ˆ ˆ ˆ( )N
j jj
f h J K=
= + −∑ (2.33)
y así, podemos reescribir (2.29) como
1
ˆ [1, ]N
i ji jj
fX X j Nε=
= ∀ ∈∑ (2.34)
Realizando entonces una transformación unitaria sobre el conjunto de
los espín-orbitales tal que lleve a las ecuaciones HF canónicas [170]
ˆ [1, ]i i ifX X i Nε= ∀ ∈ (2.35)
40 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
donde el conjunto de iε son las energías orbitales y el conjunto de iX son los
orbitales moleculares HF.
Dentro de esta aproximación, el valor esperado del hamiltoniano
electrónico no relativista (2.10) se puede obtener mediante las reglas de Slater
dando lugar a la siguiente expresión para la energía electrónica HF
1 1 1
1ˆ| | ( )2
N N N
HF ii ij iji i j
E H h J K= = =
= ⟨Ψ Ψ⟩ = + −∑ ∑∑ (2.36)
siendo
*1 1 1
ˆ( ) ( )ii i ih dx X x hX x= ∫ (2.37)
*1 1 1
ˆ( ) ( )ij i j iJ dx X x J X x= ∫ (2.38)
*1 1 1
ˆ( ) ( )ij i j iK dx X x K X x= ∫ (2.39)
La clave del método HF es la sustitución del complicado problema del
cálculo del potencial de repulsión interelectrónico real por un potencial
promediado que equivale a la repulsión que experimenta el electrón i-ésimo
en el mar de electrones restantes.
2.1.4.2 Aproximación de Roothaan
Al resolver el sistema de ecuaciones HF canónicas (2.35) nos
encontramos con que se trata de un conjunto de ecuaciones integro-
diferenciales no lineales fuertemente acopladas cuya solución analítica no es
viable, y cuya solución numérica es posible únicamente en sistemas atómicos.
Para solventar dicha dificultad Roothaan [171] propuso introducir un conjunto
de funciones de base conocidas, { } 1,...,k k pϕ
=, y expandir los espín-orbitales
como combinación lineal de dichas funciones
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 41
1
p
i vi vX Cν
ϕ=
=∑ (2.40)
siendo los coeficientes viC las incógnitas. Sustituyendo esta expresión en la
(2.35), multiplicando por la izquierda por *µϕ e integrando, obtenemos [155]
las ecuaciones de Roothaan
,i i iv
F C S C iµν ν µν νν
ε µ= ∀∑ ∑ (2.41)
que en forma más compacta, como ecuación matricial, se pueden escribir
como
FC SCε= (2.42)
donde S es la matriz de solapamiento y F la matriz de Fock y sus elementos
constituyentes son
*1 1 1( ) ( )S dx X x X xµν µ ν= ∫ (2.43)
*1 1 1
ˆ( ) ( )F dx X x fX xµν µ ν= ∫ (2.44)
Ambas son matrices cuadradas de dimensiones p p× al igual que la
matriz de los coeficientes C; mientras que la matriz de las energías orbitales,
ε , es una matriz diagonal.
La matriz de densidad monoelectrónica, Pµν , se define como
*
1
N
i ii
P C Cµν µ ν=
= ∑ (2.45)
y la expresión para los elementos de la matriz de Fock, Fµν , en términos de
los elementos de dicha matriz es
42 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
F H P X X X Xµν µν κρ µ κ ν ρκ ρ
⎡ ⎤= + ⎣ ⎦∑∑ (2.46)
La expansión realizada según (2.40) nos permite pasar desde un
problema de cálculo diferencial, difícil de resolver en el caso atómico e
irresoluble en el molecular, hasta otro de tipo algebraico que es soluble para
cualquier sistema químico mediante una doble diagonalización. Dada la
dependencia del operador de Fock con la matriz de coeficientes el problema
debe resolverse de un modo iterativo o autoconsistente. También cabe
destacar que esta aproximación debida a Roothaan no genera los espín-
orbitales moleculares HF de modo exacto si el conjunto de funciones de base
elegida es un conjunto finito, no completo. Por consiguiente, la calidad de los
cálculos dependerá drásticamente de cuántas y cuáles funciones escojamos en
el desarrollo. Éste es el determinado problema de la base.
2.1.4.3 Funciones de base
La elección del conjunto de funciones de base es una tarea delicada ya
que condiciona la fiabilidad de los resultados obtenidos con un cálculo HF. La
base ideal debe ser lo más precisa y eficiente posible, en el sentido de que la
expansión (2.40) requiera el menor número de términos para dar una
representación adecuada de los espín-orbitales { }iX . Características exigibles
para una base ideal son la simplificación, en todo lo posible, del cálculo de las
integrales bielectrónicas multicéntricas, cuello de botella del cálculo HF, y la
interpretación química sencilla.
Las primeras formas funcionales que se emplearon para llevar a cabo
cálculos de la estructura electrónica en moléculas fueron las funciones de tipo
Slater (STOs, Slater Type Orbitals) [172], cuya forma funcional es
1, , , , ,( , , ) ( , ) n rn l m n l mX r N Y r e ζ
ξ ξθ φ θ φ − −= (2.47)
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 43
donde la parte angular viene dada por los armónicos esféricos, , ( , )l mY θ φ , y la
parte radial incluye la constante de normalización, ,nNξ . ξ es un parámetro
que puede determinarse variacionalmente. La dependencia exponencial, re ξ− ,
en la distancia entre núcleo y electrón refleja los orbitales exactos para el
átomo de hidrógeno. Esta misma dependencia asegura una rápida
convergencia a medida que se aumenta el número de funciones. La mayor
desventaja de los STOs es que no existen procedimientos analíticos para llevar
a cabo con la suficiente rapidez el cálculo de las integrales bielectrónicas
multicéntricas, de modo que el empleo de STOs queda restringido a sistemas
atómicos y diatómicos, donde se requiere una gran precisión, o a métodos
semiempíricos, en los que el cálculo de este tipo de integrales se omite [170].
Las formas funcionales que más ampliamente se utilizan para cálculos
moleculares son las denominadas funciones de tipo gaussiano (GTOs,
Gaussian Type Orbitals) [173]. Estas funciones, en coordenadas cartesianas,
se definen como:
2
, , , ( , ) ( , ) ( , ) l m n rl m nX N l N m N n x y z e α
ξ α α α −= (2.48)
[ ]1 4
1 2 (2 1) 42( , ) (2 1)!! , ,kN k k k l m nα απ
− +⎛ ⎞= − =⎜ ⎟⎝ ⎠
(2.49)
donde las N(k,α ) son las constantes de normalización que dependen de los
números cuánticos n, l y m y de un parámetro variacional, α , denominado
exponente orbital. Dependiendo del valor que tome L= l+m+n (L= 0,1,2,...)
las funciones se etiquetan como s, p, d, f, g.
Las funciones GTOs reproducen la distribución electrónica de los
sistemas de estudio de un modo más pobre que los STOs. La explicación
radica en la dependencia 2re α− , que hace que las funciones GTOs tengan
pendiente cero en el núcleo en lugar de una cúspide como las STOs y, por otra
44 CAPÍTULO 2: MÉTODOS parte, que decaigan demasiado rápido en las regiones más alejadas del núcleo.
Por tanto, para representar con la misma calidad la función de onda de un
sistema se necesita un mayor número de GTOs que de STOs. No obstante,
este aumento en el número de funciones de base requeridas para llevar a cabo
un determinado cálculo, se ve más que compensado desde el punto de vista
computacional, por una rapidez mucho mayor en la evaluación de las
integrales bielectrónicas multicéntricas [170].
Para utilizar una base de funciones de tipo GTO, de modo que se
simplifique notablemente el cálculo de las integrales bielectrónicas, sin que el
coste computacional se incremente debido al mayor número de funciones
necesarias se suele emplear un procedimiento de contracción. Este
procedimiento consiste en generar unas nuevas funciones de base (contraídas), CGTOX , a partir de combinaciones lineales adecuadas del conjunto de
funciones de base inicial (primitivas), GTOX , de modo que el número de
funciones contraídas sea menor que el de primitivas
1
KCGTO GTO
a aa
X c X=
= ∑ (2.1)
donde K es el número de GTOs primitivas usadas en la combinación lineal.
Los coeficientes de esta combinación lineal, ac , se determinan mediante
cálculos atómicos de manera que el CGTO reproduzca lo mejor posible el
STO correspondiente y se mantienen fijos en los cálculos moleculares.El
conjunto de bases más utilizadas y que gozan de mayor popularidad son las
desarrolladas por el grupo de Pople [174]. Dentro de esta familia, la primera
aproximación la constituyen las llamadas bases mínimas STO-nG, que surgen
como combinación lineal de n GTOs primitivas de manera que se ajuste a un
orbital atómico tipo Slater obtenido en cálculos atómicos HF [172].
Uno de los mayores problemas que acompañan a la utilización de estas
bases mínimas en cálculos moleculares es su escasa flexibilidad. Para
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 45 solucionar este problema se utilizan las denominadas bases de valencia
desdoblada (split-valence) que aumentan la flexibilidad de los orbitales
atómicos más externos (valencia), manteniendo para los más internos (core)
una representación mínima. Esta subdivisión se debe a que mientras las
regiones atómicas más internas permanecen prácticamente inalterables en
entornos moleculares, las más externas sufren mayores cambios en dichos
entornos y, por tanto, son de mayor importancia en la descripción de los
enlaces químicos, con lo que necesitan una representación que sea más
flexible. Dependiendo del número de funciones que se usen para describir a
cada uno de los orbitales atómicos de valencia (dos, tres,…) surge la
denominación de bases doble-ξ , triple-ξ ,…
Para simular más adecuadamente las deformaciones que se llevan a
cabo en las distribuciones de carga alrededor de los núcleos cuando éstos se
encuentran formando parte del entramado molecular es conveniente aumentar
aún más el conjunto de funciones de base a utilizar, incluyendo funciones
GTO de número angular elevado. Estas funciones se denominan funciones de
polarización y permiten mejores descripciones de compuestos con elementos
hipervalentes a la par que mejoran las predicciones de energías relativas y de
diversas propiedades moleculares.
Con el objeto de abordar el tratamiento de especies aniónicas, el
comportamiento de sistemas que contienen pares de electrones libres de
especial trascendencia, la descripción de enlaces polares en sistemas neutros,
o bien el estudio de moléculas en un estado electrónico excitado, se hace
necesaria la introducción de las denominadas funciones difusas, que tienen un
exponente orbital menor, con la intención de representar de forma apropiada
la densidad electrónica en las regiones moleculares más externas.
En general, podríamos representar este tipo de bases mediante la
expresión:
46 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
1 1 2... ( , )Nk v v dG p p−
siendo k el número de funciones GTO que representan los orbitales del core;
Nνν ...1 indican el número de funciones que constituyen cada una de las n
contracciones con las que se representan los orbitales de valencia; d simboliza
el tipo de funciones difusas que se utilizan ( d = + indica que se usa un
conjunto de funciones difusas solamente para los átomos pesados, d = ++
indica que además se utiliza otro conjunto de funciones difusas para los
átomos de hidrógeno); 1p y 2p representan a los conjuntos de funciones de
polarización que se usan para los átomos pesados y los de hidrógeno,
respectivamente.
Cuando el sistema en estudio contiene elementos pesados con un
número atómico mayor que el del potasio, surgen dificultades pues son
necesarias una gran cantidad de funciones de base para describir de forma
adecuada el elevado número de electrones. La mayor parte de estos electrones
pertenecen a la estructura atómica de core y, como consecuencia, son
químicamente inertes en el sentido de que prácticamente no sufren
alteraciones cuando se ven sometidos a las interacciones existentes en
entornos moleculares. Además, en elementos muy pesados, estos electrones
alcanzan velocidades tan altas que manifiestan efectos relativistas. Estos dos
problemas se pueden resolver con la introducción de funciones analíticas que
permitan representar de forma apropiada el potencial generado por los
electrones del core, mientras que el tratamiento de los electrones de valencia
se lleva a cabo de manera explícita. Dichas funciones se denominan
Potenciales de Core Efectivos (ECP, Effective Core Potentials) o
pseudopotenciales [175, 176]. En la actualidad, los pseudopotenciales
diseñados por Hay et al. (también conocidos como del grupo de Los Alamos)
[177-179], y los desarrollados por Stevens et al. [180-182] (también
conocidos como Stuttgart-Dresden) son los que gozan de una mayor
popularidad dentro de la amplia propuesta existente.
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 47
Son cuatro las etapas para diseñar una base funcional tipo ECP [159].
La primera es generar una función de onda de buena calidad que describa
todos los electrones del átomo para el cuál se diseña la base. El segundo paso
implica reemplazar los orbitales de valencia por un conjunto de pseudo-
orbitales de valencia numéricos que no presenten nodos. Los verdaderos
orbitales de valencia tienen una serie de nodos radiales que los hace
ortogonales a los orbitales del core pero estos pseudo-orbitales se diseñan para
tener un buen comportamiento en su parte exterior y no requieren esta
estructura nodal interna. La siguiente fase es sustituir los electrones del core
por un potencial tal que haga que los orbitales de valencia obtenidos al
resolver la ecuación de Schrödinger coincidan con los pseudo-orbitales. Por
último, el potencial numérico obtenido se ajusta a un conjunto de funciones
analíticas, normalmente gaussianas
2
( ) i in rECP i
iU r a r e α−= ∑ (2.2)
donde ia , in y iα se obtienen mediante ajustes de mínimos cuadrados.
Normalmente se usan entre dos y siete gaussianas en el ajuste.
Para los metales de transición, está claro que los orbitales más externos
(n+1)s, (n+1)p y nd constituyen el espacio de valencia. Mientras que las
geometrías son razonables, desde un punto de vista energético el esquema no
es del todo satisfactorio por lo que, en ocasiones, es necesario incluir orbitales
más internos en el tratamiento de la capa de valencia.
Cuando nos disponemos a iniciar el estudio de un sistema en
particular, la elección de un determinado conjunto de funciones de base es un
proceso obligado, a la vez que difícil y complejo, en el que la experiencia
juega un papel fundamental. Es importante que la base escogida mantenga una
relación adecuada entre las contracciones de la capa de valencia y las
funciones de polarización, es decir, debe estar bien equilibrada. También hay
48 CAPÍTULO 2: MÉTODOS que tener en cuenta que la utilización de funciones difusas en ausencia de
aquellas situaciones específicas que hemos descrito anteriormente no conduce
a una apreciable mejora en la calidad de los resultados.
En gran parte de los cálculos teóricos descritos en esta Tesis se han
empleado diversos conjuntos de funciones de base split-valence desarrolladas
por el grupo de Pople para describir la distribución electrónica de los
elementos representativos en combinación con pseudopotenciales del grupo de
Los Alamos (LANL2DZ) y de Stuttgart Dresden (SDD) para modelizar el
comportamiento de los metales de transición. La elección de la base se ha
efectuado buscando un compromiso entre su tamaño, que influye directamente
en el tiempo de cálculo y su eficiencia para reproducir las propiedades de los
diferentes sistemas químicos objeto de estudio. En ocasiones puntuales se han
utilizado bases de Dunning (aug-cc-pVDZ) [183, 184] o las implementadas en
TURBOMOLE, en concreto la base def2-TZVP [185], cuya calidad es
ligeramente superior a 6-311G*.
2.1.5 Energía de correlación
La combinación del método HF con una base funcional lo
suficientemente grande permite recoger aproximadamente el 99% de la
energía total del sistema. No obstante, el 1% restante es, a menudo,
imprescindible para describir los fenómenos de relevancia química. En este
contexto, la energía de correlación se define como la diferencia entre la
energía exacta no relativista de un sistema, exactaE , y la energía HF, HFE , y
puede interpretarse como una medida del error cometido con dicho esquema
[186].
corr exacta HFE E E= − (2.3)
La energía exacta podría obtenerse, en principio, a partir del método de
interacción de configuraciones (Configuration Interaction, CI) [187]
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 49 empleando un conjunto completo (infinito) de funciones monoelectrónicas
[188]. En la práctica, se deben emplear bases finitas, así que la base utilizada
debe incluirse como referencia a la hora de especificar la energía de
correlación. Puesto que según el principio variacional HFE es siempre una
cota superior a la energía real del sistema, exactaE , la energía de correlación es
siempre negativa.
La energía de correlación emana de dos deficiencias básicas que
presenta el método de HF [189]. La primera de estas deficiencias tiene su
origen en la sustitución de la interacción real electrón-electrón por la
interacción de un electrón con un campo de potencial promedio creado por los
electrones restantes. Ésto, evidentemente, constituye una aproximación ya que
el movimiento de los electrones depende en realidad de la posición
instantánea de los otros electrones y por eso se dice que sus movimientos
están correlacionados. Desde el punto de vista físico, la descripción HF
permite a los electrones estar demasiado cercanos entre sí con respecto a la
situación real. Como consecuencia el término de repulsión interelectrónica es
demasiado grande, lo que ocasiona que la energía HF sea mayor que la real.
Este tipo de correlación se denomina correlación dinámica [190]. La segunda
deficiencia radica en el uso de un único determinante de Slater para describir
la función de onda del sistema puesto que, en ocasiones, puede haber otros
determinantes con energías comparables. Estamos entonces ante la
denominada correlación no dinámica o correlación estática.
Mientras que la correlación dinámica es un efecto de corto alcance,
controlado por el término de repulsión interelectrónica del hamiltoniano ( 1ijr− ),
la correlación no dinámica se manifiesta como un efecto de largo alcance. Un
ejemplo claro de correlación estática es el caso de la molécula de hidrógeno,
que se representa correctamente utilizando una misma función espacial para
describir electrones de espín opuesto dentro de un mismo orbital molecular
(procedimiento RHF), en la distancia de equilibrio. Sin embargo, el método
50 CAPÍTULO 2: MÉTODOS RHF es incapaz de tratar adecuadamente la disociación del H2 puesto que
utiliza una función de onda construida especialmente para capas cerradas, que
le está otorgando peso a contribuciones iónicas que en una disociación
homolítica deberían ser nulas. Para solventar este tipo de correlación basta
incluir los determinantes correspondientes a los estados excitados que tendrán
un peso apreciable en la función de onda del sistema. Para el tratamiento de
sistemas en los que únicamente es importante la correlación dinámica se
puede utilizar una descripción monodeterminantal con correcciones
perturbacionales de orden bajo.
2.1.6 Teoría del funcional de la densidad
Los métodos que hemos venido considerando para resolver la ecuación
de Schrödinger de un sistema de N electrones se basan en la función de onda.
Esta función se hace más compleja a medida que aumenta el tamaño del
sistema (depende de 4N variables) mientras que la densidad electrónica sólo
depende de 3 variables independientemente del tamaño del sistema.
En los últimos tiempos la teoría del funcional de la densidad (Density
Functional Theory, DFT) se ha convertido en una herramienta de uso común
en el estudio de la reactividad de las especies químicas avalada por la gran
economía computacional y por los buenos resultados obtenidos, comparables
a los obtenidos con metodologías basadas en la función de onda [191]. El
propósito de la DFT es encontrar una conexión entre la densidad electrónica y
la energía del sistema. Este enfoque se fundamenta en los dos teoremas que
Hohenberg y Kohn (HK) demostraron para el caso de los estados no
degenerados y que posteriormente Levy extendió para los estados
degenerados.
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 51 2.1.6.1 Ecuaciones de Kohn-Sham
El primer teorema de HK nos dice que la densidad electrónica del
estado fundamental, 0ρ , determina de forma unívoca el operador hamiltoniano
de un sistema y así, la función de onda, la energía y el resto de las
propiedades de dicho sistema [192, 193]. El segundo teorema de HK establece
que el funcional que suministra la energía del estado fundamental del sistema
proporciona la energía más baja posible si y sólo si la densidad de entrada es
la verdadera densidad del estado fundamental, 0ρ [192, 193]. Es decir,
[ ] [ ]00~ ρρ EE ≥ siendo ρ~ una densidad electrónica de prueba.
La expresión para el funcional de la energía es la siguiente:
[ ] [ ] [ ] [ ]0 0 0 0 0ee eNE T V Vρ ρ ρ ρ= + + (2.4)
donde 0[ ]T ρ es el funcional de la energía cinética, [ ]0ρeeV es el funcional
para el potencial de interacción electrón-electrón y 0[ ]eNV ρ es el funcional
correspondiente al potencial de atracción electrón-núcleo. [ ]0ρeeV puede
dividirse en dos partes: funcional de Coulomb, [ ]0ρJ y funcional de cambio,
[ ]0ρK [191]. De este modo la expresión queda:
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]0 0 0 0 0 0NeE T J K Vρ ρ ρ ρ ρ= + + + (2.5)
La ventaja de formular la energía de este modo reside en que existen
expresiones exactas derivadas de la mecánica clásica para los funcionales de
Coulomb y para el potencial externo.
[ ] ( )AeN
A A
Z rV drr Rρρ =−
∑∫ (2.6)
52 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
[ ] 1 ( ) ( )2
r rJ drdrr r
ρ ρρ′
′=′−∫ ∫ (2.7)
Sin embargo, no existen expresiones para [ ]0ρK y [ ]0ρT . Puesto que
dichos funcionales son universales (comunes para todos los sistemas con igual
número de electrones), los primeros intentos por encontrar expresiones válidas
se basaron en el uso de funcionales exactos para modelos como el del gas de
electrones. Su aplicación a los problemas químicos fue infructuosa en gran
parte debido a los malos resultados para la energía cinética [194, 195].
Kohn y Sham, en 1965, introdujeron la aproximación que permitió
encontrar una expresión universal para el funcional. Esta aproximación se
basa fundamentalmente en dividir la energía cinética en dos partes: una que
incluye la mayor parte de la misma y que se calcula de forma exacta y otra
que representa una pequeña corrección [196].
Supongamos un operador hamiltoniano que tiene la siguiente forma:
[ ]ˆ ˆ ˆ ˆ( ) 0,1ext eeH T V Vλ λ λ λ= + + ∀ ∈ (2.8)
El operador extV es igual a NeV para 1=λ y exigimos que para valores
intermedios de λ )(ˆ λextV se ajuste de tal forma que se obtenga la misma
densidad electrónica para 1=λ (sistema real), 0=λ (sistema hipotético con
electrones no interaccionantes) y para valores intermedios de λ . Para 0=λ
la solución exacta a la ecuación de Schrödinger es un determinante de Slater
compuesto de espín-orbitales moleculares para los cuales la energía cinética
exacta es:
2
1
1ˆ2
N
S i ii
T ϕ ϕ=
= − ∇∑ (2.9)
donde el subíndice S indica que se trata de la energía cinética calculada para
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 53 un determinante de Slater. Cuando 1=λ tenemos un sistema real con
electrones no interaccionantes para el que ST es sólo una aproximación de T .
Una de las claves de la teoría KS es el cálculo de la energía cinética
bajo la aproximación de electrones no interaccionantes. En realidad los
electrones interaccionan y ST no recoge toda la energía cinética, pero la
diferencia entre T y ST es pequeña y se incluye en un término de cambio–
correlación5 cuyo funcional se desconoce.
Por tanto, la energía DFT puede escribirse:
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]DFT S xcNeE T E J Eρ ρ ρ ρ ρ= + + + (2.10)
donde XCE es el término de cambio–correlación. La ecuación que lo define se
obtiene al igualar la energía exacta con la energía DFT:
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]( ) ( )S eexcE T T E Jρ ρ ρ ρ ρ= − + − (2.11)
El mayor problema en DFT es obtener los funcionales adecuados para
los términos de cambio y correlación. Asumiendo que los funcionales son
conocidos, el problema es encontrar un conjunto de orbitales ortogonales que
minimice la energía. Como [ ]ρJ y [ ]ρXCE dependen de la densidad total, el
problema debe resolverse iterativamente. La restricción de que los espín-
orbitales moleculares permanezcan ortogonales se implementa mediante el
método de los multiplicadores de Lagrange [196]:
[ ] [ ]DFT ij i j ijij
L Eρ ρ λ ϕ ϕ δ⎡ ⎤= − ⎣ ⎦∑ (2.12)
El requerimiento de que la primera variación de L se anule conduce a
un conjunto de ecuaciones que involucran un operador monoelectrónico, KSh
54 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
ˆN
KS i i j jj
h ϕ λ ϕ=∑ (2.13)
siendo KSh del tipo:
21ˆ ˆ ˆ2KS effh V= − ∇ + (2.14)
( )ˆ ˆ ˆ( ) ( ) ( )ne xceffrV r V r dr V r
r rρ ′
′= + +′−∫ (2.15)
[ ]( )
ˆ ( )xcxcE
V rrρ
ρ∂
=∂
(2.16)
Se puede elegir una matriz unitaria que haga que la matriz de
multiplicadores de Lagrange se diagonalice, produciendo un conjunto de
orbitales KS canónicos. Las ecuaciones de pseudovalores propios resultantes
se conocen como ecuaciones KS:
ˆKS i i ih ϕ ε ϕ= (2.17)
Los pseudovalores de Lagrange se pueden asociar con energías
orbitales y la energía del orbital KS ocupado más alto en energía es una
aproximación del potencial de ionización.
Se acostumbra a separar [ ]ρXCE en dos partes: una de cambio, XE , y
otra de correlación, CE [159]. Cada una de esas energías se escribe, a menudo,
en términos de la densidad energética (energía por partícula), Xε y Cε :
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]( ) ( ) ( ) ( )x c x cxcE E E r r dr r r drρ ρ ρ ρ ε ρ ρ ε ρ= + = +∫ ∫ (2.18)
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 55
2.1.6.2 Funcionales de intercambio y correlación
A pesar de que no existe ningún protocolo para el diseño de
funcionales de intercambio-correlación existen diversos estudios y criterios
físicos que ayudan en esta tarea, como por ejemplo, el uso de parámetros que
se ajustan para reproducir datos experimentales que se conocen con gran
precisión, o el requerimiento de que se cumpla un determinado
comportamiento límite [197]. La diferencia entre los distintos métodos DFT
reside en la elección del funcional [ ]ρXCE .
Métodos de la densidad local (LDA)
Un punto de partida para el diseño de estos funcionales consiste en
asumir que la densidad electrónica de un sistema se puede tratar como un gas
electrónico uniforme. En este sistema los electrones se mueven en una
distribución de carga positiva de tal modo que el conjunto es eléctricamente
neutro. El número de electrones N y el volumen V del gas se consideran
próximos al infinito, mientras que la densidad electrónica permanece finita y
constante en un valor arbitrario [193]. La energía de cambio para un gas de
este tipo viene dada por la fórmula de Dirac:
[ ] 4/3( )LDAX XE C r drρ ρ= − ∫ (2.19)
[ ] 1/3LDAX XCε ρ ρ= − (2.20)
donde XC es una constante numérica.
La expresión (2.19) indica de forma cualitativa que la energía de
cambio estabiliza las regiones de alta densidad compensando así la
sobreestimación de la repulsión electrón-electrón que introduce la energía de
Coulomb. Mientras que el término de Coulomb introduce el error de auto-
56 CAPÍTULO 2: MÉTODOS interacción, el de cambio omite este efecto puesto que la probabilidad de
encontrar un electrón de un espín dado en la vecindad de otro electrón con ese
espín es más baja que en el resto del espacio (Exchange hole), siendo esta la
fuente de error [198].
En el caso más general, cuando las densidades electrónicas α y β son
distintas, la LDA se puede sustituir por la aproximación de la densidad de
espín local (LSDA):
1/3 4/3 4/32LSDAx XE C drα βρ ρ⎡ ⎤= − +⎣ ⎦∫ (2.21)
[ ] 1/3 1/3 1/32LSDAX XC α βε ρ ρ ρ⎡ ⎤= − +⎣ ⎦ (2.22)
Para sistemas de capas cerradas la LSDA es equivalente a la LDA, y
puesto que éste es el más frecuente de los casos, suelen englobarse ambos
métodos bajo la nomenclatura LDA.
La energía de correlación para un gas uniforme se ha determinado
mediante métodos de Monte Carlo para ciertas densidades. Se pueden ajustar
estos resultados a una fórmula analítica apropiada, como por ejemplo es la de
Vosko-Wilk-Nusair (VWN) [199], que en general, se considera muy precisa.
La interpolación se realiza entre los límites de espín polarizado, 1=ζ , y no
polarizado, 0=ζ :
[ ]4 4( )( , ) ( ,0) ( ) 1 ( ,1) ( ,0) ( )''(0)
VWNC s C s a s c s c s
fr r r r r ffζε ζ ε ε ζ ε ε ζ ζ
⎡ ⎤ ⎡ ⎤= + − + −⎢ ⎥ ⎣ ⎦⎣ ⎦(2.23)
4/3 4/3
1/3
(1 ) (1 ) 2( )2(2 1)
f ζ ζζ + + − −=
− (2.24)
donde sr es el radio del volumen efectivo que contiene un electrón y
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 57
βα
βα
ρρρρζ
+−
= . Los funcionales ),( ζε sc r y )( sa rε están parametrizados como:
}
21
/
210 0 0
0
2( ) ln tan( ) 2
( ) 2( 2 )ln tan ( )( ) ( ) 2
c ax b Qx A
X x a x b
bx x x b x QX x X x Q x b
ε −
−
⎧ ⎛ ⎞= + −⎨ ⎜ ⎟+⎝ ⎠⎩⎡ ⎤− +
− +⎢ ⎥+⎣ ⎦
(2.25)
donde srx = , cbxxxX ++= 2)( y 24 bcQ −= . Los parámetros
cbxA ,,, 0 son constantes de ajuste que toman distintos valores para
)(),1,(),0,( sascsc rrr εεε .
La LSDA no representa bien el comportamiento asintótico de la
densidad pues no es proporcional a 1−r cuando ∞→r [200]. En consecuencia
las distancias de enlace se sobreestiman y los resultados obtenidos son de
calidad comparable a los suministrados por el método HF. Sin embargo, LDA
es un modelo exacto para aquellos sistemas en los que la densidad es
constante en el espacio y se utiliza ampliamente en el tratamiento de sólidos
[198].
Métodos con corrección del gradiente
En este tipo de modelos se recava información tanto de la )(rρ en un
punto concreto r como del gradiente de la densidad de carga, )(rρ∇ , de
modo que se tiene en cuenta la no homogeneidad de la verdadera densidad
electrónica [159]. Es decir, podemos interpretar la aproximación LDA como
el primer término de una expansión de Taylor de densidad uniforme, con lo
que resulta lógico esperar mejores resultados para el funcional de cambio-
correlación al extender las series hasta los siguientes términos más bajos. Los
métodos de este tipo se denominan métodos Generalised Gradient
Approximation (GGA).
58 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
Una de las correcciones más habituales para la energía de intercambio
LSDA es la de Becke (B88) [201] que reproduce el comportamiento de largo
alcance del potencial de Coulomb de tal modo que en las regiones más
alejadas del núcleo cancela de forma exacta la autointeracción [198, 202]. Su
forma es:
88 88B LSDA Bx x xε ε ε= + ∆ (2.26)
2
88 1 311 6 sinh
Bx
ζε βρβζ ζ−∆ = −
+ (2.27)
El parámetro β se determina realizando un ajuste a datos atómicos
conocidos de energías de intercambio exactas, y ζ se define como:
4 3
ρζ
ρ∇
= (2.28)
En cuanto a los funcionales para la energía de correlación, el más
popular es el debido a Lee, Yang y Parr (LYP) [203], que viene dado por la
expresión:
1 3 1 3 8 3
2/3 8/3 8/3 2
1 3
1 9(1 )
18(2 ) ( ) 18 (2 )
LYPc
F
cea abd d
C t tσα β ω σ ω σσ
ργ γερ ρ ρ
ρ ρ ρ ρ ρ
−
− −
−
= − −+ +
⎡ ⎤⋅ + − + +∇⎢ ⎥⎣ ⎦∑
(2.29)
siendo
2 2
22 1 α βρ ργ
ρ⎡ ⎤+
= −⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦
(2.30)
2
218
t σσω σ
σ
ρρ
ρ
⎡ ⎤∇= −∇⎢ ⎥
⎢ ⎥⎣ ⎦ (2.31)
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 59
donde a, b, c y d son parámetros cuyo valor es tal que permitan obtener un
ajuste óptimo para el átomo de helio.
Aunque en general los métodos GGA son más precisos que los LDA
en cuanto a que proporcionan mejores valores para las energías de
atomización, energías totales y barreras de reacción, no son lo suficiente
precisos como para describir determinados aspectos químicos como las
interacciones de van der Waals. En el caso del estado sólido los métodos GGA
no dan mejores resultados que los LDA [204].
Métodos Meta-GGA
Los métodos meta-GGA (M-GGA) incluyen la Laplaciana de la
densidad total y la suma de las densidades de energía cinéticas de los orbitales
de Kohn-Sham iϕ en cada punto del espacio σ . El uso de la Laplaciana
constituye el siguiente paso en la expansión de Taylor de la densidad
alrededor de un punto del espacio y el de la densidad de energía cinética se
debe a que permite imponer al funcional el cumplimiento de restricciones
teóricas de un modo sencillo [204]. De hecho, la densidad de energía cinética
es el único de estos términos que se usan en algunos funcionales M-GGA que
sugirieron Tao, Perdew, Staroverov y Scuseria (TPSS) [198].
22[ ] , , ,oc
ii
σ σ σ σ σε ρ ε ρ ρ ρ ϕ⎧ ⎫= ∇ ∇ ∇⎨ ⎬⎩ ⎭
∑ (2.32)
Estos métodos suponen una gran mejora en la determinación de
propiedades como la energía de atomización aunque, su mayor complejidad,
puede ser el origen de problemas de inestabilidad numérica. Ejemplos de estos
funcionales [204] son B95, KCIS, TPSS y VSXC.
60 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
Métodos híbridos GGA
Las contribuciones de intercambio son significativamente mayores (en
valor absoluto) que los efectos de correlación, lo que hace deseable que la
corrección de intercambio sea lo más exacta posible. Como el método HF
recoge de forma exacta la correlación de intercambio, la estrategia más
sencilla es utilizar la energía de intercambio HF en combinación con un
funcional de correlación aproximado [205, 206].
La clave para introducir el intercambio HF en la metodología KS es la
conexión adiabática [207]. Consideremos dos sistemas límites. Por un lado, un
sistema libre de interacción en el que todo el efecto de intercambio–
correlación es exclusivamente intercambio y por otro, el sistema real que
incluye la interacción. La conexión adiabática consiste en considerar que
ambos sistemas pueden conectarse, de forma gradual, mediante una constante
λ que modula la fuerza de la interacción entre las partículas en el sistema
( ⇒= 0λ sistema libre de interacción y ⇒= 1λ sistema real) [159]. De tal
modo:
1
0( )xc xcE V dλ λλ λ= Ψ Ψ∫ (2.33)
Si exigimos el requisito de que xcV sea lineal en λ, esta integral se
puede aproximar crudamente como el promedio de los valores en sus puntos
extremos:
0 0 1 11 (0) (1)2xc xc xcE V V≈ ⎡ Ψ Ψ + Ψ Ψ ⎤⎣ ⎦ (2.34)
donde la integral 00 )0( ΨΨ XCV representa la energía de intercambio HF y la
integral 11 )1( ΨΨ XCV se aproxima con un funcional DFT.
Dentro de estos modelos híbridos se encuentra el funcional B3LYP
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 61 [203, 208, 209], que se ha empleado frecuentemente a lo largo de este trabajo.
Su expresión combina linealmente las siguientes contribuciones:
3 88(1 )B LYP LSDA exacta B LSDA CGAc cxc x x xE a E aE b E E c E= − + + ∆ + + ∆ (2.35)
donde los valores de los coeficientes a, b y c se determinan realizando un
ajuste dentro de un cierto conjunto de propiedades termoquímicas. En los
diferentes tests realizados con B3LYP se aprecia una buena calidad de
resultados sobre todo en sistemas en los que la proporción de correlación
estática y dinámica se mantiene esencialmente constante. Además, también es
importante que el error residual por auto-interacción electrónica se mantenga
por lo general constante, con lo que se cancela [198].
Métodos Híbridos Meta-GGA (HM-GGA)
Este tipo de funcionales dependen del funcional de intercambio HF, de
la densidad electrónica y de su gradiente y de la densidad de energía cinética.
Suponen una gran mejora sobre formalismos anteriores sobre todo en la
determinación de barreras energéticas y energías de atomización. Ejemplos de
este tipo de funcionales [204] son B1B95, BB1K, MPW1B95, MPW1KCIS,
PBE1KCIS, TPSS1KCIS y TPSSh.
En este trabajo se ha empleado el funcional B3LYP que, gracias a la
calidad global de sus resultados en un amplio rango de problemas, es el de uso
más extendido [200]. No obstante, y dado que la DFT se impone como
herramienta para el cálculo en sistemas relativamente grandes [210], la
aparición de nuevos funcionales que intentan mejorar la calidad de los
resultados es continua [211]. Con la intención de comprobar la fiabilidad de
los resultados obtenidos hemos utilizado otros funcionales H-GGA como
PBE0 y B3PW91 y también funcionales M-GGA como TPSS y funcionales
HM-GGA como TPSSh, M05 y B1B95.
62 CAPÍTULO 2: MÉTODOS 2.1.7 Análisis termodinámico
La Química Cuántica nos da información acerca de las propiedades de
las moléculas individuales que constituyen el sistema de estudio bajo la
hipótesis del estado estacionario, aislado y en fase gaseosa a la temperatura de
0 K. Sin embargo, los datos experimentales se refieren a sistemas
macroscópicos cuyos átomos constitutivos están vibrando en torno a sus
posiciones de equilibrio y a una temperatura superior a los 0 K. Por ello, se
requiere un tratamiento estadístico de los datos teóricos para lograr
propiedades termodinámicas, de carácter macroscópico, como son la entalpía,
la entropía o la energía libre de Gibbs a partir de la geometría y la evaluación
de las frecuencias de vibración armónicas del sistema [159].
Las propiedades de un sistema a temperatura, volumen y composición
constantes pueden determinarse promediando en torno a un colectivo
hipotético en el que cada uno de los sistemas que lo integran están sometidos a
las mismas condiciones, pero no necesariamente se encuentran en el mismo
estado cuántico [212]. La función de partición, q, constituye la clave de la
Termodinámica Estadística ya que a partir de ella se pueden determinar todas
las propiedades macroscópicas del sistema de estudio. Se define como una
suma de los términos exponenciales correspondientes a todos los estados
cuánticos posibles, iε , de una molécula.
i
Bk T
i
q eε−
= ∑ (2.36)
Si se supone un comportamiento de gas ideal, la función de partición
correspondiente a un sistema de N moléculas, Q , toma las formas
( )NQ q partículas diferentes= (2.37)
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 63
( )!
NqQ partículas idénticasN
= (2.38)
Una vez conocida la función de partición molecular ya se pueden
calcular todas las funciones termodinámicas, como por ejemplo la entalpía,
H , la entropía, S , o la energía libre de Gibbs,G
2 ln lnB B
V T
Q QH U PV k T k TVT V
∂ ∂⎛ ⎞ ⎛ ⎞= + = +⎜ ⎟ ⎜ ⎟∂ ∂⎝ ⎠ ⎝ ⎠ (2.39)
ln lnB BV
U A QS k T k QT T− ∂⎛ ⎞= = +⎜ ⎟∂⎝ ⎠
(2.40)
ln lnB BT
QG H TS k TV k T QV
∂⎛ ⎞= − = −⎜ ⎟∂⎝ ⎠ (2.41)
donde Bk es la constante de Boltzman, T la temperatura absoluta y V el
volumen.
Para calcular Q se necesitan todos los estados cuánticos.
Generalmente se asume que la energía de la molécula se puede escribir como
una suma de términos correspondientes a los estados traslacionales,
rotacionales, vibracionales y electrónicos, lo que implica que la función de
partición se expresará como un producto de las correspondientes funciones.
En principio también existen niveles de energía asociados al espín nuclear,
aunque se suele ignorar su contribución ya que permanecen inalterados
durante las reacciones químicas.
tot tras rot vib elecε ε ε ε ε= + + + (2.42)
tot tras rot vib elecq q q q q= (2.43)
La función de partición exacta sería una función extraordinariamente
compleja, y por tanto, se hace necesario acudir a una serie de aproximaciones
64 CAPÍTULO 2: MÉTODOS para determinarla.
La función de partición traslacional, para un volumen V y a una
temperatura T , se determina bajo el modelo de partícula en una caja
tridimensional de modo que:
3/2
2
2 Btras
Mk Tq Vh
π⎛ ⎞= ⎜ ⎟⎝ ⎠
(2.44)
donde M es la masa total del sistema y h la constante de Planck.
El modelo del rotor rígido se emplea para determinar la función de
partición rotacional, lo que para una molécula poliatómica no lineal se traduce
en la siguiente expresión:
3/22
1 2 32
8 Brot
k Tq I I Ih
ππσ
⎛ ⎞= ⎜ ⎟
⎝ ⎠ (2.45)
donde los iI son los momentos de inercia de la molécula y σ es el número de
simetría.
Las vibraciones se simulan bajo la aproximación del oscilador
armónico que desemboca en la función de partición vibracional, consistente
en un productorio extendido a todos los modos normales de vibración
23 6(5)
1 21
i
B
i
B
hwk TN
vib hwi k T
eqe
−
=
=
−∏ (2.46)
donde iw es la frecuencia de vibración normal del modo i-ésimo.
Por último, la función de partición electrónica involucra a una suma
sobre todos los estados cuánticos electrónicos que se derivan de la ecuación de
Schrödinger. Sin embargo, la diferencia de energía entre el estado
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 65 fundamental y los estados excitados suele ser bastante mayor que Bk T , con lo
que sólo el primer sumando de la función de partición contribuye de modo
importante
elec
B
Ek T
elecq ge= (2.47)
donde g es la degeneración electrónica.
Por otra parte, cabe considerar el problema del estado estándar. En
termodinámica el estado estándar a temperatura T se elige como aquel en el
que la presión es 1 bar y el gas se comporta como un gas ideal. En cinética, el
estado estándar, tanto para gases como para disoluciones es 1 mol litro-1. Las
entalpías de los gases ideales sólo dependen de la T, por lo que H∆ es la
misma tanto si el estado estándar es 1 bar o 1 mol litro-1. Sin embargo, la
contribución traslacional de la entropía depende del volumen a través del
término VR ln . Si el estado estándar es mol litro-1 el volumen que
corresponde a 1 mol es precisamente 1 litro, con lo cual VR ln es cero, pero si
el estado estándar fuera 1 atm, para un mol y asumiendo comportamiento de
gas ideal: P
RTRVR lnln = lo que daría un valor de 6.35 cal mol-1 K-1 a
298.15 K [213].
Programas como Gaussian calculan los valores de G termodinámicos
de los reactivos y los G pseudotermodinámicos de los estados de transición,
tomando como estado de referencia 1 atm. En reacciones unimoleculares en
fase gas la G∆ se calcula como diferencia de los valores de energía de
reactivos y productos y se comete por tanto el mismo error en el minuendo y
en el sustraendo, con lo que el error global es nulo. Sin embargo, en
reacciones bimoleculares en fase gas el procedimiento da un exceso de
entropía de 6.35 cal mol-1 K-1 a 298.15 K al conjunto de los dos reactivos en
comparación con el estado de transición, lo que eleva G∆ 1.89 kcal/mol por
66 CAPÍTULO 2: MÉTODOS encima del valor correcto a 298.15K [213].
2.1.8 Análisis NBO de la función de onda
El análisis NBO (Natural Bond Orbital) se originó como una técnica
para estudiar los efectos de la hibridación y de la covalencia en las funciones
de onda poliatómicas basándose en la matriz de densidad reducida de primer
orden [159, 214].
La matriz de densidad reducida de orden k, kγ , de un sistema de N
electrones representado por la función de onda Ψ viene dada por [190]:
' ' * ' ' ' '1 1 1 1 1 1 1( ,..., ; ,..., ) ( ,..., , ,..., ) ( ,..., , ,..., ) ...k k k k k N k k N k N
Nr r r r r r r r r r r r dr dr
kγ + + +
⎛ ⎞= Ψ Ψ⎜ ⎟⎝ ⎠
∫(2.48)
La representación discreta, D, de esta matriz en la base de orbitales
atómicos { }iχ es
1 1
* ' ' '1 1 1 1 1( ) ( ; ) ( )ij i jD r r r r dr drχ γ χ= ∫ (2.49)
Esta matriz se puede diagonalizar de tal modo que los correspondientes
vectores propios son los denominados orbitales naturales (NOs, Natural
Orbitals) y los valores propios son los números de ocupación de cada orbital.
Los NOs se utilizan para distribuir los electrones entre los orbitales
atómicos y moleculares y por consiguiente estipular las cargas atómicas y las
poblaciones de enlace entre átomos. Si se considera que las funciones de base
se pueden ordenar de modo que se agrupen los orbitales centrados en cada
átomo A, B, C, …
1 2 3 1 2 1 2, , ,..., , , ,...., , , ,...A A A B B B C C Ck k k N N Nχ χ χ χ χ χ χ χ χ+ + + +
MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 67 la matriz densidad se puede escribir en términos de bloques correspondientes
a estas funciones de base que pertenecen a cada centro específico
AA AB AC
AB BB BC
AC BC CC
D D DD D D
DD D D
⎛ ⎞⎜ ⎟⎜ ⎟= ⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠
………
(2.50)
Los orbitales atómicos naturales (NAOs, Natural Atomic Orbitals),
{ }iθ , para el átomo A en el entorno molecular se pueden definir como
aquellos que diagonalizan el bloque AAD , y de la misma manera para el resto
de los átomos. Los NAOs no son en general ortogonales, por lo que la suma
de los números de ocupación correspondientes no coincidirá con el número
total de electrones y, por tanto, para conseguir un reparto apropiado de
electrones se deben ortogonalizar.
El conjunto final de orbitales obtenido se denota simplemente como
NAOs y la suma de las contribuciones de los orbitales que pertenece a un
centro específico da la carga atómica. La ventaja de los NAOs es que están
definidos para la matriz densidad, lo que garantiza que el número de
ocupación está entre 0 y 2, y que convergen hacia valores bien definidos a
medida que aumenta el tamaño de la base.
Una vez que se ha transformado completamente la matriz densidad a la
base NAO, los enlaces entre átomos se pueden identificar en los bloques no
diagonales. Este procedimiento que conduce a los orbitales naturales de enlace
(NBOs, Natural Bond Orbitals) se lleva a cabo en varias etapas:
Se eliminan las contribuciones a la matriz densidad de los orbitales de
core, que se corresponden con aquellos bloques atómicos de la matriz
densidad cuyos números de ocupación son cercanos a 2 (>1.99).
También se eliminan las contribuciones a la matriz densidad de los
68 CAPÍTULO 2: MÉTODOS orbitales con pares solitarios, los cuales se identifican por tener números de
ocupación altos (>1.90).
Se consideran las parejas de átomos (AB, AC, BC, …) y se
diagonalizan los bloques correspondientes de la matriz densidad. Los orbitales
naturales de enlace se identifican como los vectores propios con números de
ocupación mayor que 1.90.
Si no se han generado los suficientes NBOs como para albergar a todos
los electrones del sistema, se rebajan gradualmente los criterios para generar
un NBO hasta que se pueda recoger una fracción suficiente de los electrones
de la molécula. También se pueden buscar enlaces a tres centros suprimiendo
las contribuciones a la matriz densidad de los enlaces de dos centros y
diagonalizando los bloques que involucran a tres centros atómicos.
Los NBOs, igual que los NAOs, se pueden clasificar en varios
subconjuntos de orbitales localizados en función de los números de
ocupación: no enlazantes (core y pares solitarios), enlazantes, antienlazantes y
Rydberg.
Los NBOs enlazantes permiten construir una estructura de Lewis
natural y dan cuenta de la covalencia del sistema. Los orbitales antienlazantes
reflejan el grado de desviación de la estructura molecular del sistema frente a
la imagen de Lewis, cobrando gran importancia en estabilizaciones por
resonancia, situaciones de enlace de puente de hidrógeno y otros tipos de
interacciones dador-aceptor. Por tanto, el conocimiento de las formas y de las
energías de este tipo de orbitales resulta clave para comprender efectos de no-
covalencia y deslocalización en las moléculas [215].
La energía asociada con los orbitales antienlazantes se puede
determinar numéricamente, lo que permite efectuar una descomposición de la
energía electrónica total de la molécula, E , en una componente covalente,
MÉTODOS DE LA MECÁNICA MOLECULAR 69
LewisE Eσσ = y otra no covalente , * no LewisE Eσσ −= .
*E E Eσσ σσ= + (2.51)
La contribución a la energía total de la componente de tipo Lewis es
dominante y, por tanto, se pude determinar la estabilización provocada por la
componente no covalente mediante la teoría de perturbaciones de segundo
orden. Así, para la interacción *σσ , la energía de estabilización viene dada
por la fórmula
*
*
2*(2)
ˆ2
FEσσ
σσ
σ σ
ε ε∆ = −
− (2.52)
donde F es el operador de Fock y σε y *σε las energías de los NBO
involucrados en la estabilización [214].
Los orbitales de Rydberg son los que completan el espacio creado por
la base NBO. Como los NAOs de los que derivan, estos NBOs tienen números
de ocupación insignificantes, y a efectos prácticos, pueden ignorarse.
2.2 Métodos de la Mecánica Molecular
Los sistemas de interés bioquímico o biofísico son sistemas de gran
tamaño, entre 1000-5000 átomos, cuyo tratamiento químico-cuántico resulta
computacionalmente inviable al describir explícitamente tanto los núcleos
como los electrones que constituyen los sistemas moleculares. Los métodos de
Mecánica Molecular (MM) o Campos de Fuerzas (Force Field (FF)) omiten
por completo los movimientos electrónicos de modo que la energía de un
sistema molecular puede expresarse únicamente en función de sus
coordenadas nucleares. Esto es conceptualmente posible gracias a la
aproximación BO, que permite separar el movimiento nuclear del movimiento
70 CAPÍTULO 2: MÉTODOS electrónico [159].
Los métodos MM presuponen que las moléculas están formadas por
unidades estructurales (grupos funcionales) que se comportan de un modo
similar en distintas moléculas e implementan esta idea a través del tipo de
átomo. El tipo de átomo dependerá del número atómico así como del tipo de
enlace químico en el que se ve involucrado.
La energía FF se desarrolla como suma de una serie de términos cada
uno de los cuales describe la energía necesaria para distorsionar una molécula
de un modo concreto respecto a su geometría de referencia [159]. Así, hay un
término correspondiente para alargar/acortar un enlace entre dos átomos, un
término que recoge la energía de deformación de los ángulos de enlace, un
término para la rotación alrededor de un enlace, y también términos cruzados
que recogen el acoplamiento entre las coordenadas anteriores. Entre los
átomos no enlazados directamente, también hay términos energéticos que
recogen las interacciones de van der Waals y electrostáticas. Todos estos
términos dependen de constantes que se determinan paramétricamente. Puesto
que se asume que los tipos de átomos son transferibles entre distintos
sistemas, el número de estos parámetros no es demasiado elevado y, además,
el proceso de parametrización se pueda llevar a cabo en sistemas sencillos.
En el presente trabajo se ha empleado la versión de 2003 del campo de
fuerzas AMBER (Assisted Model Building and Energy Refinement) que utiliza
la siguiente forma funcional [216]:
2 2
12 6
( ) ( )
[1 cos( )] [ ]2
total r eq eqenlaces ángulos
ij ij i jn
diedros i j ij ij ij
E K r r K
A B q qV nR R R
θ θ θ
φ γε<
= − + − +
+ + − + − +
∑ ∑
∑ ∑ (2.53)
El primer y el segundo término de la ecuación (2.53) se corresponden
con la energía de enlace y de ángulo respectivamente. Este tipo de
MÉTODOS DE LA MECÁNICA MOLECULAR 71 distorsiones en las distancias y los ángulos de enlace se simulan mediante los
correspondientes potenciales armónicos y requieren dos parámetros: la
constante de fuerza, rK o Kθ , y el valor de la distancia o del ángulo en la
posición de equilibrio, eqr o eqθ .
El tercer término de (2.53) se asocia con la energía de torsión y mide el
cambio energético asociado con la rotación alrededor del eje B-C de una
secuencia de cuatro átomos A-B-C-D cuando A-B, B-C y C-D están
enlazados. Se desarrolla como una expansión en serie de cosenos donde las
constantes nV representan la barrera para la rotación alrededor del eje central.
El campo de fuerzas AMBER emplea parámetros de torsión generales, es
decir, determinados únicamente por los dos átomos centrales alrededor de
cuyo enlace se produce el giro. Además, utiliza un término armónico sobre los
ángulos de torsión impropios (ángulo de torsión en el cual los cuatro átomos
no están conectados consecutivamente) que definen la planaridad para el
tratamiento de las flexiones fuera del plano molecular. De esta forma, se
reproducen mejor los modos normales de vibración experimentales. Otra
característica de este campo de fuerzas es que no incluye términos cruzados
que acoplen coordenadas de enlace, de ángulo o de torsión.
El cuarto término de la ecuación (2.53) aglutina las contribuciones
energéticas debidas a átomos que no están directamente enlazados y que son
de tipo electrostático y de tipo van der Waals. Esta última se modela mediante
un potencial de Lennard-Jones en el que a distancias largas predomina la
componente atractiva debida a fuerzas de dispersión y en el que a distancias
demasiado cortas predomina el término repulsivo, que surge del principio de
exclusión de Pauli. El potencial de Lennard-Jones depende de dos parámetros:
la posición a la cual se encuentra el mínimo de la energía de van der Waals
entre dos átomos cualesquiera i y j, ijR , y la profundidad de dicho mínimo,
ε . Las constantes ijA y ijB de (2.53) se relacionan mediante:
72 CAPÍTULO 2: MÉTODOS 12
ij ijA Rε= (2.54)
62ij ijB Rε= (2.55)
La energía electrostática se representa como una interacción entre
cargas puntuales atómicas según la ley de Coulomb, donde ε es la constante
dieléctrica del medio. Las interacciones entre átomos separados por tres
enlaces se escalan con un factor de ½ en el caso de las interacciones de van
der Waals y de 1/1.2 en el caso de las interacciones electrostáticas. La
evaluación de las componentes energéticas entre átomos no enlazados (van
der Waals y electrostática) es mucho más costosa que el resto de componentes
energéticas. En la práctica se introducen las distancias cutoff, de modo que las
interacciones entre átomos separados por una distancia mayor que ésta no se
evalúan. La introducción de distancias cutoff conlleva un error, que es mayor
en la energía electrostática (varía con 1ijR− ) que en la energía de van der Waals
(varía con 6ijR− ). La aproximación de la interacción electrostática como una
interacción entre cargas puntuales nucleares, y la ausencia de polarización que
ello supone, es probablemente la principal fuente de error de los campos de
fuerza modernos. Parte de este error puede ser subsanado en sistemas
periódicos mediante la introducción de correcciones electrostáticas de largo
alcance, por ejemplo mediante el método de la suma de Ewald [217].
Por otro lado, el considerar distancias cutoff solamente no es suficiente
para agilizar el cálculo de los términos electrostáticos y de van der Waals, ya
que deben calcularse las distancias entre todos los átomos para saber qué tipo
de interacciones deben evaluarse [159]. Sin embargo, la rapidez de estos
cálculos puede aumentarse considerablemente mediante la introducción de
una lista de pares de átomos cuya distancia es menor que la distancia cutoff
seleccionada. Esta lista de pares de átomos debe actualizarse cada cierto
número de pasos de minimización o de simulación como consecuencia de
cambios en la geometría del sistema.
MÉTODOS DE LA MECÁNICA MOLECULAR 73
Una vez establecida la forma funcional del campo de fuerzas, la
selección de un conjunto de datos de referencia permite asignar valores a los
parámetros, de modo que los resultados obtenidos con el campo de fuerzas
sean lo más parecidos posible a los datos de referencia. Debido a ésto, la
parametrización es totalmente dependiente de la forma funcional del campo de
fuerzas, y en general, los parámetros no son transferibles de un campo de
fuerzas a otro.
El campo de fuerzas AMBER emplea tanto cálculos ab initio como
resultados experimentales en el proceso de parametrización. Los parámetros
de enlace y de ángulo ( rK , Kθ , eqr y eqθ ) se derivan fijando datos
estructurales y de frecuencias vibracionales obtenidos experimentalmente en
pequeños fragmentos moleculares de proteínas y ácidos nucléicos. Para los
parámetros de torsión también se emplean los desarrollados por Weiner et al.
[218, 219] para proteínas y DNA, aunque en algunos casos se ajustan para
reproducir potenciales de torsión calculados mediante métodos ab initio.Los
parámetros de van der Waals se toman del modelo OPLS (Optimized
Potentials for Liquid Simulations) [220] ya que éstos han sido optimizados
para reproducir las propiedades termodinámicas de líquidos. Las cargas
atómicas se obtienen mediante un ajuste restringido (Restricted ElectroStatic
Potencial (RESP)) de las mismas al potencial electrostático ab initio en un
medio dieléctrico continuo que imita la polarizabilidad del disolvente [221].
Cabe destacar también que el valor absoluto de la energía FF no posee
ningún significado físico, sólo lo tienen las diferencias de energía relativas
entre distintos puntos de la superficie de energía.
La rapidez con que se evalúa la energía y sus derivadas en los métodos
MM hace posible el estudio de sistemas de gran tamaño como
macromoléculas de interés biológico y procesos en fases condensadas. No
obstante, su principal desventaja es que no permiten el estudio de procesos
74 CAPÍTULO 2: MÉTODOS con formación y ruptura de enlaces, ya que no tratan explícitamente a los
electrones del sistema. Además, en principio no son aplicables a aquellos
casos en los que haya poca información previa que permita realizar una buena
parametrización. Sin embargo, la posibilidad de utilizar resultados obtenidos
con los distintos métodos de la Teoría de la Estructura Electrónica permite su
empleo incluso en aquellos casos en los que no haya resultados
experimentales.
2.3 Métodos mixtos: Efectos del entorno
La mayoría de las reacciones químicas o las determinaciones de la
estructura molecular tienen lugar en fase condensada y en particular en estado
líquido. El entorno es capaz de modular las propiedades estructurales y
reactivas de los compuestos químicos siendo uno de los efectos más
destacables la polarización de la distribución electrónica del soluto, lo que se
traduce en un aumento de la polaridad del mismo. Otros efectos se
manifiestan en las propiedades espectroscópicas como consecuencia de la
solvatación diferencial del estado fundamental y de los estados excitados o
sobre las transiciones vibracionales, en función de las interacciones
específicas y no específicas soluto-disolvente.
Los efectos del entorno sobre la reactividad química son también muy
importantes y se manifiestan en tres niveles: 1) introduce fricción en el
movimiento de los átomos del sistema reactivo, 2) modula las características
intrínsecas de los reactivos y 3) modifica la SEP debido a la solvatación
diferencial de reactivos, productos y estados de transición. Es imprescindible
tratar de incluir y entender la influencia del medio si bien el tratamiento de
sistemas en disolución resulta mucho más complejo que el de sistemas
aislados, debido principalmente al tamaño.
Se han desarrollado gran variedad de estrategias para introducir los
MÉTODOS MIXTOS: EFECTOS DEL ENTORNO 75 efectos del disolvente que se agrupan en tres categorías principales en función
de la descripción que en ellos se hace de las interacciones entre las partículas
que componen el sistema (soluto + disolvente). Así, podemos distinguir entre
modelos clásicos, cuánticos y mixtos.
En los modelos clásicos o métodos MM las interacciones entre el
disolvente y el soluto se describen mediante potenciales simples,
generalmente construidos de manera empírica. Ésto permite incluir un gran
número de moléculas de disolvente. Combinados con simulaciones de
Dinámica Molecular o de Monte Carlo se consiguen representaciones
promediadas de la estructura soluto-disolvente con lo que resultan muy
eficaces en el estudio de los líquidos puros o disoluciones. Sin embargo, son
relativamente limitados en el estudio de la reactividad química
fundamentalmente debido a la inadecuada descripción de los procesos que
implican formación y ruptura de enlaces.
En los modelos cuánticos, las interacciones entre las partículas que
conforman el sistema se describen mediante métodos mecano-cuánticos. Ésto
hace que el número de moléculas de disolvente que pueden introducirse para
simular el efecto del entorno sobre el soluto esté bastante limitado. Surge así
el concepto de cluster o supermolécula. En este tipo de modelos la
distribución de las moléculas de disolvente debe elegirse acorde con el
comportamiento que se desee modelizar. Por ejemplo, la inclusión de una o
varias moléculas de disolvente en aquellas zonas donde su existencia
provoque la aparición de enlaces por puentes de hidrógeno con el soluto u
otras interacciones específicas entre ambos puede ser una buena elección.
Estos modelos no consideran los efectos de largo alcance característicos de las
interacciones electrostáticas.
Los modelos mixtos o híbridos combinan una descripción discreta de
las moléculas de disolvente en la primera capa de solvatación con una
descripción clásica del disolvente, que a su vez puede ser discreta o continua.
76 CAPÍTULO 2: MÉTODOS Estas dos metodologías se comentan con más detalle a continuación.
2.3.1 Métodos híbridos discretos: QM/MM
El gran auge que han sufrido los métodos QM/MM se debe a que
permiten poner de manifiesto el papel dinámico del entorno sobre un
determinado proceso, pudiendo utilizarse conjuntamente con métodos de
muestreo como la Dinámica Molecular. Son de aplicación tanto en el estudio
de procesos en disolución como de biomoléculas [222, 223].
Un método QM/MM divide el sistema de interés en dos regiones: una
formada por los átomos que participan en el proceso de estudio y que se trata
a nivel cuántico (sistema principal), y el resto del sistema (sistema
secundario), que se asume que no sufre grandes cambios a lo largo del proceso
y por ello, se describe mediante un método más sencillo, un método MM
[224].
El mayor escollo en este tipo de metodologías es el tratamiento de las
interacciones entre ambas partes del sistema, que en principio, serán tanto
enlazantes como no enlazantes. Una vez más, la electrostática juega un papel
decisivo, y por ello, en base al tratamiento realizado de la misma en la
interfase los métodos QM/MM se pueden clasificar en esquemas de
Mechanical Embedding o bien esquemas de Electrostatic Embedding. Las
interacciones electrostáticas entre el sistema principal y el secundario se tratan
a nivel MM dentro del esquema de Mechanical Embedding, que supone que
son conocidos los parámetros MM del sistema principal y la omisión de la
polarización del sistema principal producida por el sistema secundario. Un
ejemplo es el método ONIOM [225-227]. Por el contrario, el esquema de tipo
Electrostatic Embedding realiza un tratamiento QM de la electrostática en la
interfase, pudiendo expresarse el hamiltoniano efectivo de un sistema como:
/ˆ ˆ ˆ ˆ
eff QM MM QM MMH H H H= + + (2.56)
MÉTODOS MIXTOS: EFECTOS DEL ENTORNO 77
donde ˆQMH es típicamente un hamiltoniano HF, DFT, o incluso semiempírico
como AM1 o PM3, ˆMMH es el hamiltoniano para la parte MM y /
ˆQM MMH
representa la interacción electrostática de los átomos MM con los núcleos y
los electrones de los átomos QM, e incluye además un término de van der
Waals entre átomos MM y electrones QM. Obviamente este tipo de esquema
es computacionalmente más costoso pero no requiere el conocimiento de
parámetros para el sistema principal y recoge la polarización del sistema
principal.
En el estudio de reacciones en disolución la separación de los
subsistemas QM y MM no involucra enlaces entre átomos, pero no ocurre lo
mismo en general, en los procesos enzimáticos en los que las regiones QM y
MM suelen esta unidas por enlaces covalentes. Para esta situación existen dos
formas de proceder. La primera consiste en saturar la valencia de los átomos
QM directamente enlazados a átomos MM mediante los denominados link
atoms, típicamente átomos de hidrógeno. La segunda aplica el método SLBOs
(Strictly Localized Bond Orbitals) que describe cada uno de los enlaces entre
las regiones QM y MM mediante un orbital SLBO obtenido como
combinación lineal de dos orbitales híbridos centrados en cada uno de los
átomos del enlace, que se determina por cálculos en pequeños modelos y se
asume que es transferible [228, 229].
La ventaja de la aproximación QM/MM es que combina la simplicidad
y la velocidad del tratamiento MM con la potencia del tratamiento cuántico,
que es capaz de modelizar la rotura y la formación de enlaces químicos así
como la polarización. En esta tesis se ha empleado un método híbrido que
combina un hamiltoniano B3LYP con el campo de fuerzas AMBER para
estudiar los efectos de la mezcla β-CD:agua como disolvente.
78 CAPÍTULO 2: MÉTODOS 2.3.2 Métodos híbridos continuos
Este tipo de métodos se caracterizan porque representan al disolvente
mediante un continuo dieléctrico y polarizable en el que se crea una cavidad
en la que se introduce al soluto. Este proceso conlleva un coste energético
denominado energía de cavitación, cavG∆ . Este valor es siempre positivo y
depende de la forma y el tamaño del soluto y del disolvente simulado [230].
Al incluir el soluto en la cavidad las polarizaciones instantáneas de las
moléculas que interaccionan se acoplan siendo el origen de una energía
dispersiva-repulsiva, disp repG −∆ , que estabiliza-desestabiliza el proceso de
solvatación y que se incluye mediante parametrizaciones empíricas o
mediante el uso de modelos [230].
El continuo se caracteriza por la constante dieléctrica, ε , del
disolvente al que representa, lo que permite recoger el efecto electrostático
promedio de las distintas conformaciones de las capas exteriores del
disolvente a través de la polarización eléctrica. La distribución de carga del
soluto polariza al dieléctrico, lo que desemboca en una interacción de tipo
electrostático entre la distribución de carga del soluto y el dieléctrico
polarizado [213].
El campo eléctrico creado por la distribución de carga del soluto
polariza al continuo que en consecuencia crea un potencial electrostático
dentro de la cavidad que se denomina Potencial del Campo de Reacción y
polariza a su vez la distribución de carga del soluto. Esta interacción origina la
contribución electrostática, elecG∆ . Se trata de un proceso autoconsistente que
se resuelve numéricamente mediante procesos iterativos. Esta contribución es
la más importante [230].
La variación de energía libre de Gibbs asociada al proceso de
MÉTODOS MIXTOS: EFECTOS DEL ENTORNO 79 solvatación puede escribirse:
solv elec disp rep cavG G G G−∆ = ∆ + ∆ + ∆ (2.57)
Según la manera de definir la cavidad, la representación de la
distribución de carga del soluto, la forma de calcular la contribución a la
dispersión, etc. se tienen distintos métodos. Existen dos grandes escuelas: la
escuela de Nancy que desarrolló el método de la expansión multipolar [231] o
también conocido como SCRF (Self Consistent Reaction Field) y la escuela de
Pisa, que desarrolló el método de la carga superficial aparente, conocido como
PCM (Polarizable Continuum Model) [232]. A lo largo de este trabajo se ha
utilizado el modelo PCM debido a su implementación en Gaussian.
2.3.2.1 Modelo PCM
La elección de la cavidad
En principio una cavidad ideal debería reproducir la forma del soluto e
incluir su distribución de carga completa, así como excluir los espacios que
puede ocupar el disolvente. Las formas más utilizadas son las de formas
moleculares (superposición de esferas de van der Waals, superficies
isodensidad o isopotencial) [233] o bien por superposición de esferas
centradas en los átomos o en los conjuntos de átomos del soluto. Hay distintas
familias de radios esféricos que se agrupan en dos grandes bloques: los que
asignan esferas a cada átomo y los que no asignan esferas de forma explícita a
los átomos de hidrógeno sino al conjunto hidrógeno–átomo al que está unido,
como el UAHF (United Atom Hartree–Fock) [234]. Éste es un parámetro
importante pues las energías calculadas y las propiedades dependen del
tamaño de la cavidad. Posteriormente se suaviza la cavidad añadiendo esferas
no centradas en átomos para aproximar las partes de reentrada de la cavidad
[235].
80 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
El campo de reacción
La presencia del soluto en la cavidad induce una polarización en el
medio circundante, que se traduce en una densidad de carga aparente, σ , en la
superficie de la cavidad. La densidad de carga superficial se sustituye en la
práctica por unas cargas puntuales, iq , de manera que:
( )i i iq r Sσ= (2.58)
siendo ir el punto central del elemento de superficie i, donde se sitúa la carga
iq . Los valores de las cargas se calculan del modo que sigue:
1 ( )4i i iq E r Sεπ−
= (2.59)
donde iS es el vector normal a la superficie de la cavidad en ir y está dirigido
hacia el dieléctrico y )( irE es el campo eléctrico existente en dicha posición.
Este campo se divide en tres contribuciones:
3 2( ) ( ) 2 (1 )j ii sol i ji i i
j i ji i
q SE r E r r qr S
π η≠
= + + +∑ (2.60)
El primer término corresponde al campo eléctrico generado por el
soluto y que puede calcularse por métodos cuánticos a partir de su densidad
electrónica. El segundo término es el campo eléctrico generado por el resto de
las cargas ficticias jq . El tercer término representa el efecto de la densidad de
carga del elemento i sobre el mismo elemento de superficie i, siendo iη un
factor de corrección para tener en cuenta el hecho de que la superficie de la
cavidad no es plana.
A partir de una determinada densidad electrónica del soluto puede
MÉTODOS MIXTOS: EFECTOS DEL ENTORNO 81 obtenerse un conjunto de cargas iq , ya sea por métodos iterativos o mediante
la resolución de una ecuación matricial. El efecto de estas cargas se introduce
en el hamiltoniano molecular del soluto para obtener una nueva densidad
electrónica y el proceso se repite hasta alcanzar la convergencia.
Las energías de dispersión-repulsión y de cavitación
La energía libre calculada con el ciclo iterativo sólo recoge la
componente electrostática. Puesto que las energías de dispersión y de
cavitación involucran a las moléculas de la primera capa de solvatación, la
implementación PCM ha de recurrir a una parametrización semiempírica para
incluirlas. Se asume que son proporcionales al área superficial total:
átomos
cav disp rep i ii
G G Sζ−∆ + ∆ = ∑ (2.61)
donde iζ , es una constante específica para cada tipo de átomo [159].
2.3.2.1.1 Modelo COSMO
El Conductor-like Screening Model (COSMO) [236] es un modelo de
solvatación de tipo PCM pero mientras que este tipo de metodologías
requieren el cumplimiento de complicadas condiciones de contorno para
obtener las cargas superficiales aparentes, COSMO emplea una condición
bastante simple, que consiste en que el potencial electrostático del conductor,
totφ , se anule:
0totφ = (2.62)
Idealmente esto se representa por un disolvente con una permitividad
infinita. El vector de potencial electrostático total en los segmentos de cavidad
superficial se determina mediante suma del potencial electrostático del soluto,
82 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
solφ , y el vector q de las cargas superficiales aparentes:
0tot sol Aqφ φ= + = (2.63)
donde A es la matriz de Coulomb para las interacciones superficiales. Para un
conductor, la condición 0totφ = define las cargas como:
1solq A φ−= − (2.64)
Para tener en cuenta la permitividad de los disolventes reales, las
cargas superficiales aparentes se escalan con el factor
1( )1/ 2
f εεε
−=
+ (2.65)
La energía dieléctrica es la mitad de las interacciones soluto-disolvente
†1 ( )2diel solE f qε φ= (2.66)
La energía total de una molécula solvatada será la suma de la energía
del sistema aislado calculada con la función de onda solvatada y la energía
dieléctrica.
2.4 Métodos de la Dinámica Molecular
Las simulaciones de Dinámica Molecular (MD, Molecular Dynamics),
de uso muy extendido en química, física y ciencias de los materiales,
monitorizan la evolución en el tiempo de un sistema, permitiendo así la
predicción de propiedades tanto estáticas como dinámicas de las sustancias, a
partir de la inspección directa de las interacciones intermoleculares [222].
Para lograrlo, resuelven las ecuaciones de movimiento del sistema, que no son
más que las reglas que rigen el movimiento de las partículas constitutivas del
MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 83 sistema, y que, en función del nivel de precisión requerido responderán a una
formulación clásica (ecuaciones de Newton), estocástica (ecuaciones de
Langevin), Browniana o bien QM/MM.
Las simulaciones utilizadas en este trabajo son de tipo clásico, es decir,
que permiten el estudio del comportamiento del sistema en función del tiempo
mediante la integración numérica, paso a paso, de las ecuaciones de Newton
para el movimiento para cada átomo del sistema:
2
2
( )ii i
d r tF mdt
= (2.67)
siendo ( ) ( )i i totalF U r E rι ι∇ ∇= − = − , donde ( )totalE r es la energía total del
sistema, ( )iU r es la energía potencial que experimenta el átomo i-ésimo, ( )ir t
es su posición en el tiempo t y im su masa. Con el uso de los campos de
fuerza de la mecánica molecular, la fuerza total que actúa sobre cada partícula
puede calcularse a partir de las derivadas analíticas de la expresión de la
energía. La reversibilidad en el tiempo y la conservación de la energía son dos
propiedades características de las ecuaciones del movimiento de Newton que
se utilizan como criterio para juzgar la bondad de los algoritmos de
integración [222, 237].
2.4.1 Valores iniciales
La segunda ley de Newton es una ecuación diferencial de segundo
orden (2.67) y requiere, por tanto, dos valores iniciales por cada grado de
libertad para iniciar su resolución o integración. Esos dos valores son los
conjuntos de las posiciones y velocidades iniciales.
En el caso de macromoléculas de interés biológico, las coordenadas
iniciales son extraídas en su mayoría de fuentes experimentales, tales como las
obtenidas mediante difracción de rayos-X o RMN. Aún así será necesario
84 CAPÍTULO 2: MÉTODOS realizar una etapa de edición molecular previa a los cálculos energéticos. Una
vez que se tienen todas las coordenadas, es necesario refinarlas (optimizarlas)
en las mismas condiciones y con el mismo campo de fuerzas con el que se va
a realizar la dinámica. Alternativamente, las coordenadas iniciales de otros
sistemas pueden provenir también de cálculos QM o MM [222].
A diferencia de las coordenadas, el único dato experimental que se
puede tener acerca de las velocidades es la temperatura del sistema, que dicta
la distribución de velocidades. El procedimiento más común es asignar las
velocidades de manera aleatoria pero con la restricción de que cumplan con la
ley de distribución de Maxwell a esa temperatura [222].
2.4.2 Condiciones de periodicidad
El tiempo de ejecución de los programas de MD crece rápidamente
con el número de átomos del sistema, debido fundamentalmente a la
evaluación de las fuerzas entre los átomos. Ésto hace que sea necesario
mantener el número de átomos tan reducido como sea posible, del orden de
unos pocos miles. El problema es que un sistema de tamaño tan reducido
(compárese con el número de partículas de un mol, del orden de 1023) el
sistema está dominado por los efectos de superficie.
El problema se resuelve mediante la utilización de las condiciones
periódicas de contorno (PBC, Periodic Boundary Conditions) [217]. Este
tratamiento simula un sistema infinito al generar réplicas de la celda original
del sistema en todas las direcciones. Estas celdas imágenes contienen los
mismos átomos que la celda primaria y, durante una simulación, cada uno de
los átomos de las celdas imágenes se mueve de la misma forma que los
átomos de la celda primaria. Así, si una partícula de la celda central abandona
la misma durante la simulación, ésta es reemplazada por una partícula imagen
que penetra por el otro lado (véase Figura 2.1). La ventaja de las PBC es clara:
MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 85 se genera un sistema periódico infinito con el coste computacional de
almacenar los datos de los átomos de la celda primaria y deducir los de las
imágenes a partir de ellos. La celda primaria ha de elegirse suficientemente
grande como para que la periodicidad impuesta al sistema no afecte a sus
propiedades físicas. El único criterio seguro consiste en comprobar que los
resultados obtenidos no se modifican si se aumenta el tamaño de la celda
primaria.
Figura 2.1: Condiciones periódicas de contorno.
La implementación de PBC requiere la evaluación de las fuerzas que
se ejercen sobre cada molécula por todas las demás moléculas del sistema. Si
consideramos un sistema cuya celda primaria contiene N moléculas y
suponemos que el potencial se expresa como la suma de interacciones entre
parejas de moléculas, entonces existen N-1 términos para esa suma. Pero en
principio hemos de incluir también las interacciones con los átomos de las
celdas imágenes. Esta suma contiene, por tanto, infinitos términos y en la
práctica su evaluación requiere la realización de aproximaciones. Si las
fuerzas que operan son de corto alcance podemos limitar el número de
términos de esta suma considerando que la molécula en cuestión se encuentra
en el centro de una caja cúbica de las mismas dimensiones que la caja original
y solo interactúa con las moléculas que están dentro de esta caja, es decir con
las imágenes más próximas de las otras N-1 moléculas. Este procedimiento se
denomina criterio de la mínima imagen y es una consecuencia natural del uso
86 CAPÍTULO 2: MÉTODOS de las condiciones periódicas de contorno [217].
Con este criterio de mínima imagen, la evaluación de la energía
potencial involucra 1 ( 1)2
N N − términos lo que supone un tiempo de cálculo
bastante importante. La siguiente aproximación consiste en introducir una
distancia de cutoff a partir de la cual no se realiza el cálculo de las
interacciones no enlazantes de van der Waals. Esta aproximación ya se había
introducido en la sección 2.2. En el caso de las interacciones electrostáticas la
aplicación de cutoffs resulta inapropiada pues las fuerzas decaen lentamente
con la inversa de la distancia. Por ello, se han desarrollado diferentes
aproximaciones para el tratamiento de las interacciones de largo alcance:
tratamientos del campo de reacción (Reaction Fields), método de los
multipolos (Cell Multipole Method) y el método de las sumas de Ewald. Este
último método es el que está implementado en los programas AMBER y
TINKER para el tratamiento de sistemas periódicos, y se describe a
continuación.
2.4.3 Método de las sumas de Ewald
En el método de las sumas de Ewald, una partícula cargada
electrostáticamente interacciona no sólo con las partículas situadas en la celda
de simulación, sino también con sus imágenes en un sistema periódico infinito
de celdas, siendo las expresiones para el potencial electrostático, φ , y para la
energía electrostática, U , las que siguen:
( ) ' ji
n j i j
qR
R n Rφ =
+ −∑ ∑ (2.68)
,
1 1' ( )2 2
N Ni j
i in i j ii j
q qU q R
R R nφ= =
− +∑ ∑ ∑ (2.69)
MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 87
donde el factor 1/2 se añade para evitar que se cuenten doblemente las
interacciones entre pares de cargas, N es el número de partículas cargadas en
cada celda, iq y jq son las cargas que se encuentran en las posiciones iR y
jR , respectivamente. La suma sobre el vector n se extiende a todas las
imágenes periódicas, siendo ( , , )x x y y z zn n L n L n L= , ( , , )x y zL L L las
dimensiones de la caja y ( , , )x y zn n n números enteros. La distancia relativa
entre el átomo i en la celda origen y el átomo j de la celda con origen en n
viene dada por | |i jR R n− + . La prima en el sumatorio indica que se omiten
los términos i j= para 0n = , de modo que cada partícula interacciona con
todas sus imágenes pero no consigo misma. La suma anterior presenta una
convergencia lenta, lo que se debe al largo alcance de las fuerzas
electrostáticas, y además, condicionada pues depende del orden en que se
suman los términos. A causa de ésto, los subíndices ( , , )x y zn n n se van
agregando al sumatorio mediante la adición progresiva de capas esféricas de
celdas a la celda principal [237, 238].
La clave del método de las sumas de Ewald reside en suponer que cada
partícula i , con una carga iq , está rodeada por dos distribuciones difusas de
carga. La primera de estas distribuciones de carga es una gaussiana, con
centro en iR , y su carga total es ( iq− ). La otra distribución de carga también
tiene centro en iR pero es opuesta en forma y en carga a la primera (véase
Figura 2.2). De este modo, se tienen tres contribuciones al potencial
electrostático: la primera debida a la carga puntual iq , la segunda debida a la
distribución de carga apantallante ( iq− ) y la tercera debida a la distribución
que compensa la carga apantallante.
88 CAPÍTULO 2: MÉTODOS
Figura 2.2. Representación de la división de la densidad de cargas (se han utilizado diferentes
colores para indicar el sentido de la carga). A: partículas discretas, B: partículas discretas
rodeadas de una nube de carga (gaussiana) de igual magnitud pero de signo contrario. C:
Nubes de carga (gaussianas) centradas en las posiciones de carga originales con carga de igual
magnitud y sentido que las partículas originales.
Las dos primeras contribuciones pueden agruparse en un único término
que apenas contribuye a largas distancias: equivale a una partícula cargada
rodeada de una nube de densidad de carga de igual magnitud pero de signo
contrario. Ésto hace que la celda principal perciba en las celdas vecinas, las
partículas cargadas apantalladas por una nube de signo contrario. A medida
que nos alejamos de la celda principal, la carga efectiva se anula muy
rápidamente, pudiendo aplicar criterios de cutoff sin alterar el resultado. El
término restante contribuye a largas distancias debido a que lo que vería la
caja principal a largas distancias serían más bien cargas puntuales. Los
sumatorios de las contribuciones a la energía potencial de este segundo
término se dice que se hacen sobre el “espacio recíproco”. Esta nueva serie
converge más lentamente que la anterior pero más rápido que la serie original.
Así, las expresiones para la densidad de carga y para la energía potencial final
pueden escribirse como:
( ) ( ) ( ) ( )i i i i ii i
R q R R f R q f Rρ δ⎡ ⎤= − − +⎣ ⎦∑ ∑ (2.70)
MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 89
( )1/22
22
0
1 4 ( ) exp2 2 4
i jij i
i j ikij
q q V kU erfc r k qr k
π αα ρα π≠ ≠
⎡ ⎤⎡ ⎤ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞= + − −⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠⎣ ⎦ ⎣ ⎦
∑ ∑ ∑ (2.71)
siendo:
( ) 22 exp( )x
erfc x t dtπ
∞⎛ ⎞= −⎜ ⎟⎝ ⎠ ∫
(2.72)
donde ( )if R es una gaussiana normalizada, V es el volumen de la celda, ( )kρ
la transformada de Fourier de ( )rρ y k los vectores recíprocos de r .
Además los dos primeros términos de (2.71) corresponden a las sumas en el
espacio directo y recíproco, respectivamente.
Aunque costosa, la manera más exacta de incluir todos los efectos de
fuerzas de largo alcance es la ecuación (2.71). Para acelerar la solución del
método de las sumas de Ewald, se han diseñado diversas aproximaciones
basadas en el uso de mallas (Particle Mesh-Based Approaches). Todas ellas
utilizan una transformada rápida de Fourier (FFT) para calcular la suma en el
espacio recíproco, para lo cual es necesario obtener valores discretos. En lugar
de trabajar con una densidad de cargas continua, se aproxima a un modelo de
cargas distribuidas en una malla construida en el espacio cartesiano sobre el
que se realiza la MD. A partir de la distribución de cargas en la malla, se
obtiene el potencial debido a las distribuciones gaussianas en los puntos de la
malla, que vuelven a interpolarse para generar el potencial en las posiciones
de las partículas. Tanto TINKER como AMBER utilizan el denominado
Particle-Mesh Ewald Method (PME) [239] desarrollado por Darden para el
tratamiento de las interacciones electrostáticas de largo alcance en PBC.
Una vez que se tiene la forma funcional de la energía, el siguiente paso
es el cálculo gradientes que es lo que en última instancia nos interesa en una
90 CAPÍTULO 2: MÉTODOS MD para calcular las fuerzas. Las derivadas se calculan analíticamente a partir
de la expresión (2.71).
2.4.4 Integración de las ecuaciones de Newton
La predicción del estado de un sistema de N partículas en un tiempo
posterior a partir del conocimiento de su estado actual exige resolver un
sistema de N ecuaciones diferenciales de segundo orden como la ecuación
(2.67). Estas ecuaciones están acopladas entre sí puesto que las partículas no
son independientes: cada partícula i está interaccionando de forma simultánea
con las otras, de modo que el potencial ( )iU r varía continuamente con el
tiempo. Por ello, la resolución analítica del conjunto de ecuaciones
diferenciales es imposible y, como consecuencia, hay que abordar su
resolución de forma numérica.
La manera habitual es utilizar el método de las diferencias finitas. Se
trata de un problema de condiciones iniciales: dadas las posiciones y las
velocidades a un tiempo t , hemos de obtenerlas a un tiempo t+dt. La base del
método de diferencias finitas consiste en sustituir el intervalo de tiempo
infinitesimal dt por un intervalo finito t∆ , durante el cual se supone que las
fuerzas que actúan sobre las partículas son constantes. De este modo, las
ecuaciones del movimiento se resuelven paso a paso, integrándolas a cada
intervalo t∆ .
La mayoría de los métodos de diferencias finitas están basados en un
desarrollo en serie de Taylor de la variable a propagar. Así por ejemplo, para
la componente x de la posición:
2 32 3
2 3
( ) 1 ( ) 1 ( ) 1 ( )( ) ( ) ...2 3! !
nn
n
dx t d x t d x t d x tx t t x t t t t tdt dt dt n dt
+ ∆ = + ∆ + ∆ + ∆ + + ∆ (2.73)
Existen varios algoritmos para llevar a cabo esta integración. A
MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 91 continuación, se comentarán brevemente los algoritmos Leap-Frog y de
Beeman por ser los implementados en los programas AMBER y TINKER,
respectivamente. Estos programas han sido utilizados en varias de las
investigaciones realizadas en la presente Tesis.
Algoritmo Leap-Frog
Este algoritmo evalúa las velocidades en la mitad del intervalo de
tiempo y a partir de ellas, evalúa las nuevas posiciones [222, 237]. Para
calcular la velocidad utiliza las siguientes expresiones:
( ) ( )( )2i i
ir t r t ttv t
t− −∆∆− =∆
(2.74)
( ) ( )( )2i i
ir t t r ttv t
t+ ∆ −∆+ =∆
(2.75)
Para las posiciones:
( ) ( ) ( 2)i i ir t t r t v t t t+ ∆ = + + ∆ ∆ (2.76)
El problema de este algoritmo reside en que no evalúa en el mismo
instante las posiciones y las velocidades. Como consecuencia, la energía
cinética y la energía potencial tampoco están evaluadas en el mismo instante y
la energía total no se puede calcular más que de forma indirecta. Ésto se
relaciona con la propiedad de conservación de la energía. Las ( )iv t se
obtienen de forma promediada, según la siguiente expresión:
( ) ( )2 2( )
2i i
i
t tv t v tv t
∆ ∆+ + −= (2.77)
Algoritmo de Beeman
La ventaja del algoritmo de Beeman es que permite un cálculo más
92 CAPÍTULO 2: MÉTODOS preciso de las velocidades pero como contrapartida no es reversible en el
tiempo [237]. Utiliza las siguientes expresiones:
24 ( ) ( )( ) ( ) ( )6
i ii i i
F t F t tr t t r t v t t tm
− −∆+ ∆ = + ∆ + ∆ (2.78)
2 ( ) 5 ( ) ( )( ) ( )6
i i ii i
F t t F t F t tv t t v t tm
+ ∆ + − −∆+ ∆ = + ∆ (2.79)
La elección de la longitud del paso de integración depende del
algoritmo numérico utilizado y del sistema sometido a estudio. En
biomoléculas, los movimientos vibracionales son mucho más rápidos que los
traslacionales y los rotacionales, y por tanto, se requieren tiempos de
integración comparativamente más pequeños para reproducir estos
movimientos. Ésto implica un aumento sustancial del tiempo de cálculo. La
alternativa es utilizar los denominados algoritmos de dinámica restringida que
aplican una serie de restricciones a las ecuaciones del movimiento de las
coordenadas cartesianas de los átomos, consistentes en mantener fijas ciertas
longitudes de enlace. El proceso consiste en la resolución inicial de las
ecuaciones del movimiento en ausencia de restricciones y posterior evaluación
de la magnitud de la fuerza a lo largo de los enlaces restringidos necesaria
para mantener constantes las longitudes de dichos enlaces; finalmente, se
corrigen las posiciones de los átomos considerando las fuerzas sobre los
enlaces restringidos. El algoritmo de dinámica restringido utilizado en la
presente Tesis es el llamado SHAKE [240] y se utilizó en combinación con el
algoritmo Leap-Frog.
2.4.5 Escalado de temperatura y presión
Las simulaciones de MD que se han llevado a cabo en esta Tesis se
han realizado en condiciones de temperatura, T , y presión, P , constantes.
El método más sencillo para mantener la temperatura constante a lo
MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 93 largo de la simulación consiste en reescalar las velocidades en cada intervalo
de tiempo multiplicándolas por un factor λ que relaciona la temperatura
instantánea del sistema, T , con la temperatura requerida, oT , según la
siguiente ecuación:
oTT
λ = (2.80)
Un método más sofisticado es el algoritmo de Berendensen o weak
coupling [241], que consiste en acoplar al sistema un baño a la temperatura de
interés. Como el acoplamiento térmico tiene un tiempo de relajación
característico, τ , cada velocidad v se escala por un factor λ que viene dado
por:
01 1TtT
λτ∆ ⎛ ⎞= + −⎜ ⎟
⎝ ⎠ (2.81)
τ es un parámetro que se ajusta empíricamente para regular el grado de
acoplamiento térmico. Aunque el algoritmo de Berendsen asegura que la
energía cinética total es apropiada a la temperatura de trabajo, la temperatura
puede no estar igualmente distribuida entre todas las partes del sistema [242].
En condiciones de disolvente explícito, las colisiones entre átomos ayudan a
mantener una distribución apropiada de la temperatura entre el disolvente y el
soluto, aunque también se puede llegar a una situación en la que la
temperatura del soluto sea inferior a la del disolvente, lo que da lugar al
denominado ‘cold solute, hot solvent problem’. Este algoritmo está
implementado en TINKER y en AMBER.
Las oscilaciones en la presión, que son normalmente más grandes que
las de temperatura ó energía, se ajustan mediante la variación del volumen.
Esta variación está a su vez relacionada con la compresibilidad isotérmica del
sistema κ . El algoritmo de acoplamiento de la presión utilizado por TINKER
94 CAPÍTULO 2: MÉTODOS y AMBER es del tipo weak-coupling, análogo al del baño calefactor de
Berendsen. Se aplica un “baño de presión” que mantiene la presión constante
mediante reescalado del volumen de la caja periódica con un factor λ [241]:
( )01p
t P Pλ κτ∆
= − − (2.82)
donde, análogamente, pτ es el tiempo de relajación de la presión, 0P es la
presión del baño y P la presión del sistema.
- 95 -
3 Discusión general de resultados
A continuación se discuten los resultados obtenidos más destacados
aplicando la metodología detallada en el capítulo anterior a las reacciones de
adición-eliminación investigadas en esta Tesis Doctoral, cuya importancia se
ha justificado en el primer capítulo. El orden de los diferentes apartados de
que consta esta discusión es análogo al de los artículos recogidos
posteriormente en el siguiente capítulo de Publicaciones y manuscritos, fruto
del trabajo desarrollado durante la elaboración de esta Tesis, en aras de
facilitar su búsqueda. En dichos artículos pueden encontrarse determinados
detalles acerca de aspectos metodológicos no incluidos en este capítulo así
como una exposición más amplia de los resultados que presentamos a
continuación.
3.1 Reactividad de hidroxocomplejos
carbonílicos de Mo y Re
3.1.1 Adición al acetato de fenilo
El estudio teórico de la reacción de los complejos [Mo(OH)(η3-C3H4-
Me-2)(CO)2(phen)] y [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] con el éster acetato de fenilo
en diclorometano se realizó al nivel de teoría PCM-B3LYP/6-31+G(d,p)
(LANL2DZ + f para Mo y Re), utilizando el ligando HN=CH-CH=NH
(N2C2H4) como modelo de los ligandos bidentados empleados
experimentalmente [44]. Para cada una de estas reacciones, se encontraron
cuatro tipos de mecanismos de reacción de los que tres coinciden con los
96 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS modos de interacción A, B y C recogidos en el Esquema 1.3. El cuarto se
corresponde con un mecanismo concertado de adición-eliminación del enlace
O-H hidroxílico del complejo al enlace sencillo C-O del éster (véanse las
Figuras 3.1 y 3.2).
Según nuestros resultados, el complejo de Mo presenta dos isómeros
(R y R’) en disolución (véase Figura 3.1) que se interconvierten fácilmente
entre sí mediante el estado de transición TSrot para la rotación del enlace O-H
del ligando hidroxo respecto al eje del enlace Mo-OH del complejo. En el
isómero más estable, R, el hidrógeno del grupo hidroxo apunta en sentido
contrario al ligando bidentado mientras que en R’ se sitúa por debajo del
mismo. Las rutas mecanísticas que comienzan con la reacción del confórmero
R del Mo con el acetato de fenilo para evolucionar hacia los productos de
reacción a través del confórmero R’ del Mo son más favorables
energéticamente que las análogas que no pasan por R’. En el caso del
complejo de Re sólo se ha encontrado el isómero análogo al R del Mo.
La inspección de los perfiles energéticos obtenidos indica que, tanto
para el Mo como para el Re, los procesos transcurren más favorablemente a
través del mecanismo de adición-eliminación concertado que se recoge en las
Figuras 3.1 y 3.2, respectivamente. Según nuestros resultados, la barrera
energética determinante de la velocidad de reacción para el Mo (TS’c-Mo) es
2.4 kcal/mol más baja que para el Re (TSc-Re). Un análisis posterior realizado
al nivel de teoría PCM-B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ corrobora el hecho de que
el mecanismo concertado descrito anteriormente sigue siendo el más favorable
desde el punto de vista energético y muestra también que la diferencia
energética entre TSc-Re y TS’c-Mo pasa a ser ahora de 3.1 kcal/mol. Por
tanto, nuestros resultados teóricos están en consonancia con el hecho
experimental de que el complejo de Mo sea más reactivo frente al acetato de
fenilo que el complejo de Re [44].
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 97
Figura 3.1: Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Mo) para la
reacción entre el [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y acetato de fenilo.
98 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS
Figura 3.2. Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re) para la
reacción entre [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] y acetato de fenilo.
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 99
La diferencia energética encontrada puede racionalizarse en términos
de un análisis NBO del TS’c-Mo. La orientación del ligando OH posibilita la
interacción entre los pares de electrones solitarios del O del fenóxido con los
dos orbitales π* de los enlaces C-N del ligando bidentado (véase Figura 3.3).
La energía de perturbación de segundo orden estimada para esta interacción es
de 3.0 kcal/mol, que es muy próxima a la diferencia energética entre los TSs
determinantes de la velocidad de la reacción para Mo y Re. La localización de
un punto crítico de enlace entre el átomo de O mencionado y el ligando
bidentado reafirma la existencia de esta interacción estabilizadora. Tanto en
TSc-Mo y TSc-Re esta interacción no existe puesto que el ligando OH se sitúa
en sentido opuesto al ligando bidentado, lo que explica su menor estabilidad
relativa.
LP(O) → π*(C-N) (2.5 kcal/mol) LP(O) → π*(C-N) (0.5 kcal/mol)
TS’c-Mo
Figura 3.3. Interacciones “donor-aceptor” en la base NBO para el TS determinante de la
velocidad de la reacción entre el complejo [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y el acetato de
fenilo. Se incluyen también entre paréntesis y en kcal/mol las energías de perturbación de
segundo orden correspondientes.
Los valores de las barreras energéticas obtenidas en la presente
investigación son más próximos a los encontrados para la hidrólisis del
acetato de fenilo en medio acuoso neutro (27.2 kcal/mol) [243] que en medio
acuoso alcalino (12.6 kcal/mol) [244], lo que refleja un mayor carácter
100 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS covalente del enlace metal-oxígeno en los complejos estudiados.
3.1.2 Adición a la formamida
Los cálculos DFT llevados a cabo para el estudio de las reacciones
modelo entre [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]
con HCONH2 permiten la construcción de los perfiles energéticos que se
muestran en las Figuras 3.4 y 3.5. En ambos casos, se recogen los resultados
obtenidos al explorar dos mecanismos de adición-eliminación. Uno de ellos se
refiere a la adición concertada del enlace O-H del ligando hidroxo del
complejo al enlace sencillo C-N de la amida y el otro corresponde a un
mecanismo no concertado que comienza con la adición del grupo hidroxo al
enlace doble C=O de la amida. Tanto para Mo como para Re, el camino de
reacción más favorable es el concertado, si bien las barreras de energía libre
de Gibbs obtenidas en disolución son relativamente muy elevadas: 54.6 y 51.9
kcal/mol para Mo y Re, respectivamente.
Figura 3.4. Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ para Mo) para la reacción
entre [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y formamida en CH2Cl2.
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 101
Figura 3.5. Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ para Re) para la reacción
entre [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] y formamida en CH2Cl2.
Estos valores están muy por encima de los encontrados para el caso de
la hidrólisis neutra de amidas, 43.9-45.9 kcal/mol [152] lo que se debe a la
disminución del carácter nucleofílico del ligando –OH al combinarse con los
restos metálicos, ya apuntado anteriormente. Al igual que en el caso de la
adición de los hidroxocomplejos de Mo y Re al acetato de fenilo, el
diclorometano desestabiliza entre 2.0 y 6.0 kcal/mol tanto los procesos por
etapas como los concertados, y además modifica los resultados obtenidos para
el complejo de Mo en fase gaseosa en donde el mecanismo por etapas era el
más favorable. En la hidrólisis de la formamida en agua, la inclusión del
efecto del disolvente mediante un continuo dieléctrico al igual que en el caso
del diclorometano no aumenta significativamente las barreras ni modifica
apreciablemente la selectividad [152, 245]. Así que, el diferente efecto del
agua y del diclorometano como disolventes también contribuye a las
diferencias en las barreras energéticas obtenidas en ambos casos.
102 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS 3.1.3 Adición a β-lactamas
Los resultados teóricos indican que las reacciones de los complejos
[Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] con 2-
azetidinona para dar [Mo(OCO(CH2)2NH2)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y
[Re(OCO(CH2)2NH2)(CO)3(N2C2H4)], respectivamente, transcurren más
favorablemente a través de un mecanismo por etapas que, básicamente
implica, primero, la adición nucleofílica del enlace metal-OH al enlace
carbonílico de la β-lactama, y después, la apertura del anillo β-lactámico. Al
igual que hemos encontrado en nuestros estudios previos acerca de la reacción
de estos complejos con el acetato de fenilo y la formamida, el complejo de Mo
requiere la interconversión del confórmero R en R’, pero no así en el caso del
Re. Por el contrario, en este último complejo, el sistema reactivo experimenta
varias etapas asociadas con cambios conformacionales. Por simplicidad en la
discusión de estos resultados, se han omitido estos pasos en la Figura 3.6.
Figura 3.6. Representación esquemática de la ruta más favorable encontrada para la reacción
de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con la 2-azetidinona.
La etapa determinante de la velocidad de la reacción para el proceso
que involucra al complejo de Mo es la apertura del anillo β-lactámico con una
barrera de energía libre de Gibbs en disolución de 38.0 kcal/mol. Sin
embargo, en el caso del Re, la etapa de la adición nucleofílica es la
determinante de la velocidad de reacción con una barrera energética de 38.8
kcal/mol. La comparación de estas dos barreras energéticas sugiere que el Mo
es más reactivo que el Re frente a la 2-azetidinona, lo que coincide con lo
encontrado tanto experimentalmente como teóricamente, para el caso del
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 103 acetato de fenilo.
Las anteriores barreras de energía libre de Gibbs en disolución están
por debajo de las encontradas en estudios teóricos sobre la hidrólisis neutra de
amidas (45.9 y 43.9 kcal/mol) [152, 245] y claramente por encima de las
obtenidas experimentalmente (18.2-25.4 kcal/mol) [246] para la hidrólisis
alcalina de diversas β-lactamas. De nuevo, ésto está en buen acuerdo con la
disminución de nucleofilia en el grupo hidroxo al unirse a los metales de
transición de Mo y Re y al efecto desestabilizante que ejerce el disolvente
diclorometano, tal y como ocurría en el caso de la formamida y del acetato de
fenilo.
Para el Mo se comprobó que cuando el átomo de H unido al N β-
lactámico se sustituye por el grupo sulfonato, este sustituyente actúa como
intermediario en la transferencia del H hidroxílico al N de la azetidinona. Ésto
añade una etapa más al proceso que, ahora, estaría constituido por una primera
etapa de adición del enlace Mo-OH al enlace doble C=O carbonílico, seguida
de la ruptura del enlace N1-C2 β-lactámico con transferencia simultánea de
protón desde el OH al SO3- y, finalmente, transferencia desde el sulfonato al
N de la azetidinona (véase Figura 3.7). Las barreras energéticas disminuyen
5.3, 16.1 y 13.6 kcal/mol, respectivamente. Estas estabilizaciones son debidas
a la activación del enlace C=O por efecto inductivo del grupo sulfonato y a la
disminución de la basicidad del N amídico, que lo convierte en un grupo
saliente mejor, facilitando, por tanto, la apertura del anillo. Dichas
estabilizaciones proceden también de las interacciones entre los pares de
electrones solitarios de los átomos de O del sulfonato con los orbitales π* C-N
del ligando bidentado. Dentro de este marco, la primera etapa, con una barrera
de energía libre de Gibbs en disolución de 28.8 kcal/mol, se convierte ahora
en la determinante de la velocidad de reacción en buen acuerdo con los hechos
experimentales encontrados para la hidrólisis de β-lactamas que contienen el
grupo sulfonato [247].
104 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS
Figura 3.7. Representación esquemática de la ruta más favorable encontrada para la reacción
del hidroxocomplejo carbonílico de Mo con la N-sulfonato-2-azetidinona.
De modo análogo, investigamos las reacciones de los complejos
[Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] con 3-
formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona. De nuevo, el mecanismo de reacción
más favorable que hemos encontrado coincide con el obtenido para los casos
2-azetidinona y N-sulfonato-2-azetidinona. La etapa determinante es la
adición nucleofílica del enlace metal-OH al enlace carbonílico de la β-
lactama, con barreras de energía libre de Gibbs en disolución de 26.1 y 25.7
kcal/mol para Mo y Re, respectivamente. Los mecanismos de reacción
obtenidos más favorables se muestran en las Figuras 3.8 y 3.9. La presencia
del grupo formilamino unido al C3 del anillo β-lactámico estabiliza unas 2.7
kcal/mol la etapa determinante de la velocidad de reacción. Esta estabilización
es fruto de un doble efecto que consiste, por un lado, en la formación de un
puente de hidrógeno entre el H(N) del grupo formilamino y el O carbonílico
de la amida y, por otro, en el efecto inductivo que, al retirar carga del carbono
carbonílico, aumenta su electrofilia y favorece el ataque nucleofílico.
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 105
Figura 3.8. Representación esquemática de la ruta mecanística más favorable encontrada a
nivel PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Mo) para la reacción entre 3-
formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona y [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] en CH2Cl2. Las
energías de Gibbs en disolución se incluyen entre paréntesis expresadas en kcal/mol.
Figura 3.9. Representación esquemática de la ruta mecanística más favorable encontrada a
nivel PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re) para la reacción entre 3-
formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona y [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] en CH2Cl2. Las energías
de Gibbs en disolución se incluyen entre paréntesis expresadas en kcal/mol.
106 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS
3.1.4 Adición al disulfuro de carbono
La exploración de la SEP para la reacción [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2
→ [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS ha puesto de manifiesto una complicada red
de rutas mecanísticas interconectadas entre sí como se recoge en la Figura
3.10.
Nuestros resultados indican que todos los caminos de reacción
comienzan con la adición nucleofílica del grupo hidroxo del complejo al
carbono del CS2 para formar el intermedio zwitteriónico, M1. A partir de
aquí, el sistema reactivo puede evolucionar a través de dos tipos de rutas: A y
B.
Las rutas de tipo A evolucionan mediante la adición electrofílica del
resto metálico a uno de los átomos de S del CS2, al tiempo que se rompe el
enlace Re-Ohidroxo. Posteriormente, el sistema evoluciona hasta alcanzar los
productos después de una serie de transformaciones. En función de cuáles
sean éstas y el orden en que se produzcan aparecen las rutas A1a, A1b y A2
(véase Figura 3.10). La barrera determinante para la ruta A1a presenta una
energía libre de Gibbs en disolución de 35.3 kcal/mol. Cabe destacar que A1a
coincide con la propuesta mecanística experimental [61] y además se parece al
mecanismo de Lindskong para la acción de la anhidrasa carbónica en el que el
metal está interaccionando simultáneamente con los dos átomos de S [248,
249]. Las rutas que evoluciona vía A1b y A2 presentan una barrera de energía
libre de Gibbs en disolución de 29.7 kcal/mol que corresponde a la etapa de
adición nucleofílica, es decir, a la formación del intermedio M1.
Por el contrario, las rutas de tipo B evolucionan a partir de M1
mediante la adición electrofílica del H del grupo hidroxo a uno de los átomos
de S. Las transformaciones posteriores dirigen el proceso hacia los productos
distinguiéndose las rutas B1, B2a, B2b y B2c (véase Figura 3.10). Todas estas
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 107
108 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS rutas presentan una barrera determinante de la velocidad de la reacción de
35.3 kcal/mol correspondiente a la etapa de adición electrofílica comentada
anteriormente. B1 y B2a son análogos al mecanismo de Lipscomb para la
acción de la anhidrasa carbónica al evolucionar a través de estructuras en
donde el metal interacciona simultáneamente con uno de los S y con el átomo
de O del grupo hidroxo [250].
A la vista de estos datos, A1b y A2 son las rutas más favorables con
una barrera determinante de la velocidad de la reacción de 29.7 kcal/mol. Sin
embargo, este valor es relativamente alto como para explicar la instantánea
formación del producto adscrita al cambio de color inmediato, observado
experimentalmente al mezclar el hidroxocomplejo carbonílico de Re con el
CS2 [61]. Con el objeto de verificar la fiabilidad de los resultados energéticos
B3LYP, se realizaron recálculos de la energía con los funcionales B3PW91,
M05, TPSS y TPSSh sobre las geometrías B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ +
f para Re). Con todos ellos, A1b y A2 siguen siendo las rutas más favorables
energéticamente, pero además, todas las especies se estabilizan con respecto a
los reactivos. Las barreras energéticas determinantes de la velocidad de
reacción más bajas fueron obtenidas con los funcionales de la densidad TPSS
y TPSSh para la ruta A2 cuyos valores son 23.4 y 24.2 kcal/mol,
respectivamente. Ambas están en razonable acuerdo con la formación rápida
del producto [Re(SH)(CO)3(bipy)].
Además es interesante destacar que, como ya ocurría con B3LYP, los
mínimos de energía M3-A2 y M4-A2 (véase Figura 3.10) son las especies
más estables a lo largo de todos los canales de reacción investigados. No
obstante, mientras que con BL3YP la etapa determinante de la velocidad de la
reacción era claramente la de adición nucleofílica (Reactivos → TS1 → M1),
ahora, las transformaciones que parten de M3-A2 hacia los productos tienen
un coste energético similar o, incluso, ligeramente superior. Además de ésto,
en el mejor de los casos estudiados, la barrera determinante de la velocidad de
REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 109 la reacción (23.4 kcal/mol, TPSS), se asocia con TS2-A en lugar de con TS1
por sólo 0.1 kcal/mol. Como las barreras energéticas para la formación de
M3-A2 a partir de los reactivos y para la obtención de los productos desde
M3-A2 son similares, el cambio de color inicial observado
experimentalmente, podría atribuirse a la formación de este intermedio. Sin
embargo, dada la estabilidad relativamente baja de M3-A2 (en torno a -8.0
kcal/mol) comparada con la gran estabilidad de los productos (en torno a -19.0
kcal/mol) y que además la barrera de formación de los productos no es
demasiado elevada, esta especie intermedia tendría un tiempo de vida medio
bastante corto de tal modo que no se detectaría experimentalmente, lo que
permite comprender la asignación del cambio de color de la disolución a la
formación del [Re(SH)(CO)3(bipy)] [61].
El estudio anterior sirvió también de referencia para investigar el
proceso reactivo [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SCH3)(CO)3(bipy)] +
COS al nivel de teoría B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re),
contrastando los resultados obtenidos con recálculos de la energía que se
llevaron a cabo con los funcionales TPSS y TPSSh. En la Figura 3.11 se
recoge el perfil energético obtenido. Los tres funcionales utilizados en este
estudio conducen a conclusiones análogas. La sustitución del grupo hidroxo
por el grupo metoxo en el complejo de Re provoca una pérdida de estabilidad
relativa de todos los caminos de reacción respecto al caso del ligando hidroxo.
Esta desestabilización energética, que es superior a las 15.0 kcal/mol, se debe
a que todos los canales evolucionan a través de TSs que implican la migración
del grupo CH3, ya sea entre los dos átomos de S o bien entre un átomo de S y
el O del grupo hidroxo. Las barreras de energía libre de Gibbs en disolución
para alcanzar los productos [Re(SCH3)(CO)3(bipy)] y COS son
extremadamente altas siendo, en todos los casos, A1b, la ruta más favorable.
La formación de los intermedios de reacción M2-A-OCH3/M3-A1-OCH3
([Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)]), implica una barrera energética de 28.7
kcal/mol mientras que se necesitan 16.0 kcal/mol para alcanzar los productos.
110 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS Estos valores tan elevados permiten comprender porqué experimentalmente se
detecta el xantato [Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] en lugar de
[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] [92].
Figura 3.11. Perfil energético en disolución que involucra las especies críticas más
significativas para la reacción entre [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] y CS2 para dar
[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] y COS calculado a nivel B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para
Re). Las energías libres de Gibbs en disolución para los funcionales TPSS y TPSSh se
muestran entre paréntesis y entre corchetes respectivamente.
3.2 Hidrólisis regioselectiva de péptidos mediante
complejos acuosos de Pd(II)
Dentro de las reacciones de adición-eliminación de complejos
organometálicos y agua a electrófilos orgánicos, se abordó el estudio de la
hidrólisis de los oligopéptidos Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-
Ala y Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly promovida por
el complejo [Pd(H2O)4]+2 a pH 2. La determinación de la geometría y de la
energía relativa de los complejos hidrolíticamente activos se llevó a cabo
HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 111 mediante simulaciones MD y cálculos QM de los modos de coordinación 1 y
2 que aparecen en la Figura 1.11. Puesto que experimentalmente se ha
detectado únicamente el isómero trans para el caso de la Pro, pero en el caso
de la Gly, no puede descartarse la existencia de ninguno de los dos isómeros,
simulamos los modos 1-Gly, 1-Glycis, 2-Gly, 1-Pro y 2-Pro. En todos los
casos se iniciaron las simulaciones partiendo de una conformación extendida
para el complejo Pd-péptido.
Las simulaciones de 1-Gly, 1-Pro y 2-Gly evolucionan dinámicamente
hacia estructuras más compactas, tal y cómo muestran los radios de giro de
cada uno de los sistemas. Ésto es consistente con los análisis de clustering: 3 ó
4 estructuras son suficientes para representar el 85 % de la población en 1-Gly
y 1-Pro, y una única estructura se corresponde con el 80% en el modo 2-Gly.
Estos análisis también ponen de manifiesto que la parte central, en la que se
sitúa el Pd, es menos flexible que el resto del péptido, estabilizado por puentes
de hidrógeno entre cadenas (directos o mediados por agua) y además, dicha
zona, es más rígida en el caso de la Pro debido a las restricciones
conformacionales que impone el anillo imídico [251].
La simulación del modo de complejación 2-Pro se extendió hasta los
40 ns pero, aún así, el radio de giro no logró estabilizarse. Atribuimos este
hecho a una flexibilidad intrínseca. De modo similar, los resultados del
clustering revelan que para describir un porcentaje poblacional del 80% se
requieren un gran número de estructuras, que, al igual que en los casos
anteriores, difieren fundamentalmente en los extremos N- y C- terminal. La
causa de esta gran flexibilidad se atribuye a la presencia de dos residuos extra
de Gly.
La mayor sorpresa la proporciona el análisis del radio de giro del
sistema 1-Glycis que alcanza una situación estable que se mantiene en el
intervalo de 10-15.5 ns para, posteriormente, evolucionar hacia el sistema 1-
Gly. El análisis de clustering pone de manifiesto que, en el intervalo de 10 a
112 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS 15 ns, dos estructuras representan aproximadamente un 80% de la población,
y además confirma, que en el intervalo de 16-26 ns, el sistema 1-Glycis
evoluciona hacia el sistema 1-Gly. La Figura 3.12 recoge los resultados del
análisis de clustering.
Las estructuras de los sistemas 1-Gly y 1-Pro revelan que el grupo
amida y una de las aguas ancladas al Pd están en el mismo plano de manera
que uno de los H de dicha agua está interaccionando con el O carbonílico del
grupo reactivo, en contra de la interacción directa entre el O carbonílico y el
Pd propuestas experimentalmente [46]. Ésto descarta la posibilidad de un
ataque interno. Esta vía mecanística también queda descartada a la vista de las
estructuras de los modelos de 2-Pro y 2-Gly, de acuerdo con las propuestas
experimentales de ataque externo. El modo 1-Glycis presenta una disposición
adecuada para el ataque interno, como predicen los experimentales, pero la
distancia entre el agua anclada al Pd y el C carbonílico del grupo reactivo es
demasiado grande para que tal ataque pueda producirse.
Desde un punto de vista energético, tanto 1-Gly como 2-Gly son
accesibles en disolución puesto que la diferencia entre ambos es de tan sólo
1.7 kcal/mol a favor de 1-Gly. El modo 1-Glycis es 13.9 kcal/mol más
inestable que 1-Gly y, tal y cómo se desprende de la simulación MD tiene un
corto tiempo de vida medio en disolución acuosa. En el caso de la Pro, 1-Pro
es 15.4 kcal/mol más estable que 2-Pro.
Teniendo en cuenta los datos anteriores, se investigó también el
mecanismo de reacción de hidrólisis sobre los modos 1-Gly, 2-Gly y 1-Pro.
Como punto de partida, se tomó la estructura más representativa de los
clusters más poblados de los sistemas 1-Gly, 2-Gly y 1-Pro y, como la parte
central del complejo Pd-péptido es rígida, el modelo se simplificó reteniendo
el ión Pd(II), los residuos centrales truncados con los grupos Ace y Nme, y las
aguas más cercanas al metal.
HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 113
Figura 3.12: Superposición de las estructuras más representativas de cada cluster derivadas
de los análisis de clustering de las simulaciones de MD. El grosor de los modelos se
corresponde con el número de snapshots representados.
114 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS
Para 1-Gly se estudiaron dos posibilidades mecanísticas (designadas
como A-1Gly y B-1Gly) consistentes con el ataque externo y con la
interacción entre el H del agua coordinada al Pd y el O carbonílico del grupo
reactivo. La ruta A-1Gly es un proceso de adición-eliminación en tres etapas,
en el que la adición nucleofílica transcurre a través de la formación de un
intermedio tipo diol. La ruta B-1Gly es también un proceso de adición-
eliminación en tres etapas pero, en esta ocasión, la adición del nucleófilo y del
electrófilo tiene lugar de forma concertada de modo que el intermedio tipo
diol presenta el N amídico protonado. Para 2-Gly se estudió un proceso de
adición-eliminación concertado en el que intervienen dos moléculas de agua
externas. Los resultados obtenidos con la secuencia Gly~Gly-Met permitieron
descartar la ruta tipo B-1Pro. Los cálculos DFT sobre las estructuras
resultantes permiten la construcción de los perfiles energéticos que se
muestran en las Figuras 3.13 y 3.14.
A la vista de la Figura 3.13, A-1Gly es la ruta más favorable para la
secuencia peptídica Gly~Gly-Met. La etapa determinante de la velocidad de
la reacción es la protonación del N amídico con una barrera de energía libre de
Gibbs en disolución de 29.1 kcal/mol. La primera etapa se corresponde con la
formación del intermedio de tipo diol y la tercera con la ruptura del enlace C-
N peptídico. Como puede verse en la Figura 3.13, la protonación es también la
etapa determinante de la velocidad de la reacción en el caso de la Pro y
presenta una barrera de 31.6 kcal/mol. Estos resultados contradicen la
evidencia experimental de que la secuencia peptídica Gly~Pro-Met se
hidroliza más rápidamente que la Gly~Gly-Met en presencia del complejo de
Pd(II) [46].
Las constantes de velocidad determinadas experimentalmente permiten
obtener una estimación de la diferencia energética entre ambas secuencias
mediante la ecuación clásica de la Teoría del Estado de Transición. Esta
diferencia energética es de 1.8 kcal/mol a favor de la Pro [46]. Este valor tan
HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 115 pequeño queda dentro del rango de precisión de la mayoría de los cálculos
QM de alto nivel. Para corroborar la fiabilidad de nuestros resultados, se
realizaron recálculos energéticos RI-MP2/def2-TZVPP sobre las estructuras
optimizadas en fase gas pero manteniendo únicamente las dos aguas enlazadas
directamente al Pd y las tres aguas que intervienen en el proceso reactivo.
Estos resultados permiten comprobar que la segunda etapa sigue siendo el
paso determinante de la velocidad de la reacción, pero al nivel de cálculo RI-
MP2/def2-TZVPP, la barrera energética para la hidrólisis de la reacción, pero
al nivel de cálculo RI-MP2/def2-TZVPP, la barrera energética para la
hidrólisis de la secuencia Gly~Pro-Met es 0.7 kcal/mol más baja que para la
de la secuencia Gly~Gly-Met.
Además, es interesante resaltar como propiedades dinámicas y de
equilibrio modulan el comportamiento cinético de 1-Gly y 1-Pro. En primer
lugar, la abundancia en disolución de 1-Gly es comparativamente menor que
la de 1-Pro pues está en equilibrio con 2-Gly y con 1-Glycis. En segundo
lugar, para que se produzca el proceso hidrolítico se requiere la presencia de
una cadena de moléculas de agua que está presente con una probabilidad del
2.8% en el caso de la Gly y del 7.4% en el caso de la Pro. La mayor movilidad
en la Gly está de acuerdo con la mayor movilidad de la zona central del
péptido. Esta diferencia de probabilidades relativas tiene un efecto cinético de
0.6 kcal/mol a favor de la Pro. Este hecho junto con los resultados energéticos
RI-MP2/def2-TZVPP, comentados anteriormente, permite explicar el hecho
experimental de que la presencia de la Pro provoque un aumento de la
velocidad de reacción de hidrólisis de los péptidos estudiados [46].
116 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS
Figura 3.13: Perfil de energía libre de Gibbs en disolución acuosa para el proceso hidrolítico
de la secuencia GlyGlyMet catalizado por el ión Pd(II) al nivel B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ
para Pd). Se muestra expandida la ruta mecanística más favorable junto con las geometrías de
las especies involucradas en las que, por simplicidad, sólo se han conservado las moléculas de
agua que intervienen en el proceso reactivo. En el recuadro aparecen las otras dos rutas
mecanísticas investigadas.
HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 117
Figura 3.14: Perfil de energía libre de Gibbs en disolución acuosa para el proceso hidrolítico
de la secuencia GlyProMet catalizado por el ión Pd(II) al nivel B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ
para Pd). También se incluyen las geometrías de las especies químicas más significativas
solamente con las aguas que intervienen en el proceso reactivo para una mejor visión.
118 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS
Los resultados de MD indican que el anclaje del Pd a los átomos de N
y S del residuo Met obliga al péptido a adoptar una forma de horquilla. Esta
disposición permite la interacción entre las aguas ancladas al Pd y el O
carbonílico del segundo enlace upstream, de tal modo que, ambos factores son
los responsables de la regioselectividad observada. Además, esa molécula de
agua activa el enlace carbonílico facilitando el ataque por parte de la molécula
de agua externa.
3.3 Hidrólisis de ésteres en presencia de β-
ciclodextrinas
Los cálculos DFT llevados a cabo sobre la reacción de hidrólisis del p-
nitrobenzoato de metilo en agua permiten la construcción del perfil energético
que se muestra en la Figura 3.15. Es de sobra conocido que la hidrólisis de
ésteres en medio neutro puede producirse de forma concertada o por etapas
mediante la formación de un intermedio tetraédrico [252]. Así mismo,
también es conocido el hecho de que una segunda molécula de agua asiste el
proceso hidrolítico actuando como un catalizador bifuncional [152]. En este
trabajo, hemos asumido ambas premisas.
Como refleja el perfil energético de la Figura 3.15, el mecanismo más
favorable para la hidrólisis del p-nitrobenzoato de metilo en medio acuoso
neutro es el mecanismo por etapas. La etapa determinante de la velocidad de
la reacción es la que corresponde a la formación del intermedio tetraédrico
con una barrera de 32.3 kcal/mol. La constante de velocidad estimada con
estos datos es de 3.2 10-8 s-1, en muy buen acuerdo con la constante
determinada experimentalmente para la hidrólisis del acetato de fenilo (9.0 10-
8 s-1 a 27°C) [243]. La inspección detallada de las estructuras de los TSs
reveló que el TS para el proceso concertado, TSc, muestra una separación de
cargas mucho mayor que los TSs del proceso por etapas, TS1 y TS2.
HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 119
R(H2O)2(0.0)
TS1(32.3)
I(13.1)
TSc(39.3) TS2
(32.0)
P(H2O)2(-6.7)
reaction coordinate
∆G(kcal mol-1)
1.332 1.224
1.876
1.813
1.5781.241
1.592
1.413 1.084
1.1001.3871.392
1.6831.296
1.3421.119
1.1621.280
1.422
1.411 1.381
1.7322.421
1.302
1.364
1.752
1.288
1.160
1.160
1.282
0.9981.698
0.983
1.845
1.2301.321
1.0241.5860.996
0.977
0.979
0.986
Figura 3.15: Perfil de energía libre a nivel B3LYP/6-31G(d) correspondiente a los
mecanismos de reacción para la hidrólisis asistida del p-nitrobenzoato de metilo en medio
acuoso neutro (modelo implícito) y geometrías optimizadas de las especies. Las distancias
más relevantes se expresan en Å.
120 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS
Como primera aproximación al estudio del efecto de la β-CD sobre el
proceso reactivo, recalculamos el perfil utilizando un modelo continuo en el
que la cavidad se simula mediante una constante dieléctrica efectiva de 10.0, y
en el que se asume que las contribuciones no electrostáticas son iguales que
las del agua. Según este modelo, la hidrólisis transcurre por el mismo
mecanismo y con una barrera de activación próxima a la calculada para la
reacción en medio acuoso neutro.
El empleo de un modelo de solvatación más sofisticado, QM/MM,
muestra que las interacciones guest-solvent son más importantes en la β-CD
que en el agua. Mientras que en medio acuoso la contribución dominante es la
electrostática, el término no electrostático es el que cobra mayor importancia
en la β-CD, en coherencia con el carácter parcialmente hidrofóbico de la
cavidad. Las energías de interacción con la β-CD son similares en el reactivo
y en los TSs TS1 y TSc. En estos casos, el término electrostático representa 3-
5 kcal/mol, de acuerdo con las predicciones del modelo continuo. El TS2
muestra un comportamiento bastante diferente siendo la pérdida de energía
electrostática (13.4 kcal/mol) mucho mayor que en los otros TSs. La mayor
separación de cargas en TSc se refleja en un mayor término electrostático, lo
que también coincide con los pronósticos del modelo continuo.
La inclusión en la β-CD provoca que TSc esté unas 7 kcal/mol más
favorecido que TS2 como consecuencia de su propia estabilización respecto a
los reactivos y de la desestabilización relativa del TS2. Esta pérdida de
estabilidad del mecanismo por etapas es consistente con la inhibición descrita
en la mayor parte de experimentos de hidrólisis de ésteres en las proximidades
de pH neutro. Por otra parte, la estabilización relativa del mecanismo
concertado está de acuerdo con algunas observaciones experimentales que
detectan una aceleración del proceso en condiciones de pH similares. Estos
resultados ponen de manifiesto la insuficiencia del modelo continuo como
descriptor de las interacciones guest-solvent y la necesidad de utilizar un
HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 121 modelo más complejo que tenga en cuenta la anisotropía del medio.
El análisis detallado de las componentes de la energía de interacción a
nivel MM en el caso de la β-CD muestra que las contribuciones tanto
electrostáticas como de van der Waals provenientes de la interacción entre el
guest y el agua disminuyen. Aunque la interacción entre el guest y la β-CD no
es suficiente para compensar las pérdidas electrostáticas sí que se
contrarrestan los términos de van der Waals. Es interesante constatar también
que la disminución de la energía electrostática es muy acusada en el caso del
TS2 (19.2 kcal/mol).
El resultado más sorprendente es la gran diferencia que existe en la
energía de solvatación del TS2 al pasar del agua a la β-CD. Ésto proviene de
que en TS1 y TSc los grupos nitro y carbonilo mantienen posiciones simétricas
respecto al centro de masas del macrociclo a lo largo del tiempo, mientras que
el grupo nitro en TS2 está claramente fuera de la cavidad lo que le confiere
una gran movilidad (véase Figura 3.16). Su centro reactivo permanece
confinado en la cavidad con dos moléculas de agua que lo solvatan. Estos
resultados son coherentes con las RDFs, que se muestran en la Figura 3.17,
entre los H de las aguas implicadas en la reacción y los O del agua de
solvatación. La primera capa de solvatación del TS2 no se modifica al pasar
del agua a la β-CD como consecuencia de las dos moléculas de agua incluidas
en la cavidad. Sin embargo, la solvatación en las sucesivas capas disminuye
debido a la presencia de la β-CD.
Las diferencias estructurales de los complejos TS−β-CD están
determinados, al menos en parte, por las disposiciones tridimensionales
específicas del guest (véase Figura 3.18). De hecho, aunque los tres TSs
muestran geometrías comparables, también presentan disparidades notables
como por ejemplo la orientación del anillo de seis miembros del centro
reactivo con respecto al anillo de fenilo, así como el carácter tetraédrico del C
122 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS carbonílico.
Figura 3.16: Análisis de las trayectorias MD de los TSs en β-CD acuosa. Los puntos
representan las posiciones instantáneas de los átomos C carbonílico y N del grupo nitro
directamente enlazados al anillo de fenilo con respecto al centro de masas de la macrocavidad.
Se representan los planos XZ y YZ. Se dibuja una única estructura arbitraria para la CD para
una mayor claridad.
HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 123
Figura 3.17: Funciones de distribución radial para los enlaces de hidrógeno entre uno de los
H de las aguas reactivas y los átomos de oxígeno de las aguas del disolvente.
124 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS
Figura 3.18: Estructuras tridimensionales típicas para TSc y TS2 en un punto de la trayectoria
MD. Los ángulos se expresan en grados.
- 125 -
4 Publicaciones y manuscritos
En este capítulo se recopilan las publicaciones y manuscritos
generados en la presente Tesis. En ellos se pueden encontrar más detalles
acerca de los resultados de los estudios comentados en el artículo anterior, así
como los aspectos metodológicos particulares de cada uno.
- 126 -
4.1 The Importance of a Conformational
Equilibrium on the Reactivity of
Molybdenum and Rhenium Hydroxo-
Carbonyl Complexes Toward Phenyl
Acetate: A Theoretical Investigation
Violeta Yeguas, Pablo Campomanes and Ramón López
Organometallics, 2007, 26, 5271-527
Articles
The Importance of a Conformational Equilibrium on the Reactivityof Molybdenum and Rhenium Hydroxo-Carbonyl Complexes
toward Phenyl Acetate: A Theoretical Investigation
Violeta Yeguas, Pablo Campomanes, and Ramo´n Lopez*
Departamento de Quı´mica Fısica y Analı´tica, Facultad de Quı´mica, UniVersidad de OViedo,Julian ClaVerıa 8, 33006 OViedo, Principado de Asturias, Spain
ReceiVed March 15, 2007
The reaction of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] with phenyl acetateto give phenol and [Mo(OAc)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)], respectively, wasinvestigated by using the B3LYP density functional theory methodology in conjunction with the PCM-UAHF model to take into account solvent effects. For both complexes, the most favorable reactionmechanism is concerted and takes place, for the first time in the metal-promoted ester hydrolysis, throughthe addition of the complex O-H bond to the ester single C-O bond. The larger reactivity of the Mocomplex experimentally found is explained in terms of the interaction detected in the rate-determiningTS between one of the lone pairs of the oxygen atom bearing the phenyl group and the twoπ-antibondingC-N of the bidentate ligand. Due to the existence of a conformational equilibrium for the Mo complex,its reaction with phenyl acetate can evolve through a rate-determining TS 2.4 kcal mol-1 lower in relativeenergy than that found for the Re case, thus explaining the ratio between both periods of experimentalreaction time.
Introduction
Carboxylic ester hydrolysis has attracted considerable atten-tion due to its occurrence in many processes of chemistry andbiochemistry.1-7 Most esters do not readily hydrolyze in neutralaqueous solution, and consequently the use of catalysts isrequired.4,7 Among them, many ester-hydrolyzing enzymescontain metal ions in their active sites. This fact has provokednumerous studies on the synthesis of metal complexes actingas model compounds for the hydrolytic metalloenzymes,8-25 thus
providing valuable information for understanding the chemistryinvolved in the action of these metalloenzymes and for designingefficient artificial metalloenzymes. Particularly, these modelstudies have revealed the mechanisms of action of the metalions that can be used in these processes.8,9,13,17,23
Three basic mechanisms have been proposed to account forthe metal-promoted ester hydrolysis (see Scheme 1). In the first,the metal activates a coordinated hydroxide for the intermo-lecular nucleophilic attack on the ester carbonyl carbon (Scheme1 (A)).8,9 In the second case, the metal activates the estercarbonyl carbon atom toward nucleophilic attack by a hydroxidemolecule (Scheme 1 (B)).9,17 The third proposal is a combinedmechanism where the metal-OH acts as a nucleophile and atthe same time the metal offers an open site for CdO binding(Scheme 1 (C)).8,9,13,23
* Corresponding author. Tel:+34 98 5 102 967. Fax:+34 98 5 1031255. E-mail: [email protected].
(1) Bender, M. L.Chem. ReV. 1960, 60, 53.(2) Jencks, W. P.Chem. ReV. 1972, 72, 705.(3) Williams, A. InEnzyme Mechanism; Page, M. I., Williams, A., Eds.;
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5271Organometallics2007,26, 5271-5277
10.1021/om0702431 CCC: $37.00 © 2007 American Chemical SocietyPublication on Web 09/26/2007
The synthesis of organometallic hydroxo compounds isimportant not only in relation to hydrolytic metalloenzymes butalso due to their rich OH-centered reactivity,26 which isdominated by the nucleophilic character of the hydroxo ligand.In the last years, the chemistry of hydroxo complexes of middle(groups 6 and 7) transition-metal fragments has started to beexplored.26-34 Recent experimental studies have reported thesynthesis of the [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] and [Re-(OH)(CO)3(Me2-bpy)] complexes27,28,32 and their reactivitytoward esters and other organic electrophiles.31,32,34It is interest-ing to note that the reactivity of the molybdenum hydroxo-carbonyl complex toward phenyl acetate is larger than that ofthe rhenium hydroxo-carbonyl complex.32 The former reactionis complete in 8 h at room temperature in dichloromethanesolution, while the latter one needs 20 h.
We present here the first theoretical mechanistic study of thereaction of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N-N)] and [Re(OH)(CO)3-(N-N)] (N-N ) HNdCH-CHdNH) with phenyl acetate toafford [Mo(OAc)(η3-C3H5)(CO)2(N-N)] and [Re(OAc)(CO)3-(N-N)], respectively, and phenol, trying to gain informationon the factors that govern the reactivity experimentally observed.
Computational Details
The computational investigation was performed with thesimplified complexes [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(HNdCH-CHdNH)] and [Re(OH)(CO)3(HNdCH-CHdNH)], which werechosen to mimic the ones experimentally used and to minimizethe computational time. In particular, theoretical studies on theformation ofâ-lactams from anN-rhenaimine and the catalyticreduction of acetone by a rhodium complex have proved theadequacy of replacing the bipyridine (bpy) ligand by the diimine(HNdCH-CHdNH) one.35
Quantum chemical computations were carried out with theGaussian 03 series of programs.36 Full geometry optimizations
of stable species and transition states (TS) were performed inthe gas phase by employing the hybrid density functionalB3LYP37 with the 6-31+G(d,p) basis set38 (LANL2DZ for Moand Re atoms augmented by f polarization functions withexponents 1.043 and 0.869, respectively)39 and by using thestandard Schlegel algorithm.40 The B3LYP functional combinesBecke’s three-parameter nonlocal hybrid exchange potential withthe nonlocal correlation functional of Lee, Yang, and Parr. Thenature of the stationary points was verified by analyticalcomputations of harmonic vibrational frequencies. Intrinsicreaction coordinate (IRC) calculations with the Gonzalez andSchlegel method41 were carried out to check the two minimumenergy structures connecting each TS.
To take into account condensed-phase effects, single-pointcalculations were also performed on the gas-phase-optimizedgeometries using the polarizable continuum model (PCM) ofTomasi et al.42 with the united atom Hartree-Fock (UAHF)parametrization.43 The energy in solution comprises the elec-tronic energy of the polarized solute, the electrostatic solute-solvent interaction energy⟨Ψf|H + 1/2Vf|Ψf⟩, and the nonelec-trostatic terms corresponding to cavitation, dispersion, and short-range repulsion. A relative permittivity of 8.93 was assumed inthe calculations to simulate dichloromethane as the solventexperimentally used.
To check the reliability of our computational scheme, we alsooptimized at the B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ44,45level of theorythe key critical structures involved in the most favorablemechanisms previously found at the B3LYP level of theory.46-48
The former computational scheme has been reported to performremarkably well for late-transition-metal reactions, giving riseto results near CCSD(T) quality.49 Bulk solvent effects werealso taken into account by using the PCM-UAHF method as inthe B3LYP case. According to our B1B95 results, the smallenergy differences found at the B3LYP level of theory betweenthe most significant TS involved in the most favorable reactionmechanisms located remain qualitatively unchanged (see Resultsand Discussion section). In addition, the comparison of theB1B95 geometries for the complexes [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(HNdCH-CHdNH)] and [Re(OH)(CO)3(HNdCH-CHdNH)] with the X-ray diffraction experimental ones28,29 showssimilar maximum relative deviations (5.1% for bond distances
(26) Fulton, J. R.; Holland, A. W.; Fox, D. J.; Bergman, R. G.Acc. Chem.Res.2002, 35, 44.
(27) Gibson, D. H.; Yin, X.J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 11200.(28) Morales, D.; Clemente, M. E. N.; Pe´rez, J.; Riera, L.; Riera, V.;
Miguel, D. Organometallics2002, 21, 4934.(29) Gibson, D. H.; Yin, X.; Hen, H.; Mashuta, M. S.Organometallics
2003, 22, 337.(30) Heard, P. J.; Sroisuwan, P.; Tocher, D. A.Polyhedron2003, 22,
1321.(31) Gerbino, D. C.; Hevia, E.; Morales, D.; Clemente, M. E. N.; Pe´rez,
J.; Riera, L.; Riera, V.; Miguel, D.Chem. Commun.2003, 328.(32) Cuesta, L.; Gerbino, D. C.; Hevia, E.; Morales, D.; Navarro-
Clemente, M. E.; Pe´rez, J.; Riera, L.; Riera, V.; Miguel, D.; Del Rı´o, I.;Garcıa-Granda, S.Chem.-Eur. J. 2004, 10, 1765.
(33) Breno, K. L.; Pluth, M. D.; Landorf, C. W.; Tyler, D. R.Organometallics2004, 23, 1738.
(34) Cuesta, L.; Hevia, E.; Morales, D.; Pe´rez, J.; Riera, L.; Miguel, D.Organometallics2006, 25, 1717.
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(36) Frisch, M. J.; et al.Gaussian 03, Revision C.02; Gaussian, Inc.:Wallingford, CT, 2004.
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(40) Schlegel, H. B.J. Comput. Chem.1982, 3, 214.(41) (a) Gonzalez, C.; Schlegel, H. B.J. Phys. Chem. 1989, 90, 2154.
(b) Gonzalez, C.; Schlegel, H. B.J. Phys. Chem. 1990, 94, 5523.(42) (a) Tomasi, J.; Persico, M.Chem. ReV. 1994, 94, 2027. (b) Tomasi,
J.; Cammi, R.J. Comput. Chem.1995, 16, 1449.(43) Barone, V.; Cossi, M.; Tomasi, J.J. Chem. Phys.1997, 107, 3210.(44) The B1B95 functional combines Becke GGA exchange, 28%
Hartree-Fock exchange, and the Becke95 meta-GGA correlation functional(see ref 46).
(45) The SDB-aug-cc-pVDZ basis set combines the Dunning aug-cc-pVDZ basis set (see ref 47) on the main-group elements and the Stuttgart-Dresden basis set-RECP combination on the Mo and Re atoms with anadded f-type polarization exponent (see ref 48).
(46) Becke, A. D.J. Chem. Phys.1996, 104, 1040.(47) (a) Dunning, T. H., Jr.J. Chem. Phys.1989, 90, 1007. (b) Kendall,
R. A.; Dunning, T. H., Jr.; Harrison, R. J.J. Chem. Phys.1992, 96, 6796.(c) Woon, D. E.; Dunning, T. H., Jr.J. Chem. Phys.1993, 98, 1358.
(48) Iron, M. A.; Lucassen, A. C. B.; Cohen, H.; van der Boom, M. E.;Martin, J. M. L.J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 11699, and references therein.
(49) Quintal, M. M.; Karton, A.; Iron, M. A.; Boese, A. D.; Martin, J.M. L. J. Phys. Chem. A2006, 110, 709.
Scheme 1. Mechanistic Proposals for the Metal-PromotedEster Hydrolysisa
a The superscript n indicates the charge on the metal (M).
5272 Organometallics, Vol. 26, No. 22, 2007 Yeguas et al.
and 6.4% for bond angles) to those found in the B3LYP case(4.9% and 6.9%, respectively). Thus, these results confirm thevalidity of our B3LYP mechanistic predictions.
For interpretation purposes, a natural bond orbital (NBO)analysis was performed on some of the most important criticalstructures along the reaction coordinates at the B3LYP level oftheory.50 A topological analysis of the electronic charge density,F, was also carried out using the atoms-in-molecules (AIM)theory of Bader.51 This analysis was performed using theAIMPAC program package.52
Results and Discussion
We will present first the results obtained for the reactionbetween [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and phenyl acetateto give [Mo(OAc)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and phenol, and
then those for the reaction between [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]and phenyl acetate to yield [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)] andphenol. Unless otherwise stated, we will discuss in the text theenergies in CH2Cl2 solution.
Reaction between [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] andPhenyl Acetate.The [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] com-plex can exist in two different isomeric forms depending onthe orientation of the OH ligand (seeR and R′ in Figure 1).The most stable isomer,R (0.0 kcal mol-1), presents the H atomof the hydroxyl ligand oriented opposite the N2C2H4 ligand,while in the less stable one,R′ (0.8 kcal mol-1), this H atom isoriented toward the bidentate ligand. Both isomers are connectedby means of a rotational TS,TSrot-Mo, with an energy barrierin solution of 4.3 kcal mol-1 (see Figure 1). Therefore, startingfrom R + AcOPh, the process can undergo an isomerizationstep followed by the reaction ofR′ with the ester or proceeddirectly through the reaction betweenR and the ester. Thereaction of each isomer of the Mo complex with phenyl acetatecan evolve through three different reaction mechanisms: oneconcerted and two stepwise ones. As the reaction pathways fromR′ + AcOPh are more stable than the analogous ones fromR+ AcOPh, we will discuss first the former ones. Figures 2 and
(50) (a) Reed, E.; Curtiss, L. A.; Weinhold, F.Chem. ReV. 1988, 88,899. (b) Weinhold, F.; Carpenter, J. E. InThe Structure of Small Moleculesand Ions; Naaman, R., Vager, Z., Eds.; Plenum Press: New York, 1988.
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(52) Biegler-Konig, F. W.; Bader, R. F. W.; Hua-Tang, T.J. Comput.Chem.1982, 3, 317.
Figure 1. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmented by f polarization functions with exponent 1.043) optimized geometries ofthe reactants, TS for the interconversion of the two conformers of the Mo complex, and products involved in the reaction of [Mo(OH)-(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] toward phenyl acetate.
ReactiVity of Mo and Re Hydroxo-Carbonyl Complexes Organometallics, Vol. 26, No. 22, 20075273
3 collect the located critical structures involved in them (seealso Figure 1 for the products) and the corresponding energyprofiles in solution, respectively.
The concerted pathway evolves through a TS,TS′c-Mo, (26.6kcal mol-1), for the nucleophilic attack of the hydroxyl O atomof the complex to the carbonyl C atom of the ester fragmentand simultaneous transfer from the hydroxyl H atom to thenoncarbonyl O atom of the ester. At this TS the hydroxyl O-Hbond is slightly elongated (0.971 Å) and the original C-Ophe-
noxide bond of the ester moiety is practically broken (1.789 Å),whereas two new bonds start to form, the Ohydroxyl-Ccarbonylbond(1.529 Å) and the Hhydroxyl-Ophenoxidebond (2.045 Å).TS′c-
Mo connectsR′ + AcOPh with the separate products, [Mo-(OAc)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and phenol, 12.2 kcal mol-1
more stable than the separate reactants,R + AcOPh. One ofthe stepwise mechanisms proceeds through a TS,TS1′nca-Mo(27.9 kcal mol-1), which involves an initial attack of the OHligand on the carbonyl C atom with simultaneous coordinationof one of the ester O atoms to the metal center to give anintermediate,M1′nca-Mo, (12.9 kcal mol-1). At this intermediate,the Mo atom is linked to the carbonyl O atom at a distance of2.117 Å, while the hydroxyl O atom is linked to the carbonylC atom (1.424 Å). Then,M1′nca-Mo renders the separateproducts through the TSTS2′nca-Mo (16.7 kcal mol-1) for thecleavage of the Ccarbonyl-Ophenoxidebond (1.993 Å) and simul-taneous H migration from the hydroxyl O atom to the phenoxideO atom. Therefore, the rate-determining step of this mechanismis the first one, with an energy barrier in solution of 27.9 kcalmol-1. This route corresponds to the mechanistic proposal typeC in Scheme 1. Along the third route the system evolves througha TS,TS1′ncb-Mo, with an energy barrier of 42.3 kcal mol-1
for the addition of the OH ligand on the carbonyl double bondof the ester to yield an intermediate,M1′ncb-Mo (11.3 kcalmol-1). At this intermediate, the hydroxyl O atom is linked tothe carbonyl C atom at a distance of 1.476 Å, whereas theoriginal hydroxyl H atom is transferred to the initial carbonylO atom (0.968 Å).M1′ncb-Mo leads to the final products throughthe TS TS2′ncb-Mo (22.3 kcal mol-1) for eliminating thephenoxide fragment and placing the H atom previously trans-ferred to the carbonyl O atom of the ester onto the O atom ofthe phenoxide fragment. Therefore, according to these results,the first step of this mechanism is the rate-determining one andpresents a high energy barrier in solution of 42.3 kcal mol-1.This reaction mechanism is similar to the mechanistic proposaltype A in Scheme 1.
As mentioned above,R can directly interact with phenylacetate along analogous mechanisms to those just described butwith higher energy barriers in solution: 31.2 kcal mol-1 forthe concerted mechanism, 28.3 kcal mol-1 for the first stepwiseroute, and 44.7 kcal mol-1 for the second stepwise one. Figure1S and Table 1S in the Supporting Information collect thecorresponding optimized geometries and energies, respectively.
In connection with the mechanism type B previously shownin Scheme 1, wherein the metal binds to the carbonyl O atomwhile the hydroxide group attacks the carbonyl C atom, we alsoinvestigated the cleavage of the metal-OH bond by optimizingthe structures corresponding to [Mo(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]+
and OH- (see Table 4S in the Supporting Information).According to our results, this process is very unstable given
Figure 2. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmentedby f polarization functions with exponent 1.043) optimizedgeometries of the most chemically significant intermediates andTSs involved in the reaction of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]toward phenyl acetate.
Figure 3. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmentedby f polarization functions with exponent 1.043) energy profiles insolution located for the reaction of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(N2C2H4)] toward phenyl acetate.
5274 Organometallics, Vol. 26, No. 22, 2007 Yeguas et al.
that [Mo(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]+ + OH- are 61.0 kcal mol-1
higher in energy in solution thanR.Therefore, our results indicate that the most favorable reaction
mechanism for the reaction between [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(N2C2H4)] and phenyl acetate evolves through theR′ conformerand presents an energy barrier of 26.6 kcal mol-1 (TS′c-Mo).However, the rate-determining TSs for the second (TS1′nca-Mo)and third (TS1nca-Mo) most favorable reaction mechanisms areonly 1.3 and 1.7 kcal mol-1, respectively, aboveTS′c-Mo. PCM-B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ calculations predict the same trendin the mechanistic proposals, the energy differences betweenTS1′nca-Mo and TS′c-Mo and betweenTS1nca-Mo and TS′c-Mo being now 0.6 and 1.8 kcal mol-1, respectively (see Tables5S and 6S in the Supporting Information).
Reaction between [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and PhenylAcetate. For the [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] complex only aminimum energy conformation was located and it correspondsto the hydroxyl H atom oriented opposite the N2C2H4 ligand(see Figure 4). In contrast with the Mo case, the structure inwhich the hydroxyl H atom is oriented toward the bidentateligand is now a TS,TSrot-Re, 3.6 kcal mol-1 less stable thanthe Re complex (see Figure 4). The Re complex can react withphenyl acetate through three reaction mechanisms analogousto those found for theR conformer of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(N2C2H4)]. Figures 5 and 6 display the critical structures locatedalong them (see also Figure 4 for the [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)]product) and the corresponding energy profiles in solution,respectively.
The concerted TS,TSc-Re, presents now an energy barrierin solution of 29.0 kcal mol-1. At this TS the hydroxyl O-Hbond is slightly elongated (0.984 Å) and the original C-Ophe-
noxide bond of the ester moiety is clearly broken (2.015 Å),whereas two new bonds start to form, the Ohydroxyl-Ccarbonylbond(1.477 Å) and the Hhydroxyl-Ophenoxide bond (1.827 Å). It isinteresting to note that the interaction between both reactantsat TSc-Re takes place at similar distances to those atTSc-Mo(see Figure 1S in the Supporting Information) but at shorter
distances than atTS′c-Mo (see Figures 3 and 6). The rate-determining step along the first nonconcerted route is, as in thecase of the Mo complex, the first one that corresponds to theformal insertion of the ester into the Re-Ohydroxyl bond. Thecorresponding TS isTS1nca-Re, with an energy barrier insolution of 30.7 kcal mol-1. The rate-determining TS along thesecond stepwise mechanism is the first one,TS1ncb-Re, andpresents a high energy barrier in solution of 42.6 kcal mol-1.The final products, [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)] + phenol (see
Figure 4. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Re augmented byf polarization functions with exponent 0.869) optimized geometriesof the [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] reactant, the TS for the intercon-version of this complex into its mirror image, and the [Re(OAc)-(CO)3(N2C2H4)] product.
Figure 5. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Re augmented byf polarization functions with exponent 0.869) optimized geometriesof the most chemically significant intermediates and TSs involvedin the reaction of [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] toward phenyl acetate.
ReactiVity of Mo and Re Hydroxo-Carbonyl Complexes Organometallics, Vol. 26, No. 22, 20075275
Figure 4), are now 15.4 kcal mol-1 more stable than separatereactants. Finally, as in the Mo case, the cleavage of the metal-OH bond in the Re complex is a very unstable process giventhat [Re(CO)3(N2C2H4)]+ + OH- is 65.9 kcal mol-1 higher inenergy in solution than [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)].
As for [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], the reaction be-tween [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and phenyl acetate proceedsmost favorably through a concerted route with an energy barrierof 29.0 kcal mol-1 (TSc-Re), although the second most favorableone is 1.7 kcal mol-1 (TS1nca-Re) above the concerted one.PCM-B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ calculations reproduce againthe same tendency in the mechanistic predictions, the energydifference betweenTS1nca-Re andTSc-Re being now 0.9 kcalmol-1 (see Tables 5S and 6S in the Supporting Information).
Discussion and Comparison with Experiment.Accordingto our theoretical results the reactions of [Mo(OH)(η3-C3H5)-(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] with phenylacetate in CH2Cl2 solution proceed most favorably through aconcerted mechanism, which corresponds to the addition of thehydroxyl O-H bond of the complex to the ester C-Ophenoxide
bond. To the best of our knowledge, this reaction mechanismhad never been reported for the metal-promoted ester hydrolysis.Although it had been considered in some experimental andtheoretical studies on the alkaline53 and neutral54 hydrolysis ofesters in the absence of metal catalysts, the concerted pathwayhas been found as the most favorable one only for RCOOR′esters with strong OR′ leaving groups.55
The rate-determining concerted TS,TS′c-Mo, for the Mo casepresents an energy barrier in solution of 26.6 kcal mol-1, whilethat for the Re one,TSc-Re, is 29.0 kcal mol-1, which is inagreement with the larger reactivity of the Mo complex towardphenyl acetate experimentally found.32 This difference in theenergy barriers can be rationalized in terms of an NBO analysisof TS′c-Mo. As can be seen in Figure 7, atTS′c-Mo theorientation of the OH ligand determines the interaction betweenone of the lone pairs of the ester O atom bearing the phenylgroup and the twoπ-antibonding C-N of the bidentate ligandwith a second-order perturbation energy of 3.0 kcal mol-1. Thisstabilizing interaction is also shown through the existence of a
bond critical point between that O atom and the bidentate ligandwith values of the electron density and Laplacian of electrondensity of 0.014 e Å-3 and 0.044 e Å-5, respectively. AtTSc-Re the orientation of the OH ligand is opposite the bidentateligand and, therefore, does not allow the interaction mentionedabove. In agreement with this,TS′c-Mo stabilizes beforeTSc-Realong the corresponding reaction coordinate, thus explainingwhy the distances involved in the addition of the hydroxyl O-Hbond to the ester Ccarbonyl-Ophenoxidebond are more stretched atthe former TS than at the latter one.
The rate-determining energy barriers obtained in this work,26.6 and 29.0 kcal mol-1, are closer to that found for the neutralhydrolysis of phenyl acetate (27.2 kcal mol-1)56 than the onefor the alkaline hydrolysis of phenyl acetate (12.6 kcal mol-1).57
This seems to indicate that the nucleophilic character of theOH ligand in the metal complexes studied is similar to that inwater.
Finally, it seems worth mentioning that the existence of theR′ conformer for the Mo complex allows the reaction betweenthis complex and phenyl acetate to proceed throughTS′c-Mowith an energy barrier in solution 2.4 kcal mol-1 (3.1 kcal mol-1
at the PCM-B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ level of theory) lowerthan that corresponding to the Re case. This energy differenceallows us to explain the difference in the periods of experimentalreaction time (8 vs 20 h).32
In summary, our theoretical results show that the reactions[Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] + AcOPh f [Mo(OAc)-(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] + PhOH and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]+ AcOPh f [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)] + PhOH in dichlo-romethane solution take place in a concerted manner throughthe addition of the OH ligand of the organometallic complexto the single C-O bond of the ester. The interaction detectedin the rate-determining TS for the Mo case between one of thelone pairs of the ester oxygen atom bearing the phenyl groupand the twoπ-antibonding C-N of the bidentate ligand explainsthe larger reactivity of the Mo complex toward phenyl acetatein accordance with experimental findings. Furthermore, theconformational equilibrium found for the Mo complex playsan important role by favoring the reaction of this complex withphenyl acetate through an energy barrier in solution that is 2.4kcal mol-1 lower than that for the reaction between the Recomplex and phenyl acetate. This explains the ratio betweenthe two periods of reaction time experimentally observed.
(53) (a) Pliego, J. R., Jr.; Riveros, J. M.Chem.-Eur. J. 2002, 8, 1945(see also references therein). (b) Pliego, J. R., Jr.; Riveros, J. M.J. Phys.Chem. A2004, 108, 2520.
(54) Yamabe, S.; Tsuchida, N.; Hayashida, Y.J. Phys. Chem. A2005,109, 7216.
(55) (a) Ba-Saif, S.; Luthra, A. K.J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 2647.(b) Williams, A. Acc. Chem. Res.1989, 22, 387. (c) Guthrie, J. P.J. Am.Chem. Soc.1991, 113, 3941. (d) Hengge, A. C.; Hess, R. A.J. Am. Chem.Soc.1994, 116, 11256. (e) Fernandez, M. A.; de Rossi, R. H.J. Org. Chem.1999, 64, 6000.
(56) Bowden, K.; Izadi, J.; Powell, S. L.J. Chem. Res., Synop.1997,404. An experimental energy barrier in solution of 28.4 kcal mol-1 wasalso reported: Skrabal, A.; Wissensch, w. M d. A. d.; Zahorka, A.Monatsh.Chem.1929, 54, 62.
(57) Tommila, E.; Hinshelwood, C. N.J. Chem. Soc.1938, 1801.
Figure 6. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Re augmented byf polarization functions with exponent 0.869) energy profiles insolution located for the reaction of [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] towardphenyl acetate.
Figure 7. Plot of the “donor-aceptor” (bond-antibond) interac-tions in the NBO basis for the rate-determining TS of the reactionbetween [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and phenyl acetate. Thecorresponding second-order perturbation energies, in kcal mol-1,are also included in parentheses.
5276 Organometallics, Vol. 26, No. 22, 2007 Yeguas et al.
Therefore, our theoretical results could be of interest in designingother organometallic complexes to carry out the ester hydrolysisin milder reaction conditions than those required in the neutralhydrolysis and without having to add aggressive reagents as inthe case of alkaline hydrolysis.
Acknowledgment. Financial support from the Ministerio deEducacio´n y Ciencia of Spain (project and grant CTQ2004-06309) is highly appreciated. We also thank Dr. Julio Pe´rezfor useful discussions.
Supporting Information Available: Absolute electronic ener-gies and relative electronic energies, Gibbs energies of solvation,and energies in solution of all the structures presented in this work,
imaginary vibrational frequencies corresponding to all the locatedtransition states, Cartesian coordinates corresponding to all thelocated structures, B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Mo aug-mented by f polarization functions with exponent 1.043) optimizedgeometries of the intermediates and transition states involved inthe reaction of theR conformer of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(N2C2H4)] toward phenyl acetate without passing through theR′conformer, B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ Cartesian coordinates andenergy data corresponding to reactants and the key transition statesinvolved in the most favorable reaction mechanisms found at theB3LYP level of theory. This material is available free of chargevia the Internet at http://pubs.acs.org.
OM0702431
ReactiVity of Mo and Re Hydroxo-Carbonyl Complexes Organometallics, Vol. 26, No. 22, 20075277
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4.2 A Theoretical Study of the Cleavage of the
Amide Bond of Formamide by Attack of the
Hydroxyl Ligand in [Mo(OH)(η3-
C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and
[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] Complexes
Violeta Yeguas, Pablo Campomanes, Mª. Isabel Menéndez and Tomás
L. Sordo
Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 811 (2007), 241-247
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A theoretical study of the cleavage of the amide bond of formamideby attack of the hydroxyl ligand in [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]
and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] complexes
Violeta Yeguas, Pablo Campomanes, Marıa I. Menendez, Tomas L. Sordo *
Departamento de Quımica Fısica y Analıtica, Universidad de Oviedo, C/Julian Claverıa, 8, 33006 Oviedo, Spain
Received 1 October 2006; accepted 1 December 2006Available online 30 January 2007
Abstract
The cleavage of the amide bond of formamide in dichloromethane by attack of the hydroxyl ligand in [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] complexes was theoretically investigated at the B3LYP/6-31+G(d) level(LANL2DZ for Mo and Re atoms). The effect of CH2Cl2 as solvent was evaluated by the PCM-UAHF method. According to our the-oretical results the more favorable mechanisms for these reactions are concerted. The energy barriers obtained by us (54.6 kcal mol�1 for[Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and 51.9 kcal mol�1 for [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]) are higher than those found for the neutralhydrolysis of formamide in water (about 44–46 kcal mol�1). In contrast with water solvent, the effect of bulk CH2Cl2 is quite importantincreasing the barriers of these two concerted processes by about 2 and 6 kcal mol �1, respectively, and making more favorable the con-certed mechanism in solution in the case of the Mo complex.� 2007 Elsevier B.V. All rights reserved.
Keywords: DFT calculations; Amide cleavage; Hydroxo complexes; Molybdenum; Rhenium
1. Introduction
Cleavage of peptide bonds is an important procedure inbiochemistry and molecular biology. Some experimentalstudies have focused on the uncatalyzed hydrolysis of pep-tides in water and found that at room temperature andphysiological pH the half-life of the process is 350–500years [1–4]. Therefore, peptide bonds are not easily cleavedunder mild conditions.
The ability of metal ions to promote amide hydrolysisby Lewis acid or metal hydroxide activation is wellknown, and metal complexes that hydrolyze amides undermild conditions have attracted great interest as potentialartificial peptidases for applications in biochemistry [5].The majority of studies on metal-catalyzed or metal-med-iated hydrolysis of amides have been performed with acti-
vated amides as peptide models [5]. By contrast, metalcomplexes that promote the cleavage of unactivatedamides are rather rare [6], and despite some remarkableprogresses in this area [7–10], efficient cleaving agentsare still needed.
Numerous computational studies have been performedon the acid-catalyzed [11–15], base-catalyzed [16–21], andenzyme-catalyzed [22–26] hydrolysis of amides as well ason the uncatalyzed reaction [27–31]. Two mechanisms havebeen described for this last reaction (see Scheme 1). In theconcerted mechanism, addition of the water molecule andbreaking of the amide bond occur in a single step. In thestepwise mechanism, water first adds to the CO bond andsubsequently the proton transfer from one of the OHgroups to the nitrogen atom takes place to form theproducts.
Organometallic compounds with terminal hydroxoligands have received considerable attention due to theirparticipation in some catalytic reactions of industrial andbiological relevance [32–34]. Their rich OH-centered reac-
0166-1280/$ - see front matter � 2007 Elsevier B.V. All rights reserved.
doi:10.1016/j.theochem.2006.12.052
* Corresponding author. Tel.: +34 98 510 34 75; fax: +34 98 510 31 25.E-mail address: [email protected] (T.L. Sordo).
www.elsevier.com/locate/theochem
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tivity, which is dominated by the nucleophilic character ofthe hydroxo ligand, makes them suitable as possiblecandidates to cleave amide bonds in peptides. In particu-lar, the hydroxo compounds [Mo(OH)(g3-C3H5–Me-2)(CO)2(phen)] and [Re(OH)(CO)3(Me2–bipy)] have beenrecently found to react in mild conditions with organicelectrophiles such as esters [35].
The ability of these transition metal complexes to effi-ciently cleave ester bonds prompted us to theoreticallyexplore the use of these compounds as agents to cleaveamide bonds too. Therefore, in the present work we under-take a computational study on the model reactions offormamide with [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] trying to investigate the viabilityof this type of complexes to promote the cleavage of amidebonds. We will investigate the concerted and the stepwisemechanisms for these processes in dichloromethane whichis the solvent used in the experiments.
2. Methods
Full geometry optimizations were performed with theB3LYP DFT method [36] using the relativistic effectivecore pseudopotential LANL2DZ [37] for Mo and Re,and the 6-31+G(d) basis set for the remaining atomsemploying the Gaussian 03 series of programs [38]. Thenature of the stationary points was further checked andZero Point Vibrational Energies (ZPVEs) were evaluatedby analytical computations of harmonic vibrational fre-quencies at the same theory level. Intrinsic Reaction Coor-dinate (IRC) calculations were also carried out to check theconnection between the transition states (TSs) and the min-imum energy structures using the Gonzalez and Schlegelalgorithm [39] implemented in Gaussian03. DG values werealso calculated within the ideal gas, rigid rotor, and har-monic oscillator approximations [40]. A pressure of 1 atmand a temperature of 298.15 K were assumed in thecalculations.
To take into account condensed-phase effects we used aSelf-Consistent-Reaction-Field (SCRF) model proposedfor quantum chemical computations on solvated mole-cules [41–43]. Solvent is represented by a dielectric contin-uum characterized by its relative static dielectric
permittivity e. The solute, which is placed in a cavity cre-ated in the continuum after spending some cavitationenergy, polarizes the continuum, which in turn createsan electric field inside the cavity. This interaction can betaken into account using quantum chemical methods byminimizing the electronic energy of the solute plus theGibbs energy change corresponding to the solvation pro-cess [44]. Addition to DG of the solvation Gibbs energy,evaluated neglecting the change in the relative value ofthe thermal corrections when going from a vacuum tothe solution, gives DGsolution. Within the differentapproaches which can be followed to calculate the electro-static potential created by the polarized continuum in thecavity we have employed the UAHF parameterization ofthe Polarizable Continuum Model (PCM) [45]. The solva-tion Gibbs energies DGsolvation along the reaction coordi-nate were evaluated from single-point PCM calculationson the gas-phase optimized geometries at the same theorylevel. A relative permittivity of 8.93 was employed to sim-ulate dichloromethane as solvent used in the experimentalwork. An NBO population analysis was performed at theB3LYP theory level [46].
3. Results and discussion
We will present first the results obtained for the reactionbetween formamide and [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2
(N2C2H4)] and then those for the reaction between form-amide and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]. Unless otherwiseindicated we will discuss in the text the Gibbs energies inCH2Cl2 solution.
3.1. Reaction between formamide and [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]
Table 1 collects the energetic results for the reactionbetween formamide and [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2
(N2C2H4)]. Fig. 1 displays the Gibbs energy profiles insolution for this reaction and Fig. 2 shows the geometricalparameters of the critical structures located along the mostfavorable mechanism.
[Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] can exists in twodifferent isomeric forms depending on the orientation of
Scheme 1.
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the OH ligand. The most stable isomer, R (0.0 kcal mol �1),presents the H atom of the OH oriented opposite to theN2C2H4 ligand while in the less stable one, R 0
(1.6 kcal mol�1), this H atom is oriented toward the biden-tate ligand. We found a TS, TSRR 0, connecting both iso-mers with a Gibbs energy barrier of 13.1 kcal mol�1 (seeFig. 1). From each isomer we studied a concerted and astepwise mechanism. The most favorable mechanisms gothrough R 0.
Along the concerted pathway R 0 interacts with formam-ide given rise to a TS, TSC-Mo, (54.6 kcal mol�1) for thenucleophilic attack of the oxygen atom of the OH ligand tothe carbonyl C atom of amide and simultaneous transfer ofthe H atom to the NH2 moiety. This TS leads to the finalproducts (NH3 + [Mo(CHO)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)])5.8 kcal mol�1 more stable than R + formamide (see Fig. 1).
Along the stepwise route the system evolves through aTS, TSR1-Mo, with an energy barrier of 51.0 kcal mol�1
for the addition of the OH ligand on the carbonyldouble bond of the amide to yield an intermediate,I1-Mo, (24.3 kcal mol�1). This intermediate undertakes aconformational change through the TS TS12-Mo
(28.8 kcal mol�1) for placing the H atom transferred tothe carbonyl oxygen atom of the amide close to thenitrogen atom thus rendering the intermediate I2-Mo
(26.9 kcal mol�1). Finally, this intermediate evolvesthrough the TS TS2P-Mo (55.7 kcal mol�1) for the transferof the previously oriented H atom to the nitrogen atom andthe separation of the NH3 molecule to yield the final prod-ucts (see Fig. 1). Therefore, according to these results therate-determining step of this mechanism corresponds toTS2P-Mo. R can directly interact with formamide alonganalogous mechanisms to those just described but withhigher energy barriers: 55.2 kcal mol�1 for the concertedmechanism and 55.5 kcal mol�1 for the stepwise one.
Fig. 1. B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ for Mo) Gibbs energy profiles in CH2Cl2 solution for the concerted and stepwise mechanisms for the reactionbetween [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and formamide.
Table 1Relative B3LYP/6-31+G(d) electronic energies (including ZPVE),relative Gibbs energies in the gas phase, relative solvation energies andrelative Gibbs energies in CH2Cl2 solution (all in kcal mol�1) for thecritical structures located for the reaction between [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and formamide
Structures D(E+ZPVE) DGgas DDGsolvation DGsolution
R + formamide 0.0 0.0 0.0 0.0TSRR0 + formamide 13.3 13.5 �0.3 13.1R 0 + formamide 2.1 2.2 �0.6 1.6TSC-Mo 41.2 52.7 1.9 54.6TSR1-Mo 37.8 49.3 1.8 51.0I1-Mo 8.0 19.5 4.9 24.3TS12-Mo 11.3 23.5 5.3 28.8I2-Mo 9.3 21.7 5.2 26.9TS2P-Mo 37.3 49.8 6.0 55.7Products �10.9 �9.0 3.1 �5.8
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py3.2. Reaction between formamide and
[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]
Table 2 collects the energetic results for the reactionbetween formamide and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]. Fig. 3displays the Gibbs energy profiles in solution for this reac-tion and Fig. 4 shows the geometrical parameters of thecritical structures located along the most favorablemechanism.
For [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] only one minimum energyconformation is possible with the H atom of the OH ligandoriented opposite to the N2C2H4 ligand. This reactantinteracts with formamide along two mechanisms analogousto those found for [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] (seeFig. 3). The concerted TS, TSC-Re, presents a Gibbs ener-gy barrier of 51.9 kcal mol�1. The first TS along the step-wise route, TSR1-Re, presents a Gibbs energy barrier of51.5 kcal mol�1. The reorientation of the migrating H atomtakes place now through a Gibbs energy barrier of3.3 kcal mol�1 and the rate-determining step is the lastone corresponding to TS TS2P-Re (52.8 kcal mol�1). Thefinal products (NH3 + [Re(CHO)(CO)3(N2C2H4)]) arenow 8.7 kcal mol�1 more stable than separate reactants.
4. Discussion
According to our theoretical results the reactionsbetween [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] with formamide in CH2Cl2 proceed mostfavorably through a concerted mechanism and presentGibbs energy barriers in solution of 54.6 and51.9 kcal mol�1, respectively. Previous theoretical resultshave also found a concerted mechanism as the most favor-
Table 2Relative B3LYP/6-31+G(d) electronic energies (including ZPVE), relativeGibbs energies in the gas phase, relative solvation energies and relativeGibbs energies in CH2Cl2 solution (all in kcal mol�1) for the criticalstructures located for the reaction between [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] andformamide
Structures D(E+ZPVE) DGgas DDGsolvation DGsolution
Reactants 0.0 0.0 0.0 0.0TSC-Re 33.1 45.9 6.0 51.9TSR1-Re 35.9 48.6 3.0 51.5I1-Re 6.6 18.9 5.9 24.8TS12-Re 11.2 24.2 3.9 28.1I2-Re 7.2 19.5 4.9 24.4TS2P-Re 34.7 47.8 5.0 52.8Products �14.8 �12.8 4.1 �8.7
Fig. 2. Most important geometrical parameters of the critical structures located along the concerted mechanism for the reaction between [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and formamide.
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able one for the neutral hydrolysis of formamide in water[30,31]. However, the Gibbs energy barriers in solutionfound in those cases (45.9 [30], 43.9 kcal mol�1 [31]) areclearly lower than in the present one. Therefore, the pep-tide bond is more stable under the conditions considered
in the present work than in water solution. According toour analysis one of the reasons for these differences is thelower nucleophilic character of the OH ligand in the metalcomplexes employed by us compared with that in water. Ineffect, the NBO charges of the OH ligand in the metal com-
Fig. 3. B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ for Re) Gibbs energy profiles in CH2Cl2 solution for the concerted and stepwise mechanisms for the reactionbetween [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and formamide.
Fig. 4. Most important geometrical parameters of the critical structures located along the concerted mechanism for the reaction between[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and formamide.
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plexes are about �0.40 e whereas in the water molecule thisvalue is �0.45 e. More concretely the charge of the O atomin the ligand is in our complexes of about �0.90 e while theO atom in a water molecule presents a charge of �0.94 e.
On the other hand, we found in our study that the effectof solvent is important in these processes (see Tables 1 and2). In the case of the reaction of [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] we found that the effect of solventincreases the Gibbs energy barrier for the stepwise andthe concerted mechanisms by about 6 kcal mol�1 and2 kcal mol�1, respectively. This different destabilizationmakes in this case more favorable the concerted mechanismin solution in contrast with the situation in the gas-phase.In the case of the reaction of [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]the concerted mechanism is the most favorable one bothin the gas-phase and in solution. The effect of solvent alsoincreases the corresponding Gibbs energy barriers by about5 kcal mol�1 (stepwise mechanism) and 6 kcal mol�1 (con-certed mechanism).
This effect of solvent in the reaction of [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] withformamide is quite different from that reported for the neu-tral hydrolysis of formamide in water. The effect of bulkwater evaluated through a continuum model does not mod-ify appreciably the results in the gas-phase so that neitherincrease in the energy barriers nor change in the mecha-nism results in solution. Therefore, this different effect ofwater and CH2Cl2 solvents also contributes to the differ-ence in the energy barriers obtained in both solvents asmentioned above.
In summary, according to our theoretical results themechanisms of the reactions between [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] andformamide are concerted with energy barriers of 54.6 and51.9 kcal mol�1, respectively. The magnitude of the energybarriers obtained in our study seems to indicate that thesereactions would require much longer periods of time to becompleted than in the case of phenyl and vinyl acetates[35]. The effect of CH2Cl2 as solvent is important in theseprocesses and produces an appreciable increase in theGibbs energy barriers thus provoking in the case of[Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] the concerted mecha-nism be the most favorable one in solution.
Acknowledgment
Financial support by MEC (Spain) (MEC-04-CTQ-06309) is acknowledged.
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4.3 Ring Opening at N1-C2 Bond of Azetidin-2-
Ones by a Molybdenum Hydroxo-Carbonyl
Complex: Evidence from a Computational
Study
Violeta Yeguas, Natalia Díaz, Pablo Campomanes and Ramón López
Dalton Trans., 2008, 6427-6434
PAPER www.rsc.org/dalton | Dalton Transactions
Ring opening at N1–C2 bond of azetidin-2-ones by a molybdenumhydroxo-carbonyl complex: evidence from a computational study†
Violeta Yeguas,a Natalia Dıaz,a Pablo Campomanesb and Ramon Lopez*a
Received 26th June 2008, Accepted 12th August 2008First published as an Advance Article on the web 8th October 2008DOI: 10.1039/b810868d
Computations on the reaction of azetidin-2-one, N-sulfonate azetidin-2-one, and3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one with [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] were performed atthe B3LYP/6-31 + G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmented by f polarization functions with exponents1.043) taking into account solvent effects by means of the PCM-UAHF model. According to ourcalculations, the rate-determining energy barrier for the azetidin-2-one case, 38.0 kcal mol-1, becomes28.8 and 26.1 kcal mol-1 for the N-sulfonate azetidin-2-one and 3-formylamine-N-sulfonateazetidin-2-one ones, respectively. The presence of the sulfonate group is crucial to cleave the b-lactamN1–C2 bond by the Mo complex thanks to the interaction of the sulfonate group with the hydroxyl andbidentate ligands of the complex. This could be of interest for the synthesis of b-amino acids and theirderivatives from b-lactams in mild conditions and low polarity solvents promoted by organometalliccomplexes.
Introduction
The four-membered heterocycle azetidin-2-one or b-lactam playsan important role in synthetic and medicinal chemistry. Onone hand, it is the nucleus of natural and synthetic b-lactamantibiotics1–6 and, due to increased bacterial resistance, thesynthesis of new types of b-lactam antibiotics and the developmentof b-lactamase inhibitors have sustained interest in this family ofcompounds. Besides this, b-lactams are also increasingly beingused as synthons for the synthesis of a variety of natural and non-natural products such as protein and non-protein amino acids,peptides, taxoids, polyamines, polyamino alcohols, polyaminoethers, amino sugars, etc.6–14 This diversity of products is aconsequence of the selective cleavage of any of the four singlebonds of the strained ring and of the possibility of building awide variety of substituted b-lactams in the reasonable quantitiesrequired for synthetic purposes.
Hydrolytic cleavage of the N1–C2 bond of azetidin-2-ones isdirectly linked to the antibacterial activity developed by the b-lactam drugs.3 In addition, it has also proven to be a goodsource for the formation of b-amino acids (see Scheme 1),6,13,15–21
aDepartamento de Quımica Fısica y Analıtica, Universidad de Oviedo,C/Julian Claverıa, 8, 33006, Oviedo, Spain. E-mail: [email protected] of Computational Chemistry and Biochemistry, Ecole Polytech-nique Federale de Lausanne (EPFL), CH-1015, Lausanne, Switzerland† Electronic supplementary information (ESI) available: Absolute elec-tronic energies and relative electronic energies, Gibbs energies of solvation,and energies in solution of all the structures presented in this work; imag-inary vibrational frequencies corresponding to all the located transitionstates; Cartesian coordinates corresponding to all the located structures;B3LYP/6-31 + G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmented by f polarizationfunctions with exponent 1.043) optimized geometries of the conformers Rand R¢ of the complex [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], the TS TS-RR¢for their interconversion, the products P and P¢, and the TS TS-PP¢ fortheir interconversion; schematic view of the optimized structures involvedin the reaction mechanisms found for the reaction between azetidin-2-oneand the conformer R of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. See DOI:10.1039/b810868d
Scheme 1 N1–C2 bond cleavage leading to b-amino acids.
which are recognized as valuable tools for the generation of newderivatives such as b-peptides as well as building blocks for b-lactam antibiotics.21–26 The reactivity of this N1–C2 amide groupdepends on the basicity of the leaving amino group. For thealkaline hydrolysis reaction, b-lactams of basic amines show verysimilar reactivity to that of analogous non-cyclic amides, whereasb-lactams of weakly basic amines display an enhanced reactivity.27
There has been also reported a change in the rate-determining stepof the alkaline hydrolysis of the more basic b -lactams as comparedwith the less basic ones. The majority of the early processes for theN1–C2 cleavage were only applicable to b-lactam systems bearingno acid and/or base sensitive substituents because of the needof using either acidic or basic reaction conditions. The use ofenzymes permitted to hydrolyze efficiently a broader spectrum ofb-lactams.3,28 Hydrolysis of b-lactams has also been carried outby using transition metal ions as free ions,3,27,29,30 coordinated toproteins and enzymes, or as metal complexes mimicking metallo-b-lactamases.31–39 Transition metal complexes have also been recentlyemployed as effective reagents for cleaving amide bonds in peptidesand proteins.40 This fact has reinforced the interest in thesecompounds and their reactivity towards b-lactams due to thepotential applications of this kind of organometallic complexesin promoting the synthesis of b-amino acids and their derivativesfrom b-lactams, and the subsequently use of these structures asversatile building blocks towards more complex systems.
Four different reaction mechanisms for the b-lactam N1–C2bond cleavage can be envisaged in the presence of metal complexes
This journal is © The Royal Society of Chemistry 2008 Dalton Trans., 2008, 6427–6434 | 6427
(see Scheme 2). The first one, which corresponds to the directaddition of the H–O(metal) bond to the b-lactam N1–C2 one(Scheme 2(A)), was considered by taking into account sometheoretical studies on the neutral41–45 and enzymatic46 hydrolysisof b-lactams, the neutral hydrolysis of acyclic amides,47–50 and thereaction between formamide and hydroxo-carbonyl complexes ofmolybdenum and rhenium.51 The remaining three mechanismsare based on experimental studies for metal-promoted peptidehydrolysis.40,52–54 The first of these proposals is a combinedmechanism where the metal-OH acts as a nucleophile and, atthe same time, the metal offers an open site for C=O binding(Scheme 2(B)). In the second one, the metal activates a coordinatedhydroxide for the intermolecular nucleophilic attack on the amidecarbonyl carbon (Scheme 2(C)). In the third case, the metalactivates the amide carbonyl bond toward nucleophilic attack byan external hydroxide molecule (Scheme 2 (D)).
Scheme 2 Mechanistic proposals for the metal-promoted b-lactamhydrolysis. The superscript n indicates the charge on the metal (M).
Apart from their applications as hydrolytic metalloenzymesmodels, organometallic hydroxo compounds are also of greatinterest due to their rich OH-centered reactivity, which is dom-inated by the nucleophilic character of the hydroxo ligand.55
Recent experimental studies have reported that molybdenum andrhenium hydroxo-carbonyl complexes react in mild conditionswith organic electrophiles like esters, arylisocyanates, isothio-cyanates, ketenes, maleic anhydride, and rac-lactide.56–59 Thisalong with the easy demetalation58,59of the obtained productsin the above-mentioned reactions and the recent fact that amolybdenum complex, molybdocene dichloride, has successfullybeen used to cleave amide N–C bonds in peptides60 prompted usto theoretically explore the use of molybdenum hydroxo-carbonylcomplexes as effective agents to cleave amide bonds in b-lactamsas well. Therefore, we undertook a theoretical investigation on thereaction between [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(HN=CH–CH=NH)],as a model of [Mo(OH)(h3-C3H4–Me-2)(CO)2(phen)], and threedifferent b-lactams: azetidin-2-one, N-sulfonate azetidin-2-one,and 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one.
Results and discussion
First, we will present the results obtained for the reactionbetween azetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]and then those for the reaction of N-sulfonate azetidin-2-oneand 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one with [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Unless otherwise stated, we will give inthe text the Gibbs energy in CH2Cl2 solution, in parentheses,of all the located species relative to that of the separate re-actants of each reaction investigated in this work: azetidin-2-one + [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], N-sulfonate azetidin-2-one + [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], and 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one + [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)].
Reaction between azetidin-2-one and[Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]
As shown in a previous theoretical study on the reaction be-tween phenyl acetate and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)],61
the complex presents two isomeric forms depending on theorientation of the OH ligand, R (0.0 kcal mol-1) and R¢ (0.8 kcalmol-1) in Fig. 1S in the ESI.† In R the hydroxyl H atom is orientedopposite to the N2C2H4 ligand while in R¢ it is oriented towardthe bidentate ligand. Both isomers are connected by TS TS-RR¢(4.3 kcal mol-1, see Fig. 1S†). Starting either from azetidin-2-one + R or azetidin-2-one + R¢, we found a concerted and twostepwise mechanisms. Fig. 1, which collects the most favorablereaction mechanism found for the reaction between azetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] (see below), displaysthe optimized structures involved in the azetidin-2-one + R¢ routeand Fig. 2S in the ESI† displays those for azetidin-2-one + R.Table 1S in the ESI† collects all the corresponding energy data.
Along the concerted pathway, R/R¢ interacts with azetidin-2-one giving rise to the TS TSA/TS¢A (45.8/46.6 kcal mol-1) for theaddition of the OH ligand to the amide C–N bond, which remindsthe mechanistic proposal type A in Scheme 2. This TS leads to thefinal product P/P¢ (-20.0/-23.6 kcal mol-1). These products alongwith the TS TS-PP¢ (3.1 kcal mol-1) for their interconversion aredepicted in Fig. 1S. One of the stepwise mechanisms proceedsthrough the TS TS1B/TS1¢B (33.7/34.1 kcal mol-1), whichinvolves an initial attack of the hydroxyl ligand on the carbonylC atom of the amide moiety with simultaneous coordination ofthe carbonyl oxygen to the metal center to give the intermediateM1B/M1¢B (18.7/18.2 kcal mol-1). At this intermediate, the Moatom is linked to the original carbonyl O atom at a distance of2.091/2.091 A, while the hydroxyl O atom is linked to the carbonylC one (1.432/1.434 A). Then, M1B/M1¢B leads to the productP/P¢ through the TS TS2B/TS2¢B (42.7/38.0 kcal mol-1) for thecleavage of the N–C bond of the amidic moiety and simultaneousH transfer from the hydroxyl O atom to the N atom of the b-lactam fragment. Therefore, the second step of this mechanismis the rate-determining one with an energy barrier in solution of42.7/38.0 kcal mol-1. This resembles the mode of interaction typeB in Scheme 2. Along the third route, the system evolves throughthe TS TS1C/TS1¢C (47.0/47.4 kcal mol-1) for the addition ofthe OH ligand on the carbonyl double bond of the amide toyield the intermediate M1C/M1¢C (18.6/18.6 kcal mol-1). Atthis intermediate, the former hydroxyl O atom is linked to theC atom of the b-lactam moiety at a distance of 1.349/1.363 A,whereas the original hydroxyl H atom is transferred to the initialcarbonyl O atom (0.968/0.967 A). M1C/M1¢C undertakes arotation around the C–OH bond through the TS TS2C/TS2¢C(20.8/22.9 kcal mol-1) for placing the H atom close to the nitrogenatom thus rendering the intermediate M2C/M2¢C (19.7/22.1 kcalmol-1). Subsequently, this intermediate leads to the intermediateM3C/M1B (17.5/18.7 kcal mol-1) through the TS TS3C/TS3¢C(23.5/24.3 kcal mol-1) for the inversion of the N atom of theamide moiety. For the conformer R¢ this step does not give riseto a new minimum energy structure, but to the intermediate M1Bmentioned above for the first stepwise mechanism in the case of theconformer R. Finally, M3C/M1B leads to P/P by means ofthe TS TS4C/TS2B (41.5/42.7 kcal mol-1) for the cleavage ofthe C–N bond and simultaneous H transfer from the hydroxyl
6428 | Dalton Trans., 2008, 6427–6434 This journal is © The Royal Society of Chemistry 2008
Fig. 1 Schematic view of the optimized structures involved in the reaction mechanisms found for the reaction between azetidin-2-one and the conformerR¢ of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Relative energies in solution in kcal mol-1 and the most relevant distances in angstroms are also displayed.
O atom to the N one. Therefore, according to these results,the rate determining step of this mechanism corresponds to thefirst one whose TS TS1C/TS1¢C presents an energy barrier insolution of 47.0/47.4 kcal mol-1. This route is in connection withthe mechanistic proposal type C in Scheme 2. Concerning themechanism type D in Scheme 2, we have previously shown thatthe initial cleavage of the Mo–OH bond of the complex is a veryunstable process implying energies higher than 60 kcal mol-1
.61
As can be seen from our theoretical results, the mostfavorable reaction mechanism corresponding to the reac-tion between azetidin-2-one and the complex [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] starts with the interconversion of azetidin-2-one + R into azetidin-2-one + R¢, which in turn evolves throughthe addition of the HO–Mo bond of the complex to the amideC=O bond. The rate-determining TS of this mechanism presentsan energy barrier in solution of 38.0 kcal mol-1 and correspondsto the opening of the b-lactam ring with simultaneous H transferfrom one of the O atoms to the N atom of the amidic moiety. In thesecond most favorable route, the HO–Mo bond of the conformerR adds directly to the amidic C=O one without passing throughazetidin-2-one + R¢ and subsequently evolves through b-lactamring opening and simultaneous H transfer, which is again the rate-determining step with an energy barrier in solution of 42.7 kcalmol-1. The remaining routes are still more than 3.0 kcal mol-1 lessstable than the last one.
Reaction of N-sulfonate-azetidin-2-one and 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one with [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)].
In view of the obtained results for the reaction between azetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], we only investigated
the mechanisms type B for the reaction of N-sulfonate azetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Fig. 2 and 3 andTable 2S† collect the optimized geometries and energy data ofthe critical structures located along the different energy profilesstudied, respectively.
The process starts with the addition of the HO–Mo bond ofR/R¢ to the b-lactam carbonyl one through the TS TS1B-s/TS1¢B-s (38.2/28.8 kcal mol-1) to give the intermediate M1B-s/M1¢B-s(25.4/18.7 kcal mol-1), wherein the HO–Mo bond is broken anda new Mo–O(carbonyl) bond is formed (2.023/2.090 A). Alongthis step, the hydroxyl H atom is interacting (1.577/1.679 A and1.737/1.746 A at TS1B-s/TS1¢B-s and M1B-s/M1¢B-s, respec-tively) with one of the O atoms of the sulfonate group thus favoringthe N inversion, and as a consequence, placing the sulfonategroup in the same side of the hydroxyl H atom. From M1B-s/M1¢B-s the reactive process can evolve through two differentroutes (denoted as B1 and B2). The first one (B1) correspondsto the hydroxyl H transfer to one of the sulfonate O atoms withsimultaneous cleavage of the N1–C2 bond to give the intermediateM2B1-s/M2¢B1-s (6.9/3.0 kcal mol-1) through the TS TS2B1-s/TS2¢B1-s (37.0/21.9 kcal mol-1). At M2B1-s/M2¢B1-s thetransferred H atom is now linked to the sulfonate O atom ata distance of 0.972/0.986 A while the N1–C2 bond is clearlybroken (2.879/2.902 A). The last step of this route is for the Hmigration from the sulfonate O atom to the initially amidic N onethrough the TS TS3B1-s/TS3¢B1-s (27.0/24.4 kcal mol-1) to givethe product P-s/P¢-s (-18.2/-20.2 kcal mol-1). On the other hand,along the second route (B2), the system can evolve from M1B-sto the intermediate M2B2-s (32.3 kcal mol-1) without encounteringany TS after an extensive search and from M1¢B-s to theintermediate M2¢B2-s (20.2 kcal mol-1) through the TS TS2¢B2-s
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Fig. 2 Schematic view of the optimized structures involved in the reaction mechanisms found for the reaction between N-sulfonate azetidin-2-one andthe conformer R of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Relative energies in solution in kcal mol-1 and the most relevant distances in angstroms are alsodisplayed.
Fig. 3 Schematic view of the optimized structures involved in the reaction mechanisms found for the reaction between N-sulfonate azetidin-2-one andthe conformer R¢ of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Relative energies in solution in kcal mol-1 and the most relevant distances in angstroms are alsodisplayed.
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(22.4 kcal mol-1) for the inversion of the N atom of the b-lactamring in both cases. Thus, the sulfonate group is oriented anti tothe hydroxyl H atom favoring the evolution of that intermediatethrough the TS TS2B2-s/TS3¢B2-s (45.2/28.6 kcal mol-1) forthe cleavage of the amide C–N bond and simultaneous hydroxylH migration to the amidic N atom to reach the correspondingproduct P-s/P¢-s.
Based on the above theoretical results, the reactive processevolves again more favorably through the conformer R¢ with arate-determining energy barrier of 28.8 kcal mol-1, nearly 10 kcalmol-1 more stable than the analogous one for the conformer R,and corresponds to the addition of the HO–Mo bond to the C=Oone.
Finally, we studied the cleavage of the b-lactam N1–C2 bond bythe Mo complex when the formylamine group is attached to the C3carbon atom of N-sulfonate azetidin-2-one taking into account themost favorable reaction mechanism previously discussed. Fig. 4and Table 2S† show the optimized geometry and energy data ofthe critical structures located along it, respectively. The obtainedmechanism and the optimized geometry of the structures involvedin it are similar to those found for the reaction between N-sufonateazetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. However,it is interesting to remark here the presence of a new interactionbetween the H atom linked to the N one of the formylaminegroup and the b-lactam carbonyl O atom along most of thestructures involved in the reactive process between 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one and the Mo complex. Concerningthe energy, all the structures relatively stabilize between 0.4 and
4.0 kcal mol-1 with respect to the analogous ones for the previousreaction, except for the intermediate M2¢B1-sf, the TS TS3¢B2-sf,and the product P¢-sf, which relatively destabilize 0.7, 0.2, and1.2 kcal mol-1, respectively. According to our results, the mostfavorable route corresponds to the addition of the HO–Mo bondof the conformer R¢ to the amidic C=O bond after isomerizationof R into R¢, then a H migration with a simultaneous ring opening,and finally another H migration between one of the sulfonate Oatoms and the amidic N atom. The first step is the rate-determiningone with an energy barrier in solution of 26.1 kcal mol-1. Theother route has in common the first step, but from here thesystem undergoes a N inversion, which in turn evolves througha H migration with a simultaneous ring opening. The third stepis the rate-determining one with an energy barrier in solution of28.8 kcal mol-1.
Discussion
Our theoretical results indicate that the reaction betweenazetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] to give[Mo(OCOCH2CH2NH2)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] takes placemore favorably through a three-step mechanism, which impliesinitially the rapid transformation of R into R¢, subsequently theaddition of the HO–Mo bond to the b-lactam carbonyl one, andfinally the ring opening with a simultaneous H transfer to theamidic N atom. The third step is the rate-determining one (TS2¢B)with an energy barrier in solution of 38.0 kcal mol-1. This valueis lower than those found for the neutral hydrolysis of amides
Fig. 4 Schematic view of the optimized structures involved in the most favorable reaction mechanism found for the reaction between 3-formy-lamine-N-sulfonate azetidin-2-one and the conformer R¢ of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Relative energies in solution in kcal mol-1 and the mostrelevant distances in angstroms are also displayed.
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by using theoretical calculations (45.9 kcal mol-1 and 43.9 kcalmol-1),47,48 but higher than those obtained in experimental studieson the alkaline hydrolysis of different b-lactams (18.2-25.7 kcalmol-1).62,63 This is in agreement with the diminution of thenucleophilic character of the hydroxide group due to its linkage tothe Mo metal and to the destabilizing effect of the dichloromethanesolvent as indicated in a previous theoretical study on the reactionbetween formamide and the Mo complex.61
It is interesting to note that the comparison of TS2¢B with theanalogous one TS2B indicates that the hydroxyl O–H and amidicN–C bonds are broken in a lesser extent at the former TS (0.973and 1.989 A, respectively) than at the latter one (1.092 and 2.004 A,respectively), while the distance H(hydroxyl)–N(amidic) is notablylarger by 0.779 A. A NBO analysis reflects that at TS2¢B there aredonor–acceptor stabilizing interactions of about 3.5 kcal mol-1,which imply the bidentate ligand with the lone pair of amidicN atom (LP(N) → p*(N–C)bidentate), the amidic N–H bond (s(N–H) → p*(N–C)bidentate), and the amidic C–N bond (p(N–C)bidentate →s*(C–N)), but these interactions do no appear at TS2B. Besides,at this TS the presence of the amidic N atom and the O atoms ofcarbonyl ligands in the same side of the complex provokes a greaterrearrangement of the system (see for instance the orientation ofthe equatorial ligands of the complex with respect to the b-lactammoiety in Fig. 2S in the ESI†) to avoid the electronic repulsionbetween the lone pairs of the N and O atoms. In accordance withall these facts TS2¢B is more stable than TS2B.
The presence of the sulfonate group linked to the amidic N atomchanges the three-step process mentioned above into a four-stepone in which a hydrogen bond is formed between the hydroxylH atom and one of the sulfonate O atoms. In the most favorableroute, after the second step corresponding to the addition of theHO-metal bond to the b-lactam C=O one, the system undergoesthe ring opening along with a simultaneous H transfer to one of thesulfonate O atoms, and then another H migration to the initiallyamidic N atom. It is interesting to note that this active role ofthe sulfonate group along the reaction coordinate would be onlyfeasible in low polarity environments. Owing to the interactionof the sulfonate group with the hydroxyl and bidentate ligandsof the Mo complex along the reaction coordinate for the above-mentioned route (see below), the second step becomes relativelyless stable (5.3 kcal mol-1) than the third and fourth ones (16.1and 13.6 kcal mol-1, respectively) compared to the azetidin-2-onecase, so that now the addition step becomes rate-determining, inagreement with experimental findings,64 with an energy barrierin solution of 28.8 kcal mol-1. This value is higher than thoseobtained for a theoretical study on the Zn(II)-promoted hydrolysisof carbapenem (13-19 kcal mol-1) and monobactam (~25 kcalmol-1) models.65 The relatively greater stabilization of the ringopening step is also in accordance with the experimental fact thatthe sulfonate group decreases the basicity of the amidic N atom.66
An NBO analysis of the two most favorable rate determiningTS (TS1¢B-s and TS1B-s) for the reaction between N-sulfonateazetidin-2-one and the Mo complex reflects again that the formerone is more stable basically due to donor–acceptor stabilizinginteractions between the lone pair of one of the sulfonate Oatoms and the two antibonding p C–N bonds of the bidentateligand, which amount 7 kcal mol-1. These stabilizing interactionsin conjunction with the electronic repulsion due to the presenceof one of the sulfonate O atoms and the two carbonyl O ones in
the same side of the complex at TS1B-s are in good agreementwith the greater stability (about 9 kcal mol-1) found in the case ofTS1¢B-s. This important effect of the sulfonate group is reinforcedby its well-known activating role in amidic bonds, thus explainingthe important decreasing of the rate-determining energy barrierfrom 38.0 kcal mol-1 for the azetidin-2-one case to 28.8 kcal mol-1
for the N-sulfonate azetidin-2-one one.Finally, with the introduction of the formylamine group at
position 3 of N-sulfonate azetidin-2-one the addition step remainsrate-determining with an energy barrier in solution of 26.1 kcalmol-1. The relative stability of the TS for this step, 2.7 kcal mol-1,is due to a hydrogen bond between the carbonyl O atom and theformylamine H(N) one and to the electron-withdrawing effect ofthe formylamine substituent that favors the attack of the hydroxylO atom to the amidic carbonyl C atom. The resultant energybarrier is close to the experimental activation energy obtained forthe alkaline hydrolysis of the monobactam aztreonam (22.4 kcalmol-1),67 thus suggesting the possible use of the Mo complex asan effective agent to cleave b-lactam N1–C2 bonds in particularlymild conditions and low polarity solvents. The replacement of thediimine ligand of the Mo complex by the phenantroline ligandin the calculations could increase the rate-determining energybarrier of the reactive process, but the effect of the sulfonateand formylamine groups discussed above should reasonably beexpected.
Conclusions
The present study indicates that the reaction between azetidin-2-one and the [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] complex proceedsthrough a rate-determining energy barrier in solution of 38.0 kcalmol-1. This energy barrier becomes 28.8 kcal mol-1 and 26.1 kcalmol-1 when azetidin-2-one is replaced by N-sulfonate azetidin-2-one and 3-formylamine N-sulfonate azetidin-2-one, respectively.
Therefore, our theoretical results show that the [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] complex could be employed to specificallycleave the N1–C2 bond of the b-lactam ring in mild conditions andlow polarity solvents. According to the computed energy barriers,the presence of a sulfonate group at N1 is required to increase theefficiency of the organometallic compound. This catalytic effect isthe result of two different factors: (a) the–SO3
- group activates theb-lactam amide bond for nucleophilic attack and ring opening and(b) it interacts with the antibonding p C–N bonds of the bidentateligand thus stabilizing the energy profile with respect to separatereactants. A similar effect could be envisaged for other b-lactamslike the bicyclic nucleus of penicillins and cephalosporins thanksto the location of a negatively charged carboxylate group adjacentto the b-lactam amide group.
Computational details
The computational investigation was performed with the sim-plified complex [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(HN=CH–CH=NH)],which was chosen to mimic the one experimentally used in otherreactions56–59 and to minimize the computational time. Besides,several theoretical studies have proven the adequacy of replacingbidentate ligands such as phenantroline (phen) or bipyridine (bpy)by the diimine (HN=CH–CH=NH) one.61,68,69
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Quantum chemical computations were carried out with theGaussian 03 series of programs.70 Full geometry optimizationsof stable species and transition states (TS) were performed in thegas phase by employing the hybrid density functional B3LYP71–73
with the 6–31 + G(d,p) basis set74 (LANL2DZ for Mo augmentedby f polarization functions with exponents 1.043),75,76 and byusing the standard Schlegel’s algorithm.77 The B3LYP functionalcombines the Becke’s three-parameter nonlocal hybrid exchangepotential with the nonlocal correlation functional of Lee, Yang,and Parr. The nature of the stationary points was verified byanalytical computations of harmonic vibrational frequencies.Intrinsic reaction coordinate (IRC) calculations with the Gonzalezand Schlegel method78,79 were carried out to check the twominimum energy structures connecting each TS.
To take into account condensed phase effects, single pointcalculations were also performed on the gas phase optimizedgeometries using the polarizable continuum model (PCM) ofTomasi et al.80,81 with the united atom Hartree–Fock (UAHF)parametrization.82 The energy in solution comprises the electronicenergy of the polarized solute, the electrostatic solute–solventinteraction energy <W f|H + 1/2Vf|W f>, and the non electrostaticterms corresponding to cavitation, dispersion, and short rangerepulsion. A relative permittivity of 8.93 was assumed in thecalculations to simulate dichloromethane as the solvent exper-imentally used in related reactions between [Mo(OH)(h3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] and different organic electrophiles.56–59
The computational scheme chosen in this work is similar tothat used in a theoretical study on the reactivity of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(HN=CH–CH=NH)] toward phenyl acetate,61 whereinthe validity of the B3LYP mechanistic predictions compared to X-ray experimental data and more sophisticated quantum-chemicalcomputations was confirmed. Thus, a similar trend could beexpected for the present investigation.
For interpretation purposes, a natural bond orbital (NBO)analysis was performed on some of the most important criticalstructures along the reaction coordinates at the B3LYP level oftheory.83,84
Acknowledgements
Financial support from the Ministerio de Educacion y Ciencia ofSpain (project and grant CTQ2004-06309) is highly appreciated.
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and R. J. Cammi, Comput. Chem., 1995, 16, 1449; J. Tomasi and R. J.Cammi, Chem. Rev., 1994, 94, 2027.
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6434 | Dalton Trans., 2008, 6427–6434 This journal is © The Royal Society of Chemistry 2008
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4.4 A Theoretical Study on the Reactivity of a
Rhenium Hydroxo-Carbonyl Complex
Toward β-Lactams
Violeta Yeguas, Pablo Campomanes and Ramón López
Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 4547-4554
FULL PAPER
DOI: 10.1002/ejic.200800534
A Theoretical Study on the Reactivity of a Rhenium Hydroxo-CarbonylComplex Towards β-Lactams
Violeta Yeguas,[a] Pablo Campomanes,[b] and Ramón López*[a]
Keywords: β-Lactams / Cleavage reactions / Hydroxo complexes / Rhenium / Density functional calculations
The mechanism of the reaction between the complex[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and azetidin-2-one or 3-formyl-amino-N-sulfonatoazetidin-2-one was investigated by usingthe B3LYP density functional theory methodology in conjunc-tion with the PCM-UAHF model to take into account solventeffects. According to our calculations, the rate-determiningenergy barrier for the azetidin-2-one case of 38.8 kcalmol�1,becomes 25.7 kcalmol�1 in the case of the 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one species. The presence of the sul-
Introduction
The synthesis of organotransition metal complexes withterminal hydroxo ligands is a matter of great interest owingto the implication of such complexes in catalytic processesand in materials-related chemistry.[1–12] Besides this, orga-nometallic hydroxo compounds are also important due totheir rich OH-centred reactivity[13] which is dominated bythe nucleophilic character of the hydroxo ligand. In recentyears, several groups have started to investigate the chemis-try of hydroxo complexes of the central (Groups 6 and 7)transition metals.[4,13–23] In particular, it has been reportedthat the hydroxo complex [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] (Me2-bipy = 4,4�-dimethyl-2,2�-bipyridine) reacts with a varietyof organic electrophiles such as carbon disulfide, esters, arylisocyanates, alkyl/aryl isothiocyanates, dimethyl acetylened-icarboxylate, ketenes, maleic anhydride and rac-lac-tide.[15–17] Some of these processes evolve through the cleav-age of a single C–O bond[15,16] to form metal-carboxylateproducts which are subsequently demetalated by reactionwith triflic acid to afford the corresponding free carboxylicacids.[16]
Although it is well-known that an amide is less reactivethan an ester, it would be interesting to investigate the reac-tivity of the above-mentioned complex towards β-lactams,an important class of cyclic amides, given that the cleavage
[a] Departamento de Química Física y Analítica, Universidad deOviedo,c/ Julián Clavería 8, 33006 Oviedo, Spain
[b] Laboratory of Computational Chemistry and Biochemistry,École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL),1015 Lausanne, SwitzerlandSupporting information for this article is available on theWWW under http://www.eurjic.org or from the author.
Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 4547–4554 © 2008 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 4547
fonato group is crucial for the cleavage of the β-lactam N1–C2 bond by the Re complex thanks to the interaction of thesulfonato group with the hydroxy and bidentate ligands ofthe complex. This could be of interest for the synthesis of β-amino acids and their derivatives from β-lactams under mildconditions and in solvents of low polarity promoted by orga-nometallic complexes.(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim,Germany, 2008)
of the amidic C–N bond would afford β-amino acids whichare recognised as valuable tools for the generation of newderivatives such as β-peptides as well as building blocks forβ-lactam antibiotics.[24–32] To the best of our knowledge,neither experimental nor theoretical studies have addressedthe reaction of a terminal hydroxo complex of rhenium withβ-lactams. With regards to acyclic amides, we have pre-viously reported a theoretical study on the reactivitytowards formamide[33] showing that the most favourable re-action mechanism exhibits a relatively high rate determin-ing energy barrier in dichloromethane solution of39.1 kcalmol�1.
As an extension of our previous work mentioned above,we undertook a theoretical investigation of the reaction ofa rhenium hydroxo-carbonyl complex with two β-lactams,azetidin-2-one and 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one. Our aim was to try to answer the following question:could the rhenium complex cleave the amidic C–N bond ofβ-lactams? The β-lactam model, 3-formylamino-N-sulfona-toazetidin-2-one, was chosen due to the well-known activerole played by the sulfonato group in the hydrolysis ofmonobactam antibiotics. The effect of the bulk solvent wastaken into account using a continuum model (see the Com-putational Methods section for details).
Results and Discussion
Taking into account experimental studies on metal-pro-moted peptide hydrolysis[34–37] and theoretical investi-gations on the neutral[38,39] and enzymatic[40] hydrolysis ofβ-lactams, and the neutral hydrolysis of acyclicamides,[41–44] four different reaction mechanisms (seeScheme 1) can be envisaged for the reaction of [Re(OH)-
V. Yeguas, P. Campomanes, R. LópezFULL PAPER(CO)3(N2C2H4)] with azetidin-2-one and 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one. The mechanism related to the pro-posal D in Scheme 1 was not investigated here because theenergy required for the cleavage of the HO–Re bond of thecomplex is higher than the 65.0 kcalmol�1 reported in atheoretical study of the reactivity of molybdenum and rhe-nium hydroxo-carbonyl complexes with phenyl acetate.[45]
Figure 1 depicts the optimised structures of the species in-volved in the reaction mechanisms for the reaction between[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and azetidin-2-one. Table S1 inthe Supporting Information lists the corresponding energydata. The rhenium complex has the hydroxy ligand orientedon the same side as the carbonyl ligands. We will discuss themechanisms found as in the sequence depicted in Scheme 1.Unless otherwise stated in the text, the energy of all sol-vated species with respect to the separate reactants will begiven in parentheses.
Scheme 1. Mechanistic proposals investigated for the reaction be-tween the Re complex and β-lactams. The superscript n indicatesthe charge on the metal, M.
The most favourable reaction mechanism starts with theaddition of the HO–Re bond to the β-lactam C=O (see Ain Scheme 1) through either the TS TS1a (38.8 kcalmol�1)or TS1�a (34.8 kcalmol�1). In the former, the bidentate li-gand is oriented on the same side of the complex system asthe amidic C–N bond while the latter TS exhibits the oppo-site orientation. On one hand, TS1a connects the separatereactants with the intermediate M1a (17.9 kcalmol�1) inwhich the Re and Ohydroxy atoms are now linked to theOcarbonyl and Camidic atoms at distances of 2.119 and1.445 Å, respectively. Intermediate M1a then evolvesthrough the TS TS2a (25.2 kcalmol�1) for the Namidic inver-sion to give the intermediate M2a (18.4 kcalmol�1). Thenext step corresponds to the rotation of the O–H bond withrespect to the C–OH group of the system through TS TS3a(19.6 kcalmol�1) to give the intermediate M3a(14.3 kcalmol�1) in which the hydroxy O–H bond is ori-ented towards the amidic C–N. M3a leads to the product P(–22.3 kcalmol�1) by means of TS TS4a (35.0 kcalmol�1)for the cleavage of the amidic C–N bond and simultaneousH transfer from the Ohydroxy atom to the Namidic atom. Atthis TS, the amidic C···N, hydroxy O···H andHhydroxy···Namidic distances are 1.985, 0.973 and 2.286 Å,
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respectively. On the other hand, TS1�a gives rise to the in-termediate M1�a (14.3 kcalmol�1) in which the distances ofthe newly formed Re–Ocarbonyl and Ohydroxy–Ccarbonyl bondsare 2.115 and 1.437 Å, respectively. M1�a proceeds throughthe TS TS2�a (39.9 kcalmol�1) for the β-lactam ring open-ing and simultaneous H transfer results in the product P�(–23.9 kcalmol�1). At TS2�a, the amidic C···N, hydroxyO···H and Hhydroxy···Namidic distances are 1.908, 1.146 and1.397 Å, respectively. The mechanistic proposal type B inScheme 1 indicates formation of the product P� directlythrough the TS TSc (41.7 kcalmol�1) for the addition ofthe hydroxy O–H bond of the complex to the amidic C–N.Finally, the least favourable reaction mechanism found (seeC in Scheme 1) starts with the TS TS1b (43.9 kcalmol�1)for the addition of the hydroxy O–H bond to the β-lactamC=O which becomes the minimum energy structure M1b(13.8 kcalmol�1). At this intermediate, the distances of thetwo newly formed bonds Ohydroxy–Ccarbonyl and Hhydroxy–Ocarbonyl are 1.350 Å and 0.968 Å, respectively. Then, thesystem undergoes a rotation of the O–H bond around theC–OH group through the TS TS2b (17.8 kcalmol�1) to givethe intermediate M2b (16.8 kcalmol�1) wherein the hy-droxy group is oriented on the same side as the Namidic–Hbond of the β-lactam moiety. M2b proceeds through the TSTS3b (21.4 kcalmol�1) for the Namidic inversion to giveM1�a (14.3 kcalmol�1) which subsequently evolves to P�-(–23.9 kcalmol�1) through the TS TS2�a as discussedabove.
According to our results, the reaction between [Re(OH)-(CO)3(N2C2H4)] and azetidin-2-one proceeds more favour-ably through the addition of the HO–Re bond of the com-plex to the β-lactam C=O bond and this can occur in twoways. In the most favourable, which has a rate-determiningenergy barrier in solution of 38.8 kcalmol�1, the bidentateligand lies on the same side of the complex as the amidic C–N bond while in the other way, the rate-determining energybarrier of which is 39.9 kcalmol�1, the bidentate ligand isoriented towards the opposite side of the amidic C–N bond.The magnitude of these energy values is very similar to thatfound for the reaction of the Re complex with formamide(39.1 kcalmol�1)[33] thus suggesting long reaction times areinvolved. Concerning the rate-determining energy barriers,we suggest that the addition step involving TS1a(38.8 kcalmol�1) is the rate-determining step for the mostfavourable addition pathway while for the other one theβ-lactam ring opening step, involving TS2�a(39.9 kcalmol�1), is the rate-determining stage. An NBOanalysis of the TSs involved in the addition (TS1a andTS1�a) and β-lactam ring opening (TS4a and TS2�a) stepsindicates the presence of several types of “donor-acceptor”interactions between the Namidic atom and the bidentate li-gand at TS4a (see Figure 2) which are not present in theremaining TSs. The second order perturbation energy of allthese stabilising interactions, σ(C–Namidic)�π*(Cbidentate–Nbidentate), σ(Namidic–H)�π*(Cbidentate–Nbidentate) andLP(N)�π*(Cbidentate–Nbidentate) amounts to 3.4 kcalmol�1
thus explaining why TS4a is 3.8 kcalmol�1 more stablethan TS1a. On the contrary, in the other pathway, the pres-
Reactivity of a Re Complex Towards β-Lactams
Figure 1. Schematic view of the optimised structures involved in the reaction mechanisms found for the reaction between azetidin-2-oneand [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]. Relative energies in solution [kcalmol�1] and the most relevant distances [Å] are also displayed.
ence of the carbonyl ligands on the same side of the com-plex as the amidic C–N bond prevents the appearance ofthe above-mentioned interactions and provokes a certaindestabilisation of the system when going from TS1�a toTS2�a due to electronic repulsions between the lone pairof the Namidic atom and the two O atoms of the carbonylligands.
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Taking into consideration the results obtained for the re-action with azetidin-2-one, we only investigated the twomost favourable reaction mechanisms for the reaction be-tween the Re complex and 3-formylamino-N-sulfonatoazet-idin-2-one. These correspond to the mechanistic proposalsA and B in Scheme 1. Figure 3 shows the optimised geome-tries of the species involved in them and Table S2 in the
V. Yeguas, P. Campomanes, R. LópezFULL PAPER
Figure 2. Most significant structures’ “donor-acceptor” (bond-antibond) interactions in the NBO basis for the TSs TS4a and TS1a-sf.The second-order perturbation energies [kcalmol�1] are also included in parentheses.
Supporting Information lists the corresponding energydata. Once again, the energy of all solvated species withrespect to the separate reactants will be given in parentheses.
The most favourable reaction mechanism again corre-sponds to the addition of the HO–Re bond to the carbonylC=O. As in the azetidin-2-one case, the Re complex canadd to 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one with thebidentate ligand oriented on the same side as the sulfonatogroup through the TS TS1a-sf (25.7 kcal mol�1) or withboth groups on different faces of the complex systemthrough the TS TS1�a-sf (35.5 kcalmol�1). At both TSs, itis interesting to note that the presence of the sulfonatogroup attached to the Namidic atom favours a hydrogenbonding interaction between the Hhydroxy atom and one ofthe Osulfonato atoms even if the Re complex approaches theβ-lactam without the OH ligand oriented towards the sul-fonato group. Besides this, another hydrogen bonding in-teraction is located between the O atom linked to Re andthe H(N)formylamino atom. Given the similarity of these twoaddition mechanisms, we will describe them together.
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TS1a-sf/TS1�a-sf leads to M1�a-sf/M1a-sf (10.3/16.5kcal mol�1) in which the O atom linked to the metal at adistance of 2.122/2.093 Å interacts with the H(N)formylamino
atom at a distance of 2.056/2.161 Å and also, in the case ofM1a-sf, one of the Osulfonato atoms interacts simultaneouslywith the Hhydroxy atom and one of the H(N)bidentate atomsat distances of 1.792 and 1.883 Å, respectively. M1a-sf/M1�a-sf can evolve through either the TS TS2a1-sf/TS2�a1-sf (16.7/26.9 kcalmol�1) for the β-lactam ringopening with simultaneous H transfer from the Ohydroxy
atom to one of the Osulfonato atoms or the TS TS2a2-sf/TS2�a2-sf (13.6/22.9 kcalmol�1) for the Namidic inversion.On one hand, TS2a1-sf/TS2�a1-sf leads to the intermediateM2a1-sf/M2�a1-sf (0.4/3.2 kcalmol�1) in which the Hhydroxy
atom is transferred to the sulfonato group and the amidicC–N bond is nearly or totally broken. M2a1-sf/M2�a1-sf be-comes the product P-sf/P�-sf (–23.3/–22.6 kcalmol�1)through the TS TS3a1-sf/TS3�a1-sf (19.7/–23.3 kcalmol�1)for the H migration of the Osulfonato atom to the Namidic
atom. Although TS2�a2-sf is 2.1 and 2.9 kcalmol�1 less
Reactivity of a Re Complex Towards β-Lactams
Figure 3. Schematic view of the optimised structures involved in the most favourable reaction mechanism found for the reaction between3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]. Relative energies in solution [kcalmol�1] and the most relevantdistances [Å] are also displayed.
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V. Yeguas, P. Campomanes, R. LópezFULL PAPERstable in electronic energy than M2�a1-sf and P�-sf, respec-tively, it becomes a transient species when solute-solventinteractions are taken into account in the calculations. Onthe other hand, TS2a2-sf/TS2�a2-sf gives M2a2-sf/M2�a2-sf (12.7/20.7 kcalmol�1) by the Namidic inversion whichsubsequently transforms into P-sf/P�-sf through the TSTS3a2-sf/TS3�a2-sf (23.7/43.9 kcalmol�1) for the cleavageof the amidic C–N bond and simultaneous H transfer fromthe Osulfonato atom to the amidic N atom. The concertedmechanism evolves through the TS TSc-sf(45.7 kcalmol�1) for the cleavage of the amidic C–N andhydroxy O–H bonds with simultaneous formation of theCcarbonyl–Ohydroxy and Hhydroxy–Namidic bonds, thus givingthe product P�-sf.
In accordance with our results for the reaction with 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one, the two types ofaddition of the HO–Re bond to the β-lactam carbonyl areagain the most favourable reaction mechanisms, the rate-determining steps for both routes being the first ones. Theroute in which the bidentate ligand lies on the same side asthe amidic C–N bond is now much more stable than theother by 9.8 kcalmol�1. As can be seen in Figure 2, anNBO analysis of TS1a-sf reveals the presence of donor-ac-ceptor interactions between the lone pairs of one of the Os-
ulfonato atoms and the two C–N π antibonding orbitals ofthe bidentate ligand with a second-order perturbation en-ergy of 12.6 kcalmol�1. At TS1�a-sf, the orientation of thebidentate ligand is opposite to the sulfonato group and,therefore, does not allow the interaction mentioned above.In agreement with this, TS1a-sf is 9.8 kcalmol�1 morestable than TS1�a-sf. Besides this, a comparison of TS1a-sfand TS1�a-sf with the analogous TS1a and TS1�a, for theazetidin-2-one case, reveals the crucial role played by theformylamino group and mainly the sulfonato group in con-junction with the bidentate ligand. For both routes, thepresence of the formylamino and sulfonato groups favoursthe establishment of hydrogen bonding interactions whichwould lead to a greater relative stability of TS1a-sf andTS1�a-sf with respect to TS1a and TS1�a, respectively. Inthe TS1a-sf vs. TS1a case, the hydrogen bonding interac-tions in conjunction with the stabilising interactions be-tween one of the Osulfonato atoms and the C–N bonds ofthe bidentate ligand explains why TS1a-sf is 13.1 kcalmol�1
more stable relative to TS1a. However, in the TS1�a-sf vs.TS1�a case, the former TS is 0.7 kcalmol�1 less stable rela-tive to the latter due to the appearance of significant elec-tronic repulsions between the O atoms of the carbonyl li-gands and the sulfonato group which slightly predominatesover the hydrogen bonding interactions. Therefore, the re-sultant rate-determining energy barrier in solution for thereaction between [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and 3-for-mylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one is 25.7 kcalmol�1
(TS1a-sf) which is close to the experimental activation en-ergy obtained for the alkaline hydrolysis of the monobac-tam aztreonam (22.4 kcalmol�1).[46] This suggests the useof the Re complex as an effective agent to cleave β-lactamN1–C2 bonds in particularly mild conditions and in sol-vents of low polarity.
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Conclusions
According to the computed energy barriers obtained inthis work, the presence of a sulfonato group attached to theamidic N atom is required for the efficient cleavage of theβ-lactam N1–C2 bond by the rhenium hydroxo-carbonylcomplex. This catalytic effect is mainly due to the establish-ment of a hydrogen bond between the sulfonato and hy-droxy groups and to the interaction of one of the sulfonatooxygen atoms with antibonding C–N π* orbitals of the bi-dentate ligand, thus stabilising the energy profile with re-spect to the separate reactants. A similar effect could beenvisaged for other β-lactams such as the bicyclic nucleusof penicillins and cephalosporins thanks to the location ofa negatively charged carboxylate group adjacent to the β-lactam amide group.
Computational MethodsThe computational investigation was performed with the simplifiedcomplex [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] (N2C2H4=HN=CH–CH=NH)which was chosen to mimic the one used experimentally in the reac-tions with esters and other organic electrophiles[15–17] and to mini-mise the computational time. Besides, several theoretical studieshave demonstrated the adequacy of replacing bidentate ligandssuch as phenanthroline (phen) or bipyridine (bpy) by the diimine(HN=CH–CH=NH).[45,47,48]
Quantum chemical computations were carried out with theGaussian 03 series of programs.[49] Full geometry optimisations ofstable species and transition states (TS) were performed in the gasphase by employing the hybrid density functional B3LYP[50–52] withthe 6-31+G(d,p) basis set[53] (LANL2DZ for Re augmented by f
polarisation functions with exponent 0.869)[54,55] and by using thestandard Schlegel algorithm.[56] The B3LYP functional combinesBecke’s three-parameter nonlocal hybrid exchange potential withthe nonlocal correlation functional of Lee, Yang and Parr. The na-ture of the stationary points was verified by analytical computa-tions of harmonic vibrational frequencies. Intrinsic reaction coordi-nate (IRC) calculations with the Gonzalez and Schlegelmethod[57,58] were carried out to check the two minimum energystructures connecting each TS.
To take into account condensed phase effects, single point calcula-tions were also performed on the gas phase optimised geometriesusing the Polarisable Continuum Model (PCM) of Tomasi etal.[59,60] with the united atom Hartree–Fock (UAHF) parametris-ation.[61] The energy in solution comprises the electronic energyof the polarised solute, the electrostatic solute-solvent interactionenergy �Ψf|H+½Vf|Ψf� and the nonelectrostatic terms corre-sponding to cavitation, dispersion and short range repulsion. Arelative permittivity of 8.93 was assumed in the calculations to sim-ulate dichloromethane which was the solvent used experimentallyin related reactions between [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] and severalorganic electrophiles.[15–17]
The computational scheme chosen in this work is similar to thatused in a theoretical study on the reactivity of [Re(OH)(CO)3-(N2C2H4)] towards phenyl acetate,[45] wherein the validity of theB3LYP mechanistic predictions compared with X-ray experimentaldata and more sophisticated quantum-chemical computations wasconfirmed. Thus, a similar trend could be expected for the presentinvestigation.
Reactivity of a Re Complex Towards β-Lactams
For interpretation purposes, a natural bond orbital (NBO) analysiswas performed on some of the most important critical structuresalong the reaction coordinates at the B3LYP level of theory.[62,63]
Supporting Information (see also the footnote on the first page ofthis article): Absolute and relative electronic energies, Gibbs ener-gies of solvation and energies in solution of all the structures pre-sented in this work.
Acknowledgments
Financial support from the Spanish Ministerio de Educación yCiencia (MEC) (project and grant CTQ2004-06309) is highly ap-preciated.
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Received: May 27, 2008Published Online: August 29, 2008
- 160 -
4.5 Reactivity of a Rhenium Hydroxo-Carbonyl
Complex Toward Carbon Disulfide: Insights
from Theory
Violeta Yeguas, Pablo Campomanes and Ramón López
Dalton Trans. (aceptado para su publicación)
PAPER www.rsc.org/dalton | Dalton Transactions
Reactivity of a rhenium hydroxo–carbonyl complex toward carbon disulfide:Q1
insights from theory†
Violeta Yeguas,a Pablo Campomanesb and Ramon Lopez*a
Received 3rd August 2009, Accepted 9th October 2009First published as an Advance Article on the web ??????DOI: 10.1039/b915766b
The reaction mechanism on the formation of the hydrosulfido complex [Re(SH)(CO)3(bipy)] via thereaction of [Re(OH)(CO)3(bipy)] with carbon disulfide was theoretically investigated at theB3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) level of theory taking into account bulk solvent effects byusing the PCM-UAHF continuum model. The energetics of the process was also analyzed by means ofsingle-point energy calculations by replacing the B3LYP functional by the B3PW91, M05, TPSS andTPSSh ones. The most favored mechanistic routes obtained by us uncover all the molecularrearrangements involved in the reactive process, thus allowing the enriching of the experimentalmechanistic proposal. Besides, our findings permit to explain the assignment of the solution colorchange to the formation of [Re(SH)(CO)3(bipy)] when mixed CS2 with [Re(OH)(CO)3(bipy)]. Finally,based on our mechanistic study is also possible to rationalize the formation of[Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] when [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] reacts with CS2 and of TpZn–OCH3 whenmethanol is present in the reaction of TpZn–OH with CS2.
Introduction
The synthesis of organotransition metal complexes with terminalhydroxo ligands is a matter of great interest owing to their implica-tion in catalytic processes and in materials-related chemistry.1–12 Inaddition, organometallic hydroxo compounds are also important5due to their rich OH-centered reactivity,13 which is dominatedby the nucleophilic character of the hydroxo ligand. In recentyears, the chemistry of hydroxo complexes of middle (groups 6and 7) transition-metal fragments has started to be explored.8,9,13–22
Particularly, it has been reported that rhenium hydroxo–carbonyl10complexes react with a variety of organic electrophiles such as car-bon disulfide, esters, aryl isocyanates, alkyl/aryl isothiocyanates,dimethylacetylene dicarboxylate, ketenes, maleic anhydride andrac-lactide.18,21,22
The reaction between the complex [Re(OH)(CO)3(N–N)] (N–N15= bipyridine (bipy)) and carbon disulfide (CS2) to give the hydro-sulfido complex [Re(SH)(CO)3(bipy)] and carbonyl sulfide (COS)18
is particularly interesting because hydrosulfido complexes oftransition metals present a rich reactivity,23 play an important rolein the hydrodesulfurization process on metal sulfide surfaces,23–2920and are relevant to metalloenzymes containing metal–SH func-tionalities in their active site.23,30–37 When CS2 was added to a
aDepartamento de Quımica Fısica y Analıtica, Universidad de Oviedo,C/Julian Claverıa, 8, 33006, Oviedo, SpainbLaboratory of Computational Chemistry and Biochemistry, Ecole Polytech-nique Federale de Lausanne (EPFL), CH-1015, Lausanne, Switzerland† Electronic supplementary information (ESI) available: Energy data ofall the structures presented in the studied reaction mechanisms, Imaginaryvibrational frequencies corresponding to all the located transition states,Cartesian coordinates corresponding to all the located structures in thestudied reaction mechanisms, B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Reaugmented by f polarization functions with exponent 0.869) optimizedstructures of transition states related to the processes [Re(OH)(CO)3(bipy)]+ COS and [Re(SH)(CO)3(bipy)] + CS2 and to the hydrogen migration atTS2-B, and of the species not shown in Fig. 3. See DOI: 10.1039/b915766b
solution of [Re(OH)(CO)3(bipy)] in dichloromethane at roomtemperature, an immediate color change from orange to red wasobserved.18 On the basis of spectroscopic data provided by the 1H 25NMR, 13C NMR, and single-crystal X-ray diffraction experiments,the hydrosulfido complex [Re(SH)(CO)3(bipy)] was characterizedas the reaction product. This complex presents a triangular faceformed by the three carbonyl ligands, which is opposite to the faceformed by the two nitrogen atoms of the bipy ligand and the SH 30ligand as displayed in Scheme 1. The relative orientation of allthese ligands is similar to that found for the reactive complex[Re(OH)(CO)3(bipy)]. However, it is worthwhile to point outthat the reaction of the related compound [Re(OMe)(CO)3(bipy)]towards CS2 gives [Re(SC(S)OMe)(CO)3(bipy)] instead of 35[Re(SMe)(CO)3(bipy)].38 A similar result was found for thereaction of [Re(OMe)(CO)3(Me2-bipy)] towards S=C=NR (R= p-tolyl, Et), wherein [Re(SC(O)NHR)(CO)3(Me2-bipy)] wasdetected as the final product.21 As a consequence, it hasbeen suggested18 that the reaction mechanism for the syn- 40thesis of [Re(SH)(CO)3(bipy)] from the reaction between[Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2 would start with the attack ofthe hydroxyl O atom of the complex to the C atom of carbondisulfide to form a zwitterionic intermediate (see Scheme 2).Then, this species would undergo a rearrangement to cleave the 45metal–O bond and form the metal–S one, and finally evolve to
Scheme 1 Schematic view of the complex fac-[Re(SH)(CO)3(bipy)].
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Scheme 2 Mechanistic proposal for the synthesis of [Re(SH)(CO)3(bipy)]from the reaction between [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2.
[Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS. This mechanistic proposal wasalso invoked to explain similar reactivity patterns towards CS2
of molybdenum carbonyl complexes.18,38
With the aim of understanding the intriguing experimen-tal findings obtained for the reaction between the complex5[Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2 to give [Re(SH)(CO)3(bipy)] andCOS, we undertook a theoretical investigation on its reactionmechanism paying special attention to the factors governingthe reactive process. The effect of the replacement of the hy-droxo ligand by methoxo on the reaction mechanism was also10analyzed.
Results and discussion
First, we present the obtained results for the reaction be-tween [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2, and second, for com-parison purposes, those corresponding to the reactive process15[Re(OCH3)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SCH3)(CO)3(bipy)] + COS.Finally, we compare our results with experiments. Unless other-
wise stated we will give in the text the Gibbs energy in solution,in parentheses, of all the located species relative to that of thecorresponding separate reactants, [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 or 20[Re(OCH3)(CO)3(bipy)] + CS2.
Mechanisms for the reaction of [Re(OH)(CO)3(bipy)] with CS2
Several reaction pathways were found for the reaction[Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS atthe B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) level of theory. 25Scheme 3 displays a general schematic view of the correspondingroutes. Fig. 1 and 2 collect the optimized geometry of the structuresinvolved in them and Table 1 lists their energy data referred to theseparate reactants. Absolute energies are displayed in Tables 1Sand 2S of ESI.† As can be seen in Scheme 3, all the reaction 30pathways have in common the first step, which corresponds tothe nucleophilic attack of the Ohydroxyl atom of the complex to theC atom of CS2 through the transition state (TS) TS1 (29.7 kcalmol-1) to give the zwitterionic intermediate M1 (24.1 kcal mol-1),in which a new C–O bond is formed at a distance of 1.463 A and 35the two C–S bond distances of the CS2 moiety, 1.678 and 1.664 A,are practically equal (see Fig. 1). M1 can evolve through either theintermediate M2-A (4.7 kcal mol-1) via the TS TS2-A (28.1 kcalmol-1) or the intermediate M2-B (6.3 kcal mol-1) via the TS TS2-B(35.3 kcal mol-1). From each of these two intermediates, the system 40can undergo different rearrangements, so that we present firstthe mechanistic routes passing through M2-A and, subsequently,those ones proceeding via M2-B.
Table 1 Relative electronic energy (DE), enthalpy (DH), entropy contribution (-TDS), free energy in gas phase (DGgas), free energy of solvation (DDGsolv)and free energy in solution (DGsoln
B3LYP) at the B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) theory level and relative free energies in solution obtained fromsingle-point B3PW91, M05, TPSS and TPSSh energy calculations on the gas-phase optimized geometries of the most chemically significant structureslocated for the reaction [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS. All the quantities are given in kcal mol-1
Species DE DH -TDS DGgas DDGsolv DGsolnB3LYP DGsoln
B3PW91 DGsolnM05 DGsoln
TPSS DGsolnTPSSh
[Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0TS1 17.3 17.7 10.4 28.1 1.6 29.7 24.9 26.1 23.3 23.1M1 12.2 13.8 10.8 24.6 -0.5 24.1 17.5 18.6 19.9 17.8TS2-A 17.4 18.5 11.0 29.5 -1.4 28.1 21.0 21.7 23.4 21.7M2-A -7.6 -5.6 11.0 5.4 -0.7 4.7 -4.1 -0.4 0.2 -2.4TS3-A1 -3.0 -1.5 12.3 10.8 0.8 11.6 2.7 6.2 7.2 4.4M3-A1 -7.7 -5.6 11.4 5.8 0.0 5.8 -3.3 0.5 1.1 -1.7TS4-A1a 12.2 13.7 11.6 25.3 -0.8 24.5 16.1 17.5 19.3 17.2M4-A1a -3.7 -2.3 12.6 10.3 0.5 10.8 1.9 5.5 6.4 3.6TS5-A1a 23.8 22.0 11.2 33.2 1.8 35.0 25.2 27.9 26.5 25.7TS4-A1b 19.5 17.8 11.3 29.1 0.0 29.1 18.9 22.7 20.7 19.6M4-A1b -8.6 -8.4 10.3 1.9 -0.8 1.1 -7.4 -4.9 -4.7 -6.8TS5-A1b 17.6 16.8 11.1 27.9 -2.0 25.9 18.4 18.8 19.4 18.3TS3-A2 16.7 15.0 11.2 26.2 0.9 27.1 17.1 20.8 19.1 17.9M3-A2 -14.1 -13.8 10.3 -3.5 1.0 -2.5 -10.8 -8.2 -7.5 -9.9TS4-A2 -7.1 -7.7 10.8 3.1 0.9 4.0 -4.2 -1.0 -1.2 -3.4M4-A2 -13.8 -13.5 10.5 -3.0 1.2 -1.8 -10.1 -7.3 -6.8 -9.3TS5-A2 12.2 10.0 10.9 20.9 2.5 23.4 13.5 15.9 15.1 14.3TS2-B 25.5 23.6 11.1 34.7 0.6 35.3 27.3 29.2 28.2 27.2M2-B -5.8 -5.6 10.9 5.3 1.0 6.3 -0.2 1.0 2.2 -0.1TS3-B1 5.5 5.0 11.5 16.5 0.9 17.4 10.2 10.2 12.1 10.4TS3-B2 2.1 1.5 11.0 12.5 1.5 14.0 7.7 9.1 9.9 7.8M3-B2 -6.5 -6.2 10.8 4.6 1.8 6.4 -0.1 0.9 2.4 0.0TS4-B2a 5.5 5.1 11.5 16.6 1.3 17.9 10.8 10.7 12.6 10.9TS4-B2b 16.0 14.0 11.1 25.1 1.3 26.4 18.3 19.5 19.8 18.6M4-B2b -2.4 -2.1 9.0 6.9 2.0 8.9 2.9 3.1 5.4 3.0TS5-B2b 19.8 19.1 10.8 30.0 -1.2 28.8 22.4 21.1 23.4 22.3TS4-B2c -2.0 -2.4 11.7 9.3 2.7 12.0 6.0 6.1 8.9 6.5[Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS -18.1 -18.2 0.7 -17.5 0.4 -17.1 -20.6 -19.5 -18.8 -20.2
2 | Dalton Trans., 2009, 1–9 This journal is © The Royal Society of Chemistry 2009
Fig. 1 Gibbs energy profiles in CH2Cl2 solution of the reaction mechanisms evolving through the intermediate M2-A obtained for the reactions between[Re(OH)(CO3)(bipy)] and CS2. The most significant distances are also included in angstroms.
This journal is © The Royal Society of Chemistry 2009 Dalton Trans., 2009, 1–9 | 3
Fig. 2 Gibbs energy profiles in CH2 Cl2 solution of the reaction mechanisms evolving through the intermediateM2-B obtained for the reactions between[Re(OH)(CO3)(bipy)] and CS2 to give [Re(SH)(CO3)(bipy)] and COS. The most significant distances are also included in angstroms.
Scheme 3 Schematic view of the different routes found for the reaction of [Re(OH)(CO)3(bipy)] toward CS2 to give [Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS atthe B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) theory level.
(a) Routes evolving through M2-A. As shown in Fig. 1, thestep M1 → TS2-A → M2-A is for the coordination of one ofthe S atoms to the Re one and the simultaneous cleavage of theRe–Ohydroxyl bond. At M2-A, the formed Re–S bond presents adistance of 2.561 A while that of the two C–S bonds is 1.7315
and 1.666 A. M2-A can proceed via the rotation of the –C(S)OHmoiety around the C–S(Re) bond through the TS TS3-A1 (11.6kcal mol-1) to give the intermediate M3-A1 (5.8 kcal mol-1), inwhich the Re-noncoordinated S atom is now oriented to the metalatom. On one hand, this intermediate can evolve through the TS 10
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TS4-A1a (24.5 kcal mol-1) for the replacement of the Re–S bondby another one. This TS gives the intermediate M4-A1a (10.8 kcalmol-1), which finally leads to the products [Re(SH)(CO)3(bipy)]+ COS (-17.1 kcal mol-1) by means of the TS TS5-A1a (35.0kcal mol-1) for the Hhydroxyl migration to the Re-coordinated S5atom with simultaneous cleavage of the C–S(Re) bond. Thismechanistic route will be denoted as A1a and its rate-determiningstep corresponds to the passage through TS5-A1a with a Gibbsenergy barrier in solution of 35.0 kcal mol-1. The reaction pathwayA1a coincides with that proposed by experimentalists for the10reaction between [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2
18 and resemblesthe Lindskog mechanism of carbonic anhydrase action whereinthe metal atom is interacting with the two sulfur atoms at thesame time.39,40 On the other hand, M3-A1 can also proceed viathe TS TS4-A1b (29.1 kcal mol-1) for the Hhydroxyl migration from15the Ohydroxyl atom to the Re-non-coordinated S atom, thus givingrise to the intermediate M4-A1b (1.1 kcal mol-1). Then, thisintermediate affords the separate products [Re(SH)(CO)3(bipy)]and COS through the TS TS5-A1b (25.9 kcal mol-1) for thecleavage of the Re–S and C–SH bonds and simultaneous formation20of the Re–SH bond. This mechanistic route named as A1b presentsTS1 as the rate-determining TS with a Gibbs energy barrier insolution of 29.7 kcal mol-1.
Alternatively, M2-A can also become the intermediate M3-A2(-2.5 kcal mol-1), in which the initial Hhydroxyl atom is now bound to25the Re-noncoordinated S atom and is placed in the same side of thecomplex as the initial Ohydroxyl atom. Therefore, TS3-A2 (27.1 kcalmol-1), which is the TS for this step, corresponds to the Hhydroxyl
migration from the Ohydroxyl atom to the Re-non-coordinated Satom. Subsequently, M3-A2 undergoes the rotation of the formed30S–H bond with respect to the C–S(H) one to give the intermediateM4-A2 (-1.8 kcal mol-1) wherein the H atom bonded to one ofthe S atoms presents an opposite orientation to the initial Ohydroxyl
atom. As a consequence, M4-A2 only differs from M3-A2 in therelative orientation of the S–H bond. TS4-A2 (4.0 kcal mol-1) is35the TS, which connects both intermediates. Then, M4-A2 proceedsthrough the H transfer between the two S atoms with simultaneouscleavage of the bond between the S atom linked to the Re atomand the C atom of the COS moiety to give the separate productsthrough the TS TS5-A2 (23.4 kcal mol-1). Therefore, for this route40denoted as A2, TS1 is the rate-determining TS with a Gibbs energybarrier in solution of 29.7 kcal mol-1 as in the reaction channeltype A1b. Besides, these two routes evolve via some intermediatestructures (M1 and M2-A), which resemble those proposed byexperimentalists.1845
(b) Routes evolving through M2-B. Fig. 2 collects the mecha-nistic routes for reaching the separate products via M2-B. Alongthe step M1 → TS2-B → M2-B, the system undergoes the Hhydroxyl
shift from the original Ohydroxyl atom to one of the S atoms of the CS2
moiety. At M2-B, the C–Ohydroxyl and S–H bond distances are 1.27750and 1.352 A, respectively. On one hand, M2-B connects with M3-A2 through the TS TS3-B1 (17.4 kcal mol-1) for the cleavage of theRe–O bond with simultaneous formation of the Re–S one and thenevolves to the separate products as previously shown in the case ofthe route A2. This reaction channel named as B1 presents a Gibbs55energy barrier in solution of 35.3 kcal mol-1 caused by TS2-B. Onthe other hand, M2-B can undergo a rotation of the S–H bondwith respect to the C–S(H) bond through the TS TS3-B2 (14.0
kcal mol-1), thus giving the intermediate M3-B2 (6.4 kcal mol-1)wherein the S–H bond (1.345 A) lies now on the same side of the 60complex as the C=S bond (1.681 A). This intermediate can followthree different ways. The first one is for the coordination of the H-non-bonded S atom to the metal atom with simultaneous cleavageof the Re–O bond through the TS TS4-B2a (17.9 kcal mol-1),thus giving again M4-A2, which evolves to [Re(SH)(CO)3(bipy)] 65and COS as already discussed in the case of the route A2. Alongthe second way, M3-B2 converts into M4-B2b (8.9 kcal mol-1)through the TS TS4-B2b (26.4 kcal mol-1) for the H migrationbetween the two sulfur atoms. Then, this intermediate leads to theseparate products by means of the TS TS5-B2b (28.8 kcal mol-1) 70for the cleavage of Re–O and C–SH bonds with simultaneousformation of the Re–SH bond. Third, M3-B2 is also connectedwith M4-B2b through the TS TS4-B2c (12.0 kcal mol-1) for therotation of the –C(S)SH moiety around the C–O bond. These threelast mechanistic routes denoted as B2a, B2b and B2c, respectively, 75present the same rate-determining TS, TS2-B, with a Gibbs energybarrier in solution of 35.3 kcal mol-1. The reaction mechanismsB1 and B2a are analogous to the Lipscomb mechanism41 of thecarbonic anhydrase action since they evolve through structureswherein the metal atom is simultaneously interacting with one 80of the sulfur atoms and the Ohydroxyl atom. Finally, given that theelectronic energy required for the cleavage of the HO–Re bondof the complex is higher in energy than 65.0 kcal mol-1,42 thereaction mechanism involving the reaction of OH- with CS2 wasnot investigated. 85
Therefore, our results indicate that the reaction channelsevolving via M2-A are more favorable than those via M2-B. Moreparticularly, the mechanistic routes type A1b and A2 are the mostfavorable ones wherein TS1 is the rate-determining TS with aGibbs energy barrier in solution of 29.7 kcal mol-1. Along these 90routes the net atomic charge of the Re metal varies between 0.50and 0.10 electrons, in such a way that structures wherein Re islinked to the oxygen atom present higher net atomic charges thanthose ones in which the metal atom is bound to the sulfur one.However, this fact does not correlate well with the relative stability 95of the structures, so a fast change of the oxidation state of Re doesnot seem to play an important role.
Based on experimental results on the reaction betweena phenyl-substituted TpZn–OH [Tp = tris(pyrazolyl)borate]and CS2,43 we also analyzed whether our resultant prod- 100ucts, [Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS, could undergo reac-tive processes such as [Re(OH)(CO)3(bipy)] and COS and/or[Re(SH)(CO)3(bipy)] and CS2/COS. To this end, we focussed ourattention on the step corresponding to the attack of the OHand SH ligands to COS and CS2/COS, respectively, that is, the 105location of TSs analogous to TS1. According to our results, theprocess [Re(OH)(CO)3(bipy)] + COS would present a Gibbs energybarrier in solution about 22.0 kcal mol-1 while for the process[Re(SH)(CO)3(bipy)] + CS2 this would be 32.2 kcal mol-1 (see Fig.1S in ESI†). After an extensive exploration, no TSs analogous 110to TS1 were found for the case [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS. Asa consequence, COS, once formed, could compete with CS2 toreact with [Re(OH)(CO)3(bipy)]. Another interesting point thatwe considered in the present work is the possible presence oftraces of water in the reaction medium. As this could influence 115on the TSs implying proton migrations,44 we reoptimized the TSTS2-B, which is the rate-determining one for routes of type B,
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by adding a water molecule between the hydroxyl H atom andthe nearest S atom to it (see Fig. 1S. ESI†). Our results indicatea Gibbs energy barrier in solution of 31.4 kcal mol-1, 3.9 kcalmol-1 lower in energy than in the case of TS2-B. A similar valuecould be expected for other TSs involving proton shifts such as5for TS5-A1a, TS3-A2 or TS5-A2. Therefore, this would suggest alowering in their corresponding Gibbs energy barriers, but may beQ2not enough to avoid their presence.
Mechanisms for the reaction of [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] with CS2
Taking as reference the obtained results for the reaction be-10tween the rhenium hydroxo–carbonyl complex and CS2, in thecase of the reactive process [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] + CS2 →[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] + COS we investigated the reaction chan-nels type A1a, A1b and A2, and the TS analogous to therate-determining TS, TS2-B, for the routes evolving through15M2-B. Fig. 3 collects the optimized geometries and relative Gibbsenergies in solution of the most relevant structures located at theB3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) level of theory. Fig.2S in ESI† shows the optimized structures of the investigatedremaining species. Tables 3S and 4S (ESI†) list the energy of all20the studied species in this section.
Analogous structures to those of the hydroxo ligand case werefound for the reaction of [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] toward CS2.The replacement of the hydroxo ligand by the methoxo oneprovokes the relatively high destabilization of the TS involving25the methoxo group migration (TS5-A1a-OCH3, TS4-A1b-OCH3,
TS3-A2-OCH3, TS5-A2-OCH3 and TS2-B-OCH3) between 15.8and 23.1 kcal mol-1. However, all the remaining species arerelatively stabilized in the range 1.0–16.7 kcal mol-1 except theintermediate M1-OCH3, which relatively destabilizes by 0.8 kcal 30mol-1. As all the reaction channels evolve through TS, whichimply the migration of the methoxo group between either thetwo S atoms or a S atom and the initial Ohydroxyl atom, the Gibbsenergy barriers in solution for reaching [Re(SCH3)(CO)3(bipy)]and COS are notably very high. In effect, our results indicate that 35the routes of type A1a, A1b and A2 present a rate-determiningGibbs energy barrier in solution of 54.1, 45.2 and 65.4 kcal mol-1,respectively, while the routes evolving via TS2-B-OCH3 will haveat least a Gibbs energy barrier of 58.1 kcal mol-1. Therefore, thereaction channel A1b is clearly the most favourable one with the 40rate-determining TS being TS4-A1b-OCH3. Along this route, it isinteresting to note that the Gibbs energy barrier for reaching themost stable intermediates before TS4-A1b-OCH3, M2-A-OCH3
(-0.3 kcal mol-1) and M3-A1-OCH3 (-0.2 kcal mol-1), is 28.7 kcalmol-1, that is, 16.5 and 16.4 kcal mol-1 lower in energy than that 45for its evolution to the products, respectively. Furthermore, themost stable species of the investigated reaction channels are M4-A1b-OCH3 (-15.4 kcal mol-1), M4-A2-OCH3 (-16.9 kcal mol-1)and M3-A2-OCH3 (-18.9 kcal mol-1), but their formation impliesrelatively high Gibbs energy barriers in solution of 45.2, 43.9 and 5043.9 kcal mol-1, respectively. Therefore, according to our results theexperimental formation at room temperature of M4-A1a-OCH3,M4-A2-OCH3, M3-A2-OCH3 and the products should be ruledout.
Fig. 3 Gibbs energy profiles in solution involving some of the most significant structures located for the reaction between [Re(OCO3)(CO)3(bipy)] andCS2 to give [Re(SCH3)(CO)3(bipy)] and COS. Relative Gibbs energies in solution by using the functionals TPSS (in parentheses) and TPSSh (in squarebrackets) and the most relevant distances (in angstroms) are also included.
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Discussion and comparison with experiment
Our results on the reaction [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 →[Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS show a very complex reactive processdue to the presence of several possible reaction mechanisms,which are interconnected among them through several different5structures. All the mechanistic routes have in common the firststep, which is for the attack of the Ohydroxyl atom of the complexto the C atom of CS2. Then, the two most favourable reactionmechanisms (routes A1a and A2) proceed through the cleavageof the Re–Ohdroxyl bond with simultaneous formation of the Re–S10one to give M2-A (4.7 kcal mol-1). From here to the products,the system can follow the sequences TS3-A1 → M3-A1 → TS4-A1b → M4-A1b → TS5-A1b or TS3-A2 → M3-A2 → TS4-A2 →M4-A2 → TS5-A2 as collected in Fig. 1. Both reaction channelshave TS1 as the same rate-determining TS with a Gibbs energy15barrier in solution of 29.7 kcal mol-1. This value is relatively high toexplain the instantaneous color change of the solution from orangeto red when mixed CS2 with [Re(OH)(CO)3(bipy)].18 To checkthe energetics of the reactive process, we performed single-pointenergy calculations on the B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f20for Re) gas-phase optimized geometries by using the densityfunctionals B3PW91,45–47 M05,48 TPSS,49 and TPSSh50 (see belowin the Computational Methods section). Table 1 collects theresultant Gibbs energies in solution referred to the separatereactants. These values were obtained by replacing the B3LYP25electronic energies in the calculation of the Gibbs energies insolution by the B3PW91, M05, TPSS and TPSSh ones. As can beseen in Fig. 4, these four functionals provoke a relative stabilizationof all the species compared to the functional B3LYP, which is inthe range of -3.5 to -10.2, -2.4 to -7.7, -1.7 to -8.5 and -3.130to -9.5 for B3PW91, M05, TPSS and TPSSh, respectively. Inall the cases, the reaction channels A1b and A2 are again themost favoured ones as in the B3LYP case, although for B3PW91,TPSS and TPSSh the latter route is slightly more stable thanthe former one (lower than 1 kcal mol-1). In effect, the rate-35determining Gibbs energy barriers in solution for the route A1b
are 25.8 (B3PW91), 26.1 (M05), 24.1 (TPSS) and 25.1 (TPSSh)kcal mol-1, while those for A2 are 24.9 (B3PW91), 26.1 (M05),23.4 (TPSS) and 24.2 (TPSSh) kcal mol-1. These values are clearlylower than that obtained (29.7 kcal mol-1) for B3LYP. Besides, our 40lowest energy barriers, 23.4 kcal mol-1 (TPSS) and 24.2 (TPSSh),are in reasonable agreement with the experimental fact of a quickformation of [Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS.18 As in the B3LYPcase, M3-A2 and M4-A2 are again the most stable intermediatesalong the reaction mechanisms investigated for B3PW91, M05, 45TPSS and TPSSh, but now the Gibbs energy barrier from M3-A2 to TS5-A2 becomes very close to that of the first step andeven, in some cases, slightly higher. Besides this, in the case ofour best value for the rate-determining Gibbs energy barrier insolution (23.4 kcal mol-1, TPSS), TS2-A is the rate-determining 50TS instead of TS1 by only 0.1 kcal mol-1. As the formation ofM3-A2 from the reactants [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2 and ofthe products [Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS from M3-A2 impliessimilar Gibbs energy barriers, the initial color change of solutionexperimentally observed could be ascribed to the formation of this 55intermediate. However, on the basis of its relatively low stability(about -8.0 kcal mol-1) over the relatively high stability (about -19kcal mol-1) of the separate products, this species would have tooshort a half-life to be experimentally detected, thus rationalizingthe assignment of the solution color change to the formation of Q360[Re(SH)(CO)3(bipy)].18
The replacement of the hydroxo ligand of the Re complex by themethoxo one causes a significant increase of the rate-determiningGibbs energy barriers in solution for all the investigated reactionchannels. This is due to the notable destabilization of the TS 65involving the migration of the methoxo group between eitherthe two sulfur atoms or a sulfur atom and an oxygen one.The most favoured mechanistic route at the B3LYP/6-31+G(d,p)(LANL2DZ+f for Re) level of theory is the route A1b, whichproceeds via M2-A-OCH3/M3-A1-OCH3 (-0.3/-0.2 kcal mol-1) 70passing through TS4-A1b (44.9 kcal mol-1) to finally reach theproducts with a Gibbs energy barrier in solution of 45.2 kcal mol-1.
Fig. 4 Variation of the Gibbs energies in solution obtained by using the levels of theory B3PW91/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+ffor Re)//B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re), M05/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re)//B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f forRe), TPSS/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re)//B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) and TPSSh/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f forRe)//B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) of all the located species for the reaction between [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2 with respect tothe Gibbs energies in solution obtained by using the B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) level of theory.
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Given that the formation of M2-A-OCH3 and M3-A1-OCH3
implies a Gibbs energy barrier in solution of 28.7 kcal mol-1,clearly lower than that for its evolution to [Re(SCH3)(CO)3(bipy)]and CS2, an intermediate type M2-A-OCH3 or M3-A1-OCH3
would be the final product, which is in agreement with the exper-5imentally obtained product [Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] when[Re(OCH3)(CO)3(bipy)] reacted with CS2.38 As in the previousreaction, we also checked the energetics of the process when themethoxo ligand is present. To accomplish this task, we chose thedensity functionals TPSS and TPSSh since they gave the lowest10energy barriers for the reaction between [Re(OH)(CO)3(bipy)] andCS2. Fig. 3 collects the corresponding relative Gibbs energiesin solution and Tables 3S and 4S of ESI† list all the energyvalues of all the studied species. For TPSS, the relative stabilityof all the species compared to that of the B3LYP case ranges15from -0.4 to -6.3 kcal mol-1 except for M3-A2-OCH3, TS4-A2-OCH3, M4-A2-OCH3 and the products, which are relativelydestabilized by 0.3, 0.2, 0.2 and 0.5 kcal mol-1, respectively.When using TPSSh, all the species relatively stabilize between1.0 and 4.9 kcal mol-1. For both functionals, the reaction channel20type A1b is clearly, again, the most favoured one with a Gibbsenergy barrier in solution of 39.3 (TPSS) and 43.8 kcal mol-1
(TPSSh), which corresponds to the passage through TS4-A1b-OCH3 (38.9 kcal mol-1, TPSS and 39.8 kcal mol-1, TPSSh) fromM2-A-OCH3/M3-A1-OCH3 (-1.4/-1.3 kcal mol-1, TPSS and25-3.9/-4.0 kcal mol-1, TPSSh) to the products. As happened forB3LYP, the Gibbs energy barrier in solution for the formationof M2-A-OCH3 and M3-A1-OCH3 (26.1 kcal mol-1, TPSS, and25.7 kcal mol-1, TPSSh) is significantly lower than that for theirevolution to the products. With this in mind and taking into30account that both intermediates are the most stable species beforeevolving through TS, which imply the methoxo group migration,the reaction between [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] and CS2 wouldlead to the formation of [Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] instead of[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] as experimentally reported.38 Therefore,35these results confirm those obtained with the B3LYP functional.
Conclusion
Our computations on the reaction [Re(OH)(CO)3(bipy)] +CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS at the B3LYP/6-31+G(d,p)(LANL2DZ+f for Re) level of theory reveal a very complex process40involving numerous chemically significant structures. The mostfavored mechanistic routes found by us are in agreement with theexperimental mechanistic proposal, but uncover all the molecularrearrangements involved in the reactive process. Besides, it is alsopossible to rationalize why the immediate color change of the45solution when mixing CS2 with [Re(OH)(CO)3(bipy)] must beascribed to the formation of the product [Re(SH)(CO)3(bipy)]as experimentally reported. Another important result of ourmechanistic investigation was to explain the formation of[Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] instead of [Re(SCH3)(CO)3(bipy)]50when [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] reacts with CS2 as experimentallyindicated. In effect, our findings uncover the important roleplayed by the methoxo ligand migration along the located reactionchannels. Therefore, this study is relevant to understand theintriguing reactivity of the hydroxo and alkoxo complexes of55middle transition-metal fragments. Besides this, our theoreticalresults help to shed light on the experimental findings obtained
for the essential bioinorganic reaction between TpZn–OH (Tp =tris(pyrazolyl)borate) and CS2 to give TpZn–SH43 wherein TpZn–SC(S)OCH3 is formed when methanol is present. 60
Computational methods
Quantum chemical computations were carried out with the Gaus-sian 03 series of programs.51 Full geometry optimizations of stablespecies and TSs were performed in the gas phase by employing thehybrid density functional B3LYP45,52,53 with the 6-31+G(d,p) basis 65set54 (LANL2DZ for Re augmented by f polarization functionswith exponent 0.869),55,56 and by using the standard Schlegel’salgorithm.57 The B3LYP functional combines the Becke’s three-parameter nonlocal hybrid exchange potential with the nonlocalcorrelation functional of Lee, Yang and Parr. The nature of the 70stationary points was verified by analytical computations of har-monic vibrational frequencies. Intrinsic reaction coordinate (IRC)calculations with the Gonzalez and Schlegel method were carriedout to check the two minimum energy structures connecting eachTS.58,59 Single-point B3PW91,45–47 M05,48 TPSS49 and TPSSh50 75energy calculations on the B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+ffor Re) gas-phase optimized geometries were also carried outto check the energetics of the reactive processes investigated inthis work. B3PW91 is a hybrid functional, which includes apercentage of Hartree–Fock (exact) exchange, TPSS is a meta 80functional, which includes the orbital kinetic energy component,and M05 and TPSS are hybrid meta functionals, which includeexact exchange into meta functionals. All these functionals arereported to have higher level corrections than the B3LYP one forsystems containing transition metals.60–62 85
The thermodynamic quantities DH, DS and DG were computedin the gas phase within the ideal gas, rigid rotor and harmonicoscillator approximations at a pressure of 1 atm and a temperatureof 298.15 K.63
To take into account condensed phase effects, we used the 90Polarizable Continuum Model (PCM) of Tomasi et al.64,65 withthe united atom Hartree–Fock (UAHF) parametrization.66 Gibbsenergies of solvation (DGsolv) for all the investigated specieswere evaluated from B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re)single-point PCM-UAHF calculations on the gas-phase optimized 95geometries. Addition to DGgas to DDGsolv gives the Gibbs energy insolution (DGsoln) of each species referred to that relative to that ofthe separate reactants. A relative permittivity of 8.93 was assumedin the calculations to simulate dichloromethane as the solventexperimentally used. Q4100
Acknowledgements
Financial support from the Ministerio de Ciencia e Innovacion ofSpain and the European Social Fund (project and grant CTQ2004-06309) is highly appreciated.
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Am. Chem. Soc., 1995, 117, 2179.27 R. A. Sanchez-Delgado, J. Mol. Catal., 1994, 86, 287.4028 N.-Y. Topsøe and H. Topsøe, J. Catal., 1993, 139, 641.29 X. Zhang, C. A. Dullaghan, E. J. Watson, G. B. Carpenter and D. A.
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25.4531 I. Dance, Chem. Commun., 1997, 165.32 J. H. Enemark and C. G. Young, Adv. Inorg. Chem., 1993, 40, 1.33 R. Hille, Chem. Rev., 1996, 96, 2757.34 R. M. Jones, F. E. Inscore, R. Hille and M. L. Kirk, Inorg. Chem., 1999,
38, 4963.5035 B. P. Koehler, S. Mukund, R. C. Conover, I. K. Dhawan, R. Roy, M. W.
W. Adams and M. K. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 12391.36 Y. Nishibayashi, S. Iwai and M. Hidai, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120,
10559.37 E. I. Stiefel, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1997, 3915.5538 E. Hevia, J. Perez, L. Riera, V. Riera, I. del Rıo, S. Garcıa-Granda and
D. Miguel, Chem.–Eur. J., 2002, 8, 4510.39 M. Hartmann, K. M. Merz, T. Clark and R. v. Eldik, J. Mol. Model.,
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40 D. N. Silvermann and S. Lindskog, Acc. Chem. Res., 1988, 21, 30. 6041 J.-Y. Liang and W. N. Lipscomb, Int. J. Quantum Chem., 1989, 36, 299.42 V. Yeguas, P. Campomanes and R. Lopez, Organometallics, 2007, 26,
5271.43 M. Brauer, E. Anders, S. Sisnnecker, W. Koch, M. Rombach, H.
Brombacher and H. Vahrenkamp, Chem. Commun., 2000, 647. 6544 G. P. Miscione, M. Stenta, D. Spinelli, E. Anders and A. Bottoni, Theor.
Chem. Acc., 2007, 118, 193.45 A. D. Becke, Phys. Rev. A: At., Mol., Opt. Phys., 1988, 38, 3098.46 A. D. Becke, J. Chem. Phys., 1996, 104, 1040.47 J. P. Perdew, in Unified Theory of Exchange and Correlation Beyond Q670
the Local Density Approximation, ed. P. Ziesche and H. Eschig, Berlin,1991.
48 Y. Zhao, N. E. Schultz and D. G. Truhlar, J. Chem. Theory Comput.,2006, 2, 364.
49 J. Tao, J. P. Perdew, V. N. Staroverov and G. E. Scuseria, Phys. Rev. 75Lett., 2003, 91, 146401.
50 V. N. Staroverov, G. E. Scuseria, J. Tao and J. P. Perdew, J. Chem. Phys.,2003, 119, 12129.
51 M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb,J. R. Cheeseman, J. A. J. Montgomery, T. Vreven, K. N. Kudin, J. C. 80Burant, J. M. Millam, S. S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci,M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M.Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T.Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, H. M. Klene, X. Li, J. E.Knox, H. P. Hratchian, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, 85J. R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi,C. Pomelli, J. W. Ochterski, P. Y. Ayala, K. Morokuma, G. A. Voth,P. Salvado, J. J. Dannenberg, V. G. Zakrzewski, S. Dapprich, A. D.Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K. Rabuck, K. Raghavachari, J. B.Foresman, J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, 90B. B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R.L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A.Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen,M. W. Wong, C. Gonzalez, and J. A. Pople, ‘Gaussian03¢, WallingfordCT, 2004. 95
52 A. D. Becke, J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648.53 C. Lee, W. Yang and R. G. Parr, Phys. Rev. B: Condens. Matter, 1988,
37, 785.54 W. J. Hehre, L. Radom, J. A. Pople, and P. v. R. Schleyer, Ab Initio Q7
Molecular Orbital Theory, Wiley, New York, 1986. 10055 A. W. Ehlers, M. Bohme, S. Dapprich, A. Gobbi, A. Hollwarth, V.
Jonas and K. F. Kohler, Chem. Phys. Lett., 1993, 208, 111.56 P. J. Hay and W. R. Wadt, J. Chem. Phys., 1985, 82, 299.57 H. B. Schlegel, J. Comput. Chem., 1982, 3, 214.58 C. Gonzalez and H. B. Schlegel, J. Chem. Phys., 1989, 90, 2154. 10559 C. Gonzalez and H. B. Schlegel, J. Phys. Chem., 1990, 94, 5523.60 J. N. Harvey, Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. C, 2006, 102, 203.61 J. Paier, M. Marsman and G. Kresse, J. Chem. Phys., 2007, 127, 024103.62 S. F. Sousa, P. A. Fernandes and M. J. Ramos, J. Phys. Chem. A, 2007,
111, 10439. 11063 D. A. McQuarrie, Statistical Mechanics, Harper and Row, New York, Q8
1976.64 J. Tomasi and R. Cammi, J. Comput. Chem., 1995, 16, 1449.65 J. Tomasi and M. Persico, Chem. Rev., 1994, 94, 2027.66 V. Barone, M. Cossi and J. Tomasi, J. Chem. Phys., 1997, 107, 3210. 115
This journal is © The Royal Society of Chemistry 2009 Dalton Trans., 2009, 1–9 | 9
- 170 -
4.6 Understanding Regioselective Cleavage in
Peptide Hydrolysis by a Palladium(II) Aqua
Complex: a Theoretical Point of View
Violeta Yeguas, Pablo Campomanes, Ramón López, Natalia Díaz and
Dimas Suárez
J. Phys. Chem. B (enviado para su publicación)
- 171 -
Understanding Regioselective Cleavage in
Peptide Hydrolysis by a Palladium(II) Aqua
Complex: A Theoretical Point of View
Violeta Yeguas,a Pablo Campomanes,b Ramón López,*a Natalia Díaz,a and Dimas
Suáreza
aDepartamento de Química Física y Analítica, Universidad de Oviedo,
C/Julián Clavería, 8, 33006 Oviedo, Spain. Fax: (+34)985103125; Tel.:
(+34)985102967
bLaboratory of Computational Chemistry and Biochemistry, École
Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), CH-1015 Lausanne,
Switzerland. Tel.: (+41)216930322
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- 172 -
Hydrolytic cleavage of the oligopeptides Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-
Met-Ala-Ala-Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-
Arg-Gly by [Pd(H2O)4]2+ was theoretically investigated by using molecular
dynamics simulations and quantum mechanical calculations. For both cases,
the most favorable reaction mechanism is a three-stepwise route. The first step
coincides with the experimental suggestion on a cleavage caused by an
external attack of a water molecule to a complex in trans conformation of the
scissile Gly~Gly and Gly~Pro peptide bonds. However, our results uncover
the important role played by the presence of a Pd-coordinated water molecule,
which simultaneously interacts with the carbonyl oxygen atom of the Gly
aminoacid in the Gly~Gly and Gly~Pro bonds. The Pd anchorage to the
peptide sequence is crucial to provoke the cleavage of the second bond
upstream from the anchored methionine. In accordance with experimental
facts, the rise of the hydrolysis reaction rate when the Pro aminoacid is located
in the scissile peptide bond was also corroborated. The findings obtained at a
molecular level from the present computations are relevant not only to
rationalize the previously reported experiments, but also could be of
importance in designing new Pd(II) complexes for the regioselective cleavage
of peptides and proteins.
Keywords: density functional calculations · molecular dynamics · bioinorganic
chemistry · peptide cleavage · reaction mechanisms
- 173 -
Introduction
Selective cleavage of peptides and proteins is a very important issue due to
its implication in many bioanalytical and bioengineering applications such as
protein sequencing, peptide mapping, protein footprinting and folding studies,
protein semisynthesis, and purification of fusion proteins.1-12 Hydrolysis of the
amide linkage in peptides and proteins is the most preferred cleavage method
because the reaction products, amines and carboxylic acids, can be condensed
into new products or otherwise can be chemically modified. However, it is
well-known that this kind of hydrolytic processes requires relatively long
reaction times. For instance, the half-life for hydrolysis of the amide linkage
in Gly~Gly is 350 years at neutral pH and 25 ºC.13 Therefore, different
strategies have been undertaken to efficiently hydrolyze peptide bonds.14-17
One of them implies the use of proteolytic enzymes,1,18 such as pepsin,
chymotrypsin, thermolysin, or pronase, which present an impressive catalytic
power, but several shortcomings have been addressed in the literature. For
example, the broad substrate specificities exhibited by many of these enzymes
make them inconvenient for use in sequencing experiments. Chemical
reagents like cyanogen bromide, O-iodosobenzoate, and hydroxylamine are an
alternative strategy to enzymes, but require harsh reaction conditions and
often produce incomplete cleavage and relatively low yields.19,20 Transition-
metal complexes are also used for cleaving peptides and proteins under
nondenaturing conditions of temperature and pH.9,11,12,14-16,20-34 Because mild
- 174 -
conditions can be employed, these reagents show great promise for use in
different biochemical applications. Thus, there is a growing interest in the
design and synthesis of protein cleaving metal complexes.
It has been reported that complexes of Ce(IV), Co(II), Co(III), Cu(II),
Mo(IV), Ni(II), Pd(II), Pt(II), Zn(II), and Zr(II) cleave hydrolytically the
amide linkage in peptides.9,17,27-32 Many of these experimental studies have
focused on the Pd(II) and Pt(II) complexes20,35-58 because they are extremely
useful reagents for sequence-specific hydrolysis of peptides and
proteins.20,37,46,49,52,59,60 Among them, a recent study on the hydrolytic
cleavage under mild conditions of several peptides sequences (Ace-Ala-Lys-
Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala, Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-
Ala-Ala-Arg-Gly, Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-His-Ala-Ala-Arg-Gly,
etc.) by [Pd(H2O)4]2+ has shown that the presence of the Pro aminoacid
accelerates the reaction rate with respect to the peptide hydrolyses in which
this residue is not present.20 In accordance with previous experimental
studies,46,52,60 for all the investigated processes, [Pd(H2O)4]2+ spontaneously
binds to the side chains of the Met or His residues and regioselectively
promotes hydrolytic cleavage of the second amide bond upstream from this
anchoring residue, that is, the X~Gly and X~Pro bonds (in which X is any
aminoacid residue) in the X~Gly-Met, X~Pro-Met, and X~Pro-His peptide
sequences, respectively (see Scheme 1). These processes start with the
complexation of the peptide, in which the metal ion anchors to the sulphur or
nitrogen atoms of the Met or His residues, respectively. Then, the Pd(II) ion
deprotonates the secondary amide group and binds to the nitrogen atom of the
resulting amidate anion, thus giving the so-called hydrolytically active
- 175 -
complex. With regards to the reaction mechanism on the hydrolysis of the
peptide bond by the Pd(II) ion, two general mechanistic proposals were
considered by the authors as in previous experimental studies.20,46,51 In one,
the anchored Pd(II) complex internally delivers an aqua ligand to the
proximate amide group. In the other mechanism, the Pd(II) complex interacts
with the carbonyl oxygen atom, and thus activates the scissile amide group
towards nucleophilic attack by an external water molecule. The former
mechanism is frequently ascribed to the cis conformation of scissile peptide
bond in the Pd(II)-peptide complex (see cis conformation of binding mode 1
in Scheme 2), while the trans one is usually invoked in the latter case (see
binding mode 2 in Scheme 2). The external attack mechanism was confirmed
for the Pro-containing peptides based mainly on the detection of a trans
conformation of the Gly5-Pro6 peptide bond. As a consequence, they deduced
that the carbonyl oxygen atom of the Gly aminoacid in the hydrolytically
active complex should be oriented toward the Pd(II) ion. Although no
evidence was found for the operative mechanism in the Gly~Gly-Met peptide
sequence, the internal delivery mechanism starting from the cis conformation
of the Gly-Gly bond instead of the trans one (see binding modes type 1 in
Scheme 2, respectively) was suggested due to the lower basicity of the amide
carbonyl oxygen atom of the scissile bond in Gly~Gly-Met compared to that
in Gly~Pro-Met.20
Although significant progress has been made in the Pd(II) complexes, the
design of new regioselective reagents that efficiently catalyze the hydrolysis
of aminoacid sequences in diverse sets of folded proteins could be improved
through the potentially useful information provided by theoretical studies on
- 176 -
the reaction mechanisms involved in these processes. In fact, a density
functional theory (DFT) investigation based on the optimization of
conformations has permitted to propose a reaction mechanism, which explains
the nature of the selective cleavage of the His18~Thr19 bond in cyctochrome c
promoted by Pd(II) complexes.61 Another interesting work has also reported
an interpretation of the stereochemical requirements for the efficient cleavage
of His-containing peptides by Pd(II) complexes by finding several appropriate
conformations between the dipeptide Ace-His-Gly and Pd(H2O)32+ through
molecular dynamics simulations.43 The mechanism of the
[Pd(H2NC2H4NH2)]2+-catalyzed hydrolysis of the amide N-
formyltryptophanamide as a very simple model of tryptophan-containing
peptides was theoretically investigated by means of DFT calculations as
well.62
These previous studies have reported some insights on the regioselective
hydrolytic cleavage of peptides promoted by Pd(II) complexes. To date,
however, there is not yet a theoretical mechanistic investigation involving the
location of more realistic critical structures (reactant complexes, transition
states, etc.). Quantum mechanical (QM) calculations in conjunction with
statistical simulations would be necessary to achieve a deeper understanding
of experimental facts. All of this prompted us to undertake a theoretical study
on the [Pd(H2O)4]2+-catalyzed cleavage of the synthetic peptides Ace-Ala-
Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-
Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly paying special attention to the reaction
mechanisms involved in these reactive processes, the factors governing the
reported selective cleavage, and the effect of the metal and the Pro aminoacid.
- 177 -
Thus, we performed first QM optimizations on small cluster models
representing the first coordination shell of the Pd(II) ion bound to the peptide
molecules. From these structures, some molecular mechanics (MM)
parameters were derived that allowed us to run classical molecular dynamics
(MD) simulations in order to explore different coordination modes of the
peptide substrates to the Pd(II) ion and to obtain more realistic models of the
Pd(II)-bound peptide molecules in solution. Subsequently, we extracted large
cluster models from representative MD snapshots of the two Pd(II)-bound
oligopeptides. These models, which include explicit water molecules and the
closer residues to the Pd(II) center, were used to study the molecular details of
the hydrolysis reaction by means of QM calculations.
Computational Details
MM Parameterization
Binding between transition metal ions and peptide molecules constitutes a
challenging problem for biomolecular modeling because of the ability of these
metal ions to assume a variety of coordination states. In this work, we used a
mixed bonded & non-bonded representation in which the Pd(II) ion and the
four donor atoms placed at the equatorial positions are linked through explicit
MM bonds, while the looser Pd−water interactions at the axial positions are
represented by non-bonded parameters.
We refined first the van der Waals parameters of the Pd(II) ion. Thus, we
- 178 -
optimized the square planar [Pd(H2O)4]2+ complex at the B3LYP/6-31G(d)
level of theory63-66 (LANL2DZ for Pd67) followed by analytical frequency
calculations and using the Gaussian 03 series of programs. 68 The atomic
partial charges were derived by means of the RESP method69 and using the
B3LYP/6-31G(d) electrostatic potential. The force constants for the bond
(Pd−O) and angle (O−Pd−O, H−O−Pd) MM terms were taken from the
frequency calculations while the torsions associated with the Pd−ligand
interactions were set to zero. Subsequently, we solvated the [Pd(H2O)4]2+
system inside a box with a side length of 20 Å containing TIP3P waters. We
fixed a van der Waals radius of 1.7 Ǻ for the Pd ion70 and the well depth (ε)
was varied between 0.01−0.4 kcal/mol. For each value of ε, a 2 ns MD
simulation was carried out and the radial distribution functions g(r) between
the Pd and the O atoms of the TIP3P waters were computed. The
corresponding peaks in g(r) were integrated. In this way, we chose ε=0.05
kcal/mol because the resulting solvation shell around the Pd(II) ion is in
agreement with the published results for the hydration structure of
[Pd(H2O)4]2+ as obtained with a more sophisticated potential.71 (This means
two axial waters about 2.7 Ǻ from Pd and other 10 water molecules in the
second solvation shell). We note that another van der Waals parameters for
Pd(II) had also been reported in the literature, 70,72 but they did not give
satisfactory results for the [Pd(H2O)4]2+ complex.
Initial geometries (bond lengths and angles) for the Pd coordination sphere
in the presence of the oligopeptides were obtained from QM geometry
optimizations of small Pd(II)−peptide complexes mimicking the first
coordination shell of the Pd(II)-peptide complexes. Thus, Ace-Gly~Gly-Met-
- 179 -
Nme and Ace-Gly~Pro-Met-Nme sequences bound to Pd(II) were built by
molecular modeling according to the binding modes 1 and 2 in Scheme 2. For
the Ace-Gly~Gly-Met-Nme peptide, both the cis- and trans-isomer of the
Gly~Gly peptide bond in 1 and the trans one in 2 were constructed. The trans
conformation of the Gly~Pro peptide bond both in 1 and in 2 was only
considered for the Ace-Gly~Pro-Met-Nme peptide. This resulted in five
different complexes that were fully optimized at the B3LYP/6-31G(d) level
and characterized by analytical frequency calculations (see Figure S1). The
IEF-PCM continuum solvent model73,74 was applied in these calculations to
mimic an organic solvent environment (ε = 4.0) in accordance with the
prescriptions for parameter derivation as described in the AMBER03
protocol.75 From the equilibrium geometries and the normal model analyses,
we obtained all the required reference values and force constants for the bond
(Pd−X) and angle (X−Pd−Y) MM terms in order to represent the coordination
modes shown in Scheme 2. The rest of the atoms in the peptide molecules
were assigned the corresponding standard AMBER03 bond/angle/torsion
parameters and atom types. The atomic partial charges for the Pd(II) and its
ligands were adjusted to the B3LYP/cc-pVTZ electrostatic potential using the
RESP methodology.69 During the RESP fitting procedure, we imposed the
AMBER03 charges for the Ace and Nme residues.
All the generated parameters are given in the Supporting Information
(Tables S1-S8).
MD simulations of the Pd(II)-oligopeptides systems
- 180 -
Starting from the optimized geometries in the gas phase of the possible
complexation modes between the Ace-Gly~Gly-Met-Nme or Ace-Gly~Pro-
Met-Nme tripeptides and the Pd(II) ion, we added the corresponding residues
to simulate the full oligopeptides Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-
Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly that were
considered experimentally.20 The pKa for the Ala and Gly terminal aminoacids
of the two peptide sequences were calculated using the empirical SPARC
method76, finding that these terminal aminoacids must be protonated at pH 2.
Hence, we generated the corresponding atomic charges for the C-terminal
Ala-COOH and Gly-COOH residues by proceeding as in the previous cases
mentioned above.
The systems were hydrated with explicit TIP3P water molecules and
neutralized with three Cl− counterions. For the cis conformation of the
complexation mode 1 in the Gly~Gly-Met case, denoted hereafter by 1-
Glycis or Gly~Glycis-Met peptide sequence, a box dimension of 56.210 x
80.972 x 60.815 Ǻ3 (7414 water molecules) was assumed in the calculations.
For the trans conformations case, box dimensions in the Gly~Gly-Met case
were 66.444 x 59.117 x 77.685 Ǻ3 (8244 water molecules) and 64.881 x
63.133 x 68.784 Ǻ3 (7464 water molecules) for the complexation modes 1 and
2, respectively, whereas in the Gly~Pro-Met case were 58.580 x 71.808 x
77.110 Ǻ3 (8824 water molecules) and 56.742 x 69.707 x 71.425 Ǻ3 (7453
water molecules) for the complexations modes 1 and 2, respectively.
The AMBER03 Duan et al.’s force-field75 was used to model the solvated
peptides. Energy minimizations and MD simulations were carried out using
- 181 -
the SANDER and PMEMD programs included in the AMBER 9.0 suite of
programs.77 To eliminate bad contacts in the initial geometries, we carried out
the following cycle: 1) relaxation of the solvent molecules and counterions by
means of energy minimizations, 2) energy minimization of the peptides, 3)
energy minimizations of the solvent molecules and counterions, 4) 100 ps of
MD simulation for relaxing the solvent molecules and the counterions, and 5)
energy minimization of the full systems. The SHAKE algorithm78 was
employed to constrain all the R-H bonds, in which R is any atom linked to the
H atom, and periodic boundary conditions were applied to simulate a
continuous system. A cut-off of 10.0 Å was defined for the nonbonded
interactions and the particle-mesh Ewald (PME) method was used to include
the long-range contributions. 79 Berendsen’s method80 was used to control the
pressure (1 atm) and the temperature (300 K) of the system during the MD
simulations. A 20-21 ns trajectory was computed for each model with a time
step of 2 fs, but only the last 8.0 ns of each trajectory was analyzed
(coordinates were saved for analysis every 500 ps). For the Gly-Glycis-Met
model, the simulation was extended up to 26 ns given this model evolved
spontaneously towards the Gly-Gly-Met one (see below), and the 10-15 ns
interval, in which the cis-isomer was stable, was used for analyses.
A set of MD snapshots were grouped in different clusters according to the
criterion of a fixed radius of displacement of the backbone with respect to the
values of the root mean square deviation (RMSD) for the Φ and Ψ backbone
angles. The structure in each cluster with the lowest deviation is taken as the
cluster representative. Other structural analyses were done using the PTRAJ
module of AMBER 9.0.
- 182 -
Energetic analyses of the MD simulations
To estimate the average free energies for the simulated Gly~Gly-Met and
Gly~Pro-Met systems, a set of 50 snapshots were extracted every 100 ps
from the production phase of each MD trajectory. The coordinates of the
water molecules and counterions were removed excepting those of a cap of 25
water molecules centered on the Pd(II) ion. Then, the average free energy of
the models was estimated according to the following equation:
COSMOQM disp solvG E E G≈ + + ∆ (1)
where G is the calculated average free energy, QME is the average QM
energy of the solute and the remaining water molecules, dispE is an empirical
energy that takes into account the attractive dispersive interactions, and solvG∆
is the average solvation energy, which is calculated using a QM Hamiltonian
coupled with a continuum model. The TURBOMOLE V5.9 program81 was
used to carry out these single point energy calculations at the PBE82,83/def2-
TZVP84 level of theory with the COSMO model85 to simulate the rest of the
water bulk. The dispersion energy contribution, Edisp, was computed using an
empirical formula that has been introduced by Elstner et al. in order to extend
their approximate DFT method for the description of dispersive interactions,
which are normally neglected in the DFT methods.86
- 183 -
QM study of the Reaction Mechanism
Basing on the structures generated by the MD simulations, we built cluster
models which consisted of the Pd(II) ion , the Gly~Gly-Met-Ala and
Gly~Pro-Met-Ala moieties capped with Ace and Nme groups, two Pd-bound
water molecules as well as other 15 waters closest to the Pd ion. The
investigation on the reaction mechanism for the resulting cluster models was
carried out with the Gaussian 03 package. Full geometry optimizations of
stable species and transition states (TS) were performed in the gas phase at the
B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) level of theory and by using the
standard Schlegel’s algorithm.87 The nature of the stationary points found was
verified by analytical computations of harmonic vibrational frequencies.
Intrinsic reaction coordinate (IRC) calculations with the Gonzalez and
Schlegel method88,89 were carried out to check the two minimum energy
structures connecting each TS. Thermodynamic magnitudes were computed
within the ideal gas, rigid rotor, and harmonic oscillator approximations at a
pressure of 1 atm and a temperature of 298.15 K.90 To take into account
condensed phase effects, single point calculations were also performed on the
gas phase optimized geometries using a conductor-like polarizable continuum
model (CPCM)91,92 with Klamt’s radii (COSMO).
To remove the energetic noise in the Gibbs energy barriers of the reaction
mechanisms produced by the small differences in the energy contributions of
the explicit water molecules, to include the effects of long-range electrostatic
interactions, as well as to refine the electronic energies, we performed single-
point high level energy calculations on the located critical structures
- 184 -
preserving only the waters anchored to the Pd atom and those implied in the
reaction coordinate. For accomplishing this task, we employed the RI93-
MP2/def2-TZVPP84 theory level as implemented in the TURBOMOLE
package to calculate the electronic energy in the gas phase along with the
B3LYP/6-31G(d) theory level to calculate the free energy of solvation by
using the COSMO model as implemented in Gaussian 03.
Results
Molecular Dynamics Simulations: Determination of hydrolytically
active complexes
Experimental results on the hydrolysis of the oligopeptides Ace-Ala-Lys-
Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-
Met-Ala-Ala-Arg-Gly catalyzed by the Pd(II) ion have reported the presence
of the complexation mode type 1 shown in Scheme 2, in which the square
planar Pd(II) ion is coordinated by two water molecules and the sulphur and
nitrogen atoms of the methionine aminoacid.20 In the particular case of the
Gly~Gly-Met peptide, a hypothetical cis conformation has been assigned to
the scissile bond on the basis of the basicity of the amide carbonyl oxygen
atom of this bond.20,94 Since the trans conformation of peptide bonds is
normally more stable and there are no direct experimental evidences on the
cis-trans character of Gly-Gly linkage, we decided to computationally
examine the two isomers using MD simulations. Moreover, experimentalists
- 185 -
did not rule out the existence of an additional interaction between the Pd(II)
ion and the Gly-carbonyl oxygen of the peptide bond to be cleaved (see
complex 2 in Scheme 2). Furthermore, an indirect evidence for this binding
mode in the case of the Gly~Pro-Met peptide was found.20 Therefore, our
first goal was to determine the geometry and relative energy of the various
types of hydrolytically active complexes in aqueous solution.
As described in the Computational Details section, we parameterized the
Pd(II) coordination environment within the context of the AMBER03 force
field. Subsequently, we performed five different MD simulations (1-Glycis, 1-
Gly, 2-Gly, 1-Pro, and 2-Pro) of the full peptide sequences in water
considering the experimental conditions (pH 2), the two possible Pd
coordination modes, and the cis/trans isomers for the Gly system.
All the trajectories were started from a conformation resembling a β-hairpin
motif with the Pd(II) ion placed nearby the peptide turn. In four of the MD
simulations, the initial structures evolved dynamically towards more compact
structures as shown by the plots of their radius of gyration (see Figure S2 in
the Supporting Information). For example, we observed that the radius of
gyration of the 1-Gly model peptide fluctuates widely between 9.7 and 7.0 Å
during the first 10 ns, but it becomes largely stabilized in the second half of
the trajectory fluctuating smoothly around 6.6±0.2 Å. Similarly, the 1-Pro
model adopts a stable conformation characterized by a radius of gyration of
5.8±0.2 Å. The models with a tricoordinated oligopeptide, 2-Gly and 2-Pro
exhibit a different behavior: 2-Gly leads again to a very stable conformation
(rgyr=6.4±0.2 Å) whereas the 2-Pro turns out to be quite flexible according to
- 186 -
its average rgyr value, 8.1±1.0 Å. To further assess the large mobility of the
latter model, the MD simulation of 2-Pro was extended up to 40 ns (data not
shown for brevity). We found that the rgyr values keep fluctuating widely,
suggesting thus that the simulation was well equilibrated and that the resulting
flexibility is an intrinsic dynamic feature of this system. On the other hand,
the dynamical evolution of the 1-Glycis clearly suggests that the cis-Gly~Gly
bond is less stable than the trans isomer. Thus, an internal rotation about the
C(Gly5)−N(Gly6) bond occurs at ~16 ns leading to the trans-form, which
remained stable for the rest of the simulation time up to 26 ns(see Figure S2b).
Moreover, the rgyr value of this trans-form (6.4±0.2 Å) is identical to that
observed in the 1-Gly model.
The superposition of the most important cluster representatives
corresponding to the different models is shown in Figure 1. On the basis of
their root-mean-square similarity, the representative structures account for
~85% of the sampled snapshots. According to the clustering analyses, three
and four representative structures account for the majority of the MD
snapshots of the dicoordinated 1-Gly and 1-Pro models, respectively. In fact,
the various structures are quite similar to each other, and point out that the
largest conformational flexibility arises at the N− and C−terminal residues.
Besides the Pd(II)-peptide bonds, the conformation of the peptide molecules is
mainly stabilized by direct and/or water-mediated H-bond interactions
connecting backbone atoms of the two peptide ends (e.g., Gly5-NH··· O-Ala8;
Arg10-NH··· O-Ala2, in the 1-Gly model). As expected, the central residues of
- 187 -
the oligopeptide molecules, including the Pd(II)-coordinated Met residue,
have a low flexibility. However, it is interesting to note that the Pd(II) site in
the 1-Pro model is significantly more rigid than in the 1-Gly model. In
particular, the root mean squared flexibility (RMSF) values for the backbone
atoms in the central residues, Tyr4-Gly5~Gly6-Met7-Ala8 in 1-Pro and Ala5-
Gly6~Pro7-Met8-Ala9 in 1-Gly, are 0.74+0.19 and 0.38+0.14 Å, respectively.
This is well understood in terms of the presence of the imidic ring in the Pro7
residue, which imposes important conformational restrictions on the Pro-
containing peptide chains.95
For the tricoordinated models, 2-Gly and 2-Pro, a single cluster
representative accounting for 80% of the analyzed snapshots describes a very
stable 2-Gly conformation, which is characterized by a few intramolecular H-
bond interactions (Ace1-C=O····H2Nε-Arg10; Ala2-C=O···HN-Arg10). In
contrast, many more representative structures are required for 2-Pro that can
be seen as structurally disordered excepting the residues in the vicinity of the
Pd(II) ion (see Figure 1). The source of the large dynamical variability of 2-
Pro could be related to the presence of two extra glycine residues (Gly3-Gly4)
in its peptide sequence, which become more solvent accessible when the
peptide turn is widened in response to the tricoordination of the peptide
molecule with the Pd(II) ion. The conformational variability of the 1-Glycis
configuration in its cis-form (i.e., before the cis→trans transition) is described
by two structures. The most populated one is relatively close to the cluster
representatives of the 1-Gly configuration, what is in consonance with the
instability of the cis-Gly~Gly isomer observed in this transition.
- 188 -
The structures generated by the MD simulations can also provide insight
into the nature of the hydrolysis mechanism. First, the MD models of the
tricoordinated complexes, 2-Gly and 2-Pro, confirm that the Pd(II)-bound
water molecule is not well poised for acting as the nucleophile against the
carbonyl group of the scissile peptide bond (see Figure 1). In the case of the
dicoordinated configurations 1-Gly and 1-Pro, one of the Pd(II)-bound water
molecules is H−bonded with the O atom of the reactive carbonyl group (Pd-
OH2···O=C-Gly = 2.6ű0.2 Å). However, the Pd-bound water and the amide
group are nearly coplanar all along the MD trajectories and, consequently, a
direct nucleophilic attack of the Pd-bound water molecule is sterically
unfavorable. For the 1-Glycis model, the relative orientation between the Wat1
molecule and the reactive carbonyl group in the 1-Glycis structures could be
adequate for an internal attack of the Pd-bound water molecule (see Figure 2),
but the average distance between the O(Wat1)····C(Gly6) atoms turns out to be
too large (4.6±0.7 Å) for promoting a Pd-Wat1→Gly6 reactive event. This
fact together with the results of the energetic analyses for this configuration
(see below) allow us to safely discard it as a prereactive configuration.
Therefore, we conclude that the peptide cleavage assisted by the Pd(II) ion
must take place through an external attack of a water molecule to a trans-
peptide bond as originally proposed in experimental studies.20 In this respect,
it is interesting to note that the Tyr4 ring in the 2-Gly model reduces the
accessibility to the hydrolysable peptide bond (see Figure 1).
Energetic Analyses of the MD trajectories
- 189 -
In principle, the relative energetic stability of the Pd(II)-peptide
configurations is governed by several factors (e.g., the strength of metal-
peptide/metal-water bonds; peptide-solvent interactions, etc.) that can be taken
into account by means of approximate free energy calculations on a series of
MD snapshots. Thus, from the G values in Table S9, the relative stability of
the dicoordinated and tricoordinated models can be assessed directly.
We note first that the 1-Glycis configuration is predicted to be 13.5 kcal/mol
less stable than 1-Gly. A similar energy difference resulted in the preliminary
DFT calculations on the small cluster models (see Supporting Information),
showing thus that neither the Pd(II) nor the rest of the amino acids and water
environment modify the general energetic preference for the trans-isomer.
For the 1-Pro and 2-Pro models, it turns out that the coordination mode 1
(see Scheme 2) in which the Pd(II) ion is coordinated by the N and S atoms of
the Met residue is about 15.4 kcal/mol more stable than the tricoordinated
mode including the O carbonyl group of the Gly residue. Although the
statistical uncertainty (5.2 kcal/mol) is quite large due to the large flexibility
of the 2-Pro configuration, the large magnitude of this energy difference
allows us to safely assign the 1-Pro model as the most likely configuration of
the Pd(II)−peptide complex in solution. On the other hand, the dicoordinated
structure 1-Gly is also predicted to be more stable by 1.7 kcal/mol than 2-Gly.
However, we also note that both the 1-Gly and 2-Gly configurations could be
energetically accessible as their corresponding energy difference is
comparable to the standard error of the mean free energies (~2 kcal/mol).
Moreover, more sophisticated energy calculations and/or inclusion of solute
- 190 -
entropic could also affect this small energy difference.
Mechanism of the Hydrolysis Reaction
The most populated cluster representative of each trajectory was used as the
starting point to investigate the reaction mechanism of the hydrolytic process.
Given that the central region of the peptide molecules nearby Pd(II) is
conformationally rigid, we truncated the MD snapshots by retaining only the
Pd(II) ion, the central residues truncated by Ace and Nme groups, and the
closest water molecules around the metal atom. The resulting structures still
retain the basic information that is necessary in order to accomplish the study
of the hydrolysis mechanism.
Figures 2 and 3 collect the Gibbs energy profiles in water solution
corresponding to the reaction mechanisms found for the hydrolysis of the
peptides Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme and Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme
catalyzed by the Pd(II) ion, respectively, at the B3LYP/6-31G(d) level of
theory. Figures 4 and 5 display the corresponding optimized geometries of the
structures involved in the reaction mechanisms found and Table S10 in the
Supporting Information collects their corresponding energies. Unless
otherwise stated, we will give in the text the relative Gibbs energies in water
solution of all the located species.
In the case of the peptide sequence Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme, we focus
our attention on the hydrolytic cleavage mechanism of the binding modes 1-
- 191 -
Gly and 2-Gly, that is, the trans conformation of binding modes 1 and 2
collected in Scheme 2, respectively. Two different stepwise reaction
mechanisms for the complex 1-Gly and one concerted reaction mechanism for
2-Gly were located. Starting from 1-Gly the most favorable route corresponds
to the formation of the diol intermediate I1A-1Gly, which is 18.0 kcal/mol
less stable than 1-Gly, through the TS TS1A-1Gly, 7.3 kcal/mol higher in
energy than I1A-1Gly. At TS1A-1Gly a H atom of one of the two water
molecules directly bound to Pd is practically transferred to the carbonyl
oxygen atom of the Gly~Gly amide bond since the distances H···O(carbonyl)
and H···O(Pd) are 1.011 and 1.616 Å, respectively. Simultaneously, an
external water molecule, which is interacting with the carbonyl carbon atom
of the Gly~Gly amide bond at a distance of 1.649 Å, increases its
nucleophilicity because one of its H atoms exhibits an interaction with another
external water molecule, which in turn presents a H atom interacting with the
deprotonated oxygen atom linked to Pd at a distance of 1.447 Å. As a
consequence, at I1A-1Gly the carbonyl carbon atom of the Gly~Gly amide
bond becomes a tetrahedral carbon atom linked to two hydroxyl groups. The
following step is for the protonation of the nitrogen atom of the Gly~Gly
amide bond through the TS TS2A-1Gly, 29.1 kcal/mol less stable than 1-Gly,
in which a H atom of another external water molecule is interacting with the N
atom of the Gly~Gly amide bond while the diol H atom linked to the original
first external water molecule is practically transferred to the third external
water molecule mentioned above. TS2A-1Gly evolves to the intermediate
I2A-1Gly, 14.0 kcal/mol lower in energy than the former TS, in which the
amidic nitrogen atom is protonated and the amidic C~N bond is slightly
- 192 -
lengthened (1.614 Å). Then, I2A-1Gly undergoes the cleavage of the amidic
C~N bond of the Gly~Gly amide linkage through the TS TS3A-1Gly, 15.5
kcal/mol less stable than 1-Gly, to give the pre-product complex P3A-1Gly,
10.1 kcal/mol higher in energy than 1-Gly. The rate determining step of this
reaction mechanism is the second one, which presents a Gibbs energy barrier
in solution of 29.1 kcal/mol. The other mechanistic route starting from 1-Gly
proceeds through the TS TS1B-1Gly, 44.6 kcal/mol higher in energy than 1-
Gly, for the addition of one of the O-H bonds of an external water molecule to
the C~N bond of the Gly~Gly amide linkage with simultaneous migration of a
H atom of one of the water molecules directly bound to Pd to the amidic
oxygen atom. This TS leads to the tetrahedral intermediate I1B-1Gly, 13.3
kcal/mol less stable than 1-Gly, in which the amidic carbon atom is linked to
two hydroxyl groups being also protonated the amidic nitrogen atom. From
here, the system evolves through the TS TS2B-1Gly, 14.4 kcal/mol less stable
than 1-Gly, to give the pre-product complex P3B-1Gly, 5.6 kcal/mol higher in
energy than 1-Gly, for the cleavage of the amidic C~N bond with a
simultaneous H transfer from one of the hydroxyl O atom linked to the diol C
atom to the deprotonated O atom linked to the metal center. The first step of
this mechanistic route is the rate-determining one with a Gibbs energy barrier
in solution of 44.6 kcal/mol. Finally, the only reaction mechanism located
starting from 2-Gly implies solely the TS TS1A-2Gly, 39.3 kcal/mol higher in
energy than 2-Gly, wherein two external water molecules interact with the
C~N bond of the Gly~Gly amide linkage as follows. The oxygen atom and a
H atom of one of the water molecules are interacting with the carbonyl carbon
atom and the oxygen atom of the other water molecule at distances of 1.584
- 193 -
and 1.149 Å, respectively, while the latter water molecule presents one of its
H atoms interacting with the amidic nitrogen atom at a distance of 1.781 Å.
The corresponding pre-product complex P1A-2Gly is 21.5 kcal/mol less
stable than 2-Gly.
Taking into consideration the rate-determining energy barriers of the
reaction mechanisms obtained for the Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme sequence
together with the fact that 2-Pro is about 7 kcal/mol less stable than 1-Pro, in
the case of the Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme sequence we only investigated
the reaction mechanism starting from 1-Pro, which involves the formation of
a diol intermediate without amidic N protonation. To reach the diol
intermediate I1A-1Pro, which is 19.4 kcal/mol less stable than 1-Pro, the
system evolves through the TS TS1A-1Pro, which implies an energy barrier
of 26.2 kcal/mol. TS1A-1Pro is analogous to TS1A-1Gly, but presents a
slightly higher energy barrier due to a longer distance between the amidic
carbonyl carbon atom of the Gly~Pro bond and the oxygen atom of the
external water molecule (1.705 Ǻ versus 1.649 Ǻ). From I1A-1Pro the system
evolves through the TS TS2A-1Pro, 31.6 kcal/mol higher in energy than 1-
Pro, to give the intermediate I2A-1Pro, 12.0 kcal/mol lower in energy than
TS2A-1Pro. This TS involves again the protonation of the nitrogen amidic
atom as in TS2A-1Gly, but the comparative analysis of both TS reveals a
notable difference. At TS2A-1Gly a H atom is practically transferred from
one of the hydroxyl groups linked to the amidic carbonyl carbon atom to the
external water oxygen atom (the O(CN)···H and O(water)···H distances are
1.442 and 1.095 Å, respectively), while this H atom is practically in the
middle of the distance O(CN)···O(water) (the O(CN)···H and O(water)···H
- 194 -
distances are 1.259 and 1.197 Å, respectively) at TS2A-1Pro. Although less
pronounced, a similar image was found for the H atom, which is placed
between the amidic nitrogen atom and the external water oxygen atom (the
N(CN)···H and O(water)···H distances are 1.589 and 1.060 at TS2A-1Gly,
respectively, and 1.350 and 1.184 at TS2A-1Pro, respectively). The more
advanced H transfer to the N atom at TS2A-1Pro is in agreement with the
more basic character of the Pro amine group with respect to the Gly amine
group.20 At I2A-1Pro the two H atoms are transferred to the corresponding O
and N atoms. This intermediate undergoes the cleavage of the Gly~Pro amidic
C~N bond through the TS TS3A-1Pro, which presents the same relative
energy as the previous intermediate, to give the pre-product complex P3A-
1Pro, 10.7 kcal/mol lower in energy than I2A-1Pro. The comparison of
TS3A-1Pro with the analogous one for the Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme case,
TS3A-1Gly, reflects that the amidic C~N distance is notably more shortened
(1.034 Å) at the former TS than at the latter one. As for 1-Gly, the second step
of this mechanistic route is again the rate-determining one with a Gibbs
energy barrier in solution of 31.6 kcal/mol.
Discussion and comparison with experiment
Although the most stable configurations 1-Gly and 1-Pro predicted by our
MD & QM calculations coincide with the hydrolytically active complexes
experimentally proposed, 20 it is interesting to remark how the MD analyses
have revealed the presence of an interaction between one of the hydrogen
- 195 -
atoms of one of the equatorial water molecules linked to the Pd ion and the
carbonyl oxygen atom involved in the amidic C~N bond to be cleaved. Other
interesting points can be deduced both for the conformation of the
hydrolytically active complex and for the reaction mechanism of hydrolysis.
On one hand, the analysis of the MD structures and the QM critical points
involved in the reaction mechanisms shows that the Pd anchorage to the S and
N atoms of the Met residue forces the peptide backbones to adopt a hairpin-
like shape, thus explaining the cleavage of the second peptide bond upstream
as experimentally reported.20 On the other hand, our results also coincide with
the experimental suggestions, which indicate that the hydrolytic process takes
place through an external attack of a water molecule to a trans conformer (see
2 in Scheme 2).20 However, our calculations indicate that the carbonyl oxygen
atom involved in the amidic bond cleavage is interacting with a Pd-
coordinated water molecule instead of directly bound to Pd as experimentally
suggested.20 This water molecule activates the carbonyl bond involved in the
amidic bond cleavage, thus facilitating the attack of the external molecule
water.
In accordance with our theoretical results on the hydrolysis of the sequences
Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme and Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme catalyzed by
Pd(II), the most favorable reaction mechanism starts with the formation of a
diol intermediate, which subsequently proceeds through the protonation of the
amidic nitrogen atom of the Gly~Gly and Gly~Pro linkages and then, evolves
for the cleavage of the C~N bond. For both sequences the rate-determining
step corresponds to the second one, which presents a Gibbs energy barrier in
solution of 29.1 and 31.6 kcal/mol for the Gly~Gly-Met and Gly~Pro-Met
- 196 -
fragments, respectively. This indicates a higher reactivity of the Gly case over
the Pro one, which is in contrast to the experimental evidence that Pro is more
reactive than Gly.20 However, basing on the rate constants experimentally
reported at pH 2 for the [Pd(H2O)4]2+-catalyzed hydrolysis of the synthetic
peptides Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-
Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly, the activation Gibbs energies of the
former hydrolysis would only be about 1.8 kcal/mol higher in energy than that
of the latter one by using the classical Transition State Theory equation. This
small value is the range of the accuracy of the most high-level quantum-
chemical calculations. Therefore, to accomplish this task, we focused our
attention on the energy of the species involved in the most favorable reaction
mechanism for both peptide sequences by performing more sophisticated
single-point energy calculations on the gas phase geometries at the RI-
MP2/def2-TZVPP level of theory (see Table 1). We wish to remark here that
these very demanding calculations were carried out by taking only the two
water molecules directly linked to Pd(II) and the three ones involved in the
reactive process, instead of the fifteen water molecules initially considered. As
can be seen in Table 1, the second step is again the rate-determining one for
both cases, but now the hydrolysis of the Gly~Pro bond in the Gly~Pro-Met
sequence presents a rate-determining energy barrier in solution 0.7 kcal/mol
lower in energy than that of the Gly~Gly bond in the Gly~Gly-Met sequence.
In addition to the observed differences in the free energy barriers for the
cluster models of the Gly~Gly-Met and Gly~Pro-Met systems, it may be
interesting to note that the equilibrium & dynamical properties of the fully
solvated Pd(II)-peptide complexes can also contribute to modulate their
- 197 -
kinetic behavior. For example, the abundance of the prereactive complexes in
the Gly~Gly-Met peptide might be reduced with respect to Gly~Pro-Met due
to a possible equilibrium in aqueous solution connecting the dicoordinated (1-
Gly, reactive) and the tricoordinated (2-Gly, no reactive) structures. Our
approximate free energy calculations indicate that 1-Gly is 1.7 kcal/mol more
stable and thereby would be the predominant form (94% abundance), but the
actual population value could be slightly modified by more accurate energy
calculations. More interestingly, it is the fact that, from the viewpoint of the
hydrolysis reaction mechanism, it is necessary the existence of a chain of
water molecules connecting the hydrolytic water with the Pd-coordinated
water, which protonates the Gly carbonylic oxygen atom (see Scheme 3). We
found that such Pd-OH2···(H2O)···(H2O)nuc···C−Gly association is present in
2.8 % and 7.4% of the MD snapshots during the last 7 ns of the 1-Gly and 1-
Pro MD trajectories, respectively. Of course, the different population of the
water bridges required for the hydrolysis reaction is in consonance with the
larger mobility of the central residues in the 1-Gly system. The free energy of
water bridge formation (∆Gbridge) can be directly calculated from the
probability (P) of bridge formation (∆Gbridge= −RT ln P), and, therefore, an
estimation of the relative population of the water bridge in terms of free
energy means a kinetic effect of about 0.6 kcal/mol favoring the hydrolysis of
the Gly~Pro-Met peptide. By combining this free energy contribution with
the more accurate RI-MP2 energy values mentioned above, the predicted
kinetic preference for the hydrolysis of the Gly~Pro-Met sequence amounts
to ~1.3 kcal/mol. This value compares reasonably well with that of 1.8
kcal/mol obtained from the experimental kinetic constants as previously
- 198 -
indicated.20
Conclusions
A computational study on the structure and the hydrolytic cleavage of the
peptide sequences Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala and
Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly in complex with one
Pd(II) ion confirms that the hydrolytic process starts with an external attack of
a water molecule to a complex in trans conformation of the scissile Gly~Gly
and Gly~Pro peptide bonds as experimentally suggested, but uncovers the
important role played by a water molecule anchored to the Pd atom, which
simultaneously interacts with the carbonyl oxygen atom of the scissile peptide
bond. Besides, the anchorage of Pd forces the peptide segment to adopt a
hairpin shape, thus favoring the cleavage of the second peptide bond upstream
from the anchored Met.
Finally, the present study reveals for the first time the structures involved in
its reaction mechanism. For the two peptide sequences, the most favorable
reaction pathway starts with the formation of a diol intermediate, which
subsequently evolves through the protonation of the amidic nitrogen atom of
the Gly~Gly and Gly~Pro bonds and then, undergoes the cleavage of the C~N
bond. According to the highest theory level employed by us, our results
reproduce well the higher reactivity of the Gly~Pro-Met fragment over the
Gly~Gly-Met one as experimentally found.
- 199 -
Therefore, our theoretical results provide valuable information to get a
better understanding of these hydrolytic processes and could also be of
interest in designing new Pd(II) complexes for the regioselective cleavage of
peptides and proteins.
Acknowledgment. Financial support from the Ministerio de Ciencia e
Innovación of Spain and the European Social Fund (project and grant
CTQ2004-06309) is highly appreciated.
Supporting Information Available. Tables S1-S8: MM parameters not
included in the AMBER force field and charges used in MD simulations for
the complexation modes 1 and 2 between Pd(II) and the synthetic peptides;
Table S9: Averages energies of the complexation modes 1 and 2; Table S10:
B3LYP/6-31G(D) (LANL2DZ for Pd) energy data of the species involved in
the reaction mechanisms investigated in this work; Figure S1: B3LYP/6-
31G(D) (LANL2DZ for Pd) optimized geometries of the complexation modes
between Pd(II) and the small peptide models; Figure S2: Radius of gyration
along the MD simulations.
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- 207 -
Table 1. RI-MP2/def2-TZVPP relative electronic energies in gas phase (∆E),
B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) Gibbs energies of solvation (∆Gsolvation
and ∆∆Gsolvation), and relative Gibbs energies in water solution (∆Gsol) for the
critical structures located along the most favorable reaction mechanisms found
for the Pd(II)-promoted hydrolysis of the sequences Ace-Gly~Gly-Met-Ala-
Nme and Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme by taking into account only the water
molecules directly implied in the reaction coordinate. All the magnitudes are
given in kcal/mol.
Species ∆E ∆Gsolvation ∆∆Gsolvation ∆Gsol
1-Gly 0.0 -44.5 0.0 0.0
TS1A-1Gly 16.3 -42.6 1.9 18.2
I1A-1Gly 6.5 -43.0 1.5 8.0
TS2A-1Gly 23.6 -43.8 0.7 24.3
I2A-1Gly 8.1 -46.3 -1.7 6.4
TS3A-1Gly 13.2 -44.9 -0.4 12.8
PA-1Gly 8.2 -46.2 -1.7 6.5
1-Pro 0.0 -39.4 0.0 0.0
TS1A-1Pro 19.8 -37.5 1.9 21.7
I1A-1Pro 20.0 -38.6 0.8 20.8
TS2A-1Pro 24.8 -40.6 -1.2 23.6
I2A-1Pro 11.2 -41.4 -2.0 9.2
TS3A-1Pro 19.8 -42.3 -2.9 16.9
PA-1Pro -5.9 -41.7 -2.3 -8.2
- 208 -
FIGURE CAPTIONS.
Scheme 1. Binding of Pd(II) ion to the Met side chain and stepwise
coordination of the deprotonated NH group in the peptide backbone upstream
from the anchor. For simplicity, the Pro-Met-peptide sequence is shown.
Scheme 2. Possible hydrolytically active complexation modes
proposed by experimentalists along with the inclusion of the trans
conformation of the binding mode 1. The Gly~Pro-Met case is displayed as
an illustration.
Scheme 3.
Figure 1. Superposition of the most populated representative
structures derived from the clustering analyses of the MD simulations.
Thickness of the models corresponds to the number of snapshots represented
by each model.
Figure 2. Gibbs energy profiles corresponding to the hydrolysis of the
peptide Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme catalyzed by the Pd(II) ion at the
B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) level of theory.
Figure 3. Gibbs energy profiles corresponding to the hydrolysis of the
peptide Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme catalyzed by the Pd(II) ion at the
B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) level of theory.
Figure 4. B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) optimized geometries
- 209 -
of the peptide sequence Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme catalyzed by Pd(II).
Figure 5. B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) optimized geometries
of the peptide sequence Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme catalyzed by Pd(II).
N
O
HN
O
NH
R
O
HN
SPd
OH2
H2OOH2
ONH
RO
pKa < 2.0−H3O+
Pro-Met-peptide
N
O
N
O
NH
R
O
HN
SPd
OH2
H2OO
NH
RO
Scheme 1.
- 210 -
N
PdS OH2
OH2
O
NN
PdSOH2
O O
N
1 2
OHN
O
O
OHN
OOH H
N
PdS OH2
OH2
O
N
O
NHO
O
cis conformation trans conformation trans conformation
Scheme 2.
N
PdS OH2
O
O
N
OHN
O
O
H H
OH
HO
H
H n=1,2
Scheme 3.
- 211 -
Figure 1.
- 212 -
reaction coordinate
∆Gsol(kcal/mol)
25.3
18.0
29.1
15.115.5
10.1
0.0/0.01-Gly/2-Gly
TS1A-1Gly
I1A-1Gly
TS2A-1Gly
I2A-1GlyTS3A-1Gly
P3A-1GlyI1B-1Gly TS2B-1Gly
P3B-1Gly
TS1B-1Gly44.6
13.314.4
5.6
TS1A-2Gly
39.3
21.5
P1A-2Gly
Figure 2.
reaction coordinate
∆Gsol(kcal/mol)
26.2
19.4
31.6
19.6
8.9
0.01-Pro
TS1A-1Pro
I1A-1Pro
TS2A-1Pro
I2A-1Pro TS3A-1Pro
P3A-1Pro19.6
Figure 3.
- 213 -
1.894
1.971
1.899
1.576
1-Gly
1.6161.011 1.358
1.649 1.730
1.223
1.209
1.447
TS1A-1Gly I1A-1Gly
1.398
1.467
1.751
1.804
1.650
1.591
1.677
1.442
1.379
1.5891.060
1.095
1.499
2.013
1.422
TS2A-1Gly1.614
1.3181.416
1.823
1.649
1.575
1.906
I2A-1Gly
3.014
2.2032.333
1.7161.710
1.234
TS3A-1Gly
1.3851.333
1.256
1.431
Figure 4.
1-Pro
1.334
1.258
1.575
1.819
1.886
1.869
TS1A-1Pro 1.374
1.3581.007
1.6441.343
1.111
1.7051.261
1.174
I1A-1Pro
1.742
1.769
1.657
1.401
1.431
1.473
TS2A-1Pro
1.3501.184
1.197
1.259
1.3931.400
1.910 1.606
1.7281.527
I2A-1Pro
1.638
1.801
1.3221.648
1.5841.850
1.403
TS3A-1Pro
1.980
1.913
1.362 1.277
1.880
1.687
1.507
1.765
Figure 5.
- 214 -
4.7 Modeling Reactions in Molecular Reactors:
Ester Hydrolysis in a β-Cyclodextrin as a
Test Case
Violeta Yeguas, Ramón López, Alexandrine Lambert, Gérald Monard
and Manuel F. Ruíz-López
(enviado para su publicación a J. Chem. Theory & Comput.)
For Review. Confidential - ACS
1
Modeling reactions in molecular reactors: ester
hydrolysis in a β-cyclodextrin as a test case.
Violeta Yeguas,a Ramón López,
a Alexandrine Lambert,
b Gérald Monard
b and Manuel F. Ruiz-López
b*
a Departamento de Química Física y Analítica, Universidad de Oviedo, C/Julián Clavería, 8, 33006
Oviedo, Spain.
b Equipe de Chimie et Biochimie Théoriques, SRSMC, Nancy-University, CNRS, BP 70239, 54506
Vandoeuvre-lès-Nancy, Cedex, France
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2
Abstract
Theoretical chemistry calculations have been carried out to investigate the effect of the environment on
a chemical reaction occurring in the interior of a molecular reactor. Specifically, we have considered the
neutral hydrolysis of an ester in the β-cyclodextrin cavity (β-CD), which has been the focus of several
experimental works. Understanding the reactivity changes induced by the environment in going from
bulk water to macromolecular cavities is fundamental in order to develop biomimetic catalysts, a topic
that has attracted considerable attention in the literature because of its potential implications in Green
Chemistry. Two models have been used. The first and simpler one considers the environment as a
polarizable dielectric continuum. In the second one, the discrete nature of the environment is explicitly
taken into account through a combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics (QM/MM)
approach coupled to classical Molecular Dynamics simulations. Experimentally, it has been found that
ester hydrolysis in β-CDs depends on pH. At basic pH the reaction undergoes a strong catalytic effect.
At neutral pH, the reaction is slightly inhibited or accelerated depending on systems. Our calculations
assume neutral pH and show that in order to explain the experimental observations, two reaction
mechanisms, stepwise (involving the formation of a –C(OH)2OR tetrahedral intermediate) or concerted,
have to be considered. In aqueous solution, the stepwise reaction mechanism is clearly the preferred
one. In the β-CD environment, the concerted mechanism is promoted by the medium and depending on
substrates, it could become the most favourable one. Thus, the observed inhibition or acceleration in the
β-CD appears to be directly related to the mechanism in play. This conclusion cannot be derived on the
basis of effective dielectric constant effects. On the contrary, the results highlight the importance of
specific interactions in host-guest recognition: the three transition structures considered exhibit similar
solvation energies in water but significantly different interactions with their environment when
encapsulated in the β-CD cavity.
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3
1. Introduction
The increasing awareness and concern about environmental problems and sustainable growth is
promoting the emergence of green chemistry.1 In this context, the use of safer solvents and more
efficient catalysts occupies a central position. Indeed, most solvents used in “traditional” chemistry are
volatile organic compounds, which are often toxic and present environmental hazards. They represent a
significant part of environmental pollution and waste material. Limiting the use of such solvents
therefore is a central task in green chemistry. Solvent-free reactions open an interesting possibility
though the use of environmentally friendly solvents seems a more general approach and has been much
more explored. Reactions in aqueous media are particularly attractive but this option introduces the
problem of reactants solubility. The difficulty may be overcome by the use of so-called “molecular
vessels” or “molecular reactors”, i.e. macromolecules that are soluble in water and possess a
hydrophobic cavity of nanometric size. In this context, cyclodextrins (CDs) have attracted much
attention in recent years.
CDs are macrocyclic oligosaccharides consisting of D-glucose units linked by α-(1,4) interglucose
bonds. Natural CDs may have six (α-CD), seven (β-CD) or eight (γ-CD) sugar rings, although larger
macrocycles are also known. They have a truncated-cone shape with hydrophilic groups on the exterior
and a hydrophobic central cavity. The secondary hydroxyl groups are located around the wider cone
side while the primary hydroxyl groups are placed around the narrower one. Due to their ability to form
inclusion complexes with a variety of compounds in water,2 the use of CDs as microvessels to perform
chemical reactions is a matter of great interest since the 1960s.3 Many organic reactions have been
carried out in the presence of CDs4 but due to its biological and chemical relevance, esters hydrolysis
has been one of the most studied ones.5-18 Bender et al. investigated the CD-induced hydrolysis of a
variety of phenyl acetates6, 8 and phenyl benzoates7, 9 under alkaline conditions and discovered many
characteristics similar to those for enzymatic processes. In accordance with these and other pioneering
studies, it has been suggested that the neutral or ionized CD and the ester form initially an inclusion
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4
complex. Then, an alkoxide ion from the CD secondary hydroxyl groups attacks the substrate to form a
covalent tetrahedral intermediate, which subsequently decomposes into the acetylated CD and a
phenoxide ion (Scheme 1).7, 9 A rate increase has been observed for phenyl esters reactions (with
respect to processes in bulk solvent) which is in sharp contrast with the inhibition reported for alkyl
benzoates in basic medium.5, 9 The latter has been attributed to a non-productive binding of the
complexed ester in which the carbonyl carbon remains far from the hydroxyl groups of CD or to an
unfavourable partitioning of the tetrahedral intermediate.7
Scheme 1. Suggested mechanism for ester hydrolysis in a CD at alkaline pH.
Posterior experimental studies on the CD-induced hydrolysis of various phenyl trifluoroacetate esters
have shown that the reactivity of these processes can change depending on pH.15-17 For instance, the
hydrolysis of p-X phenyl trifluoroacetates (X=F, Cl, Br) is inhibited by CD at pH 6, but catalyzed in
alkaline solution.15 Interpretation of these findings has been made on the basis of a different
nucleophilic reagent: water at pH < 6 vs the ionized -OH group of the CD in basic conditions. Direct
attack by a free hydroxide ion, or by a water-hydroxide ion complex species (general base catalysis) has
been invoked too.17 Experimental studies of a related reaction, the benzoic anhydride hydrolysis in the
presence of β-CD, have suggested the implication of at least two water molecules at pH between 3 and 6
(wherein a water molecule acts as nucleophile) and at pH 8 (wherein the general base and nucleophilic
catalysis mechanisms should be operating).19 Phenyl substituent6, 8, 11, 12, 14 and chain length effects11, 13,
17 of the substrate on the reactivity of esters hydrolysis mediated by CDs have also been addressed. For
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instance, the cleavage of p-nitrophenyl acetate is less efficient than that of m-nitrophenyl acetate due to
a poorer transition state binding.8 Hydrolysis of CF3CF2COOPh and CF3(CF2)2COOPh esters is strongly
inhibited both in acid and basic media while that of CF3(CF2)6COOPh is strongly accelerated.17 The
replacement of the water solvent by mixtures of water with other solvents like dimethyl sulfoxide,
acetonitrile or dimethylformamide, can also change the reaction rate by modifying the binding strength
of the substrate vs that of the transition state with the CD.13 The variation of the stability of the host-
guest complex upon reaching the transition state has also been invoked to explain why phenyl acetates
present a stronger catalysis than phenyl trifluoroacetates.16
Changes in hydrolysis rates have also been reported by varying the CD size.11, 13, 14, 18 A recent
combined experimental and theoretical study on the hydrolysis of various S-phenyl thiobenzoates in the
presence of α-, β- and γ-CDs has revealed that the largest catalytic effect is observed for γ-CD, which is
probably due to hydrogen bond formation between the carboxyl oxygen of the ester with the secondary
hydroxyl group of CD.18
From the theoretical point of view, though much effort has been devoted to study inclusion complexes
of CDs with a variety of compounds, only a few calculations, at empirical or semiempirical levels, have
been done on chemical reactions. Some authors have tried to interpret the experimentally observed rate
accelerations based on Molecular Mechanics16, 20 and Molecular Dynamics calculations18 for CD-ester
complexes and the corresponding acetylated CD derivatives. The semiempirical AM1 method21 and the
empirical valence bond approach,22 have also been used to investigate alkaline hydrolysis and have
provided interesting interpretations based on solvation and binding energy changes. It is also interesting
to note that Molecular Mechanics calculations have been done to investigate the interaction modes
between α-, β-, or γ-CD with several S-phenyl thiobenzoates suggesting that the inclusion of the phenyl
group bound to the carboxylate group is more favourable than that of the phenyl group attached to the
sulphur atom.18
The above-mentioned analyses have been done using classical force-fields and/or simple quantum
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mechanical methods and therefore, the approximations assumed for the reaction paths and reaction
energetics are probably too crude. In order to go beyond such qualitative considerations, achieve more
precise interpretations of experimental facts and clarify the role of CD environments, high-level
quantum mechanical calculations combined to statistical simulations are required. Moreover, previous
works have focused on CD catalysis in alkaline media. However, as recently discussed for the
hydrolysis of amides in bulk water,23 preliminary description of neutral hydrolysis mechanisms is an
essential step towards the elucidation of catalytic effects. Both remarks have motivated the present
investigation whose aim is to get a deeper insight into the role of β-CDs on ester hydrolysis considered
as a “chemical environment” rather than as an “active catalyst” and to analyze the differences exhibited
by this environment with respect to bulk water. For this purpose, we report a detailed computational
study, combining Density Functional and Molecular Dynamics methods, on the neutral hydrolysis of
methyl p-nitrobenzoate ester inside an unsubstituted β-CD.
2. Methodology
The hydrolysis of methyl p-nitrobenzoate has been studied in bulk water and within the β-CD
macrocycle. As said above, we assume neutral pH so that the CD molecule is not expected to play an
active role in the reaction nor to form covalent bonds with the reactants. This makes possible modeling
water and CD environments classically using either implicit or explicit models. In the first case, the
environment is described as a polarizable dielectric continuum. Such an approximation is widely used
for solvents but it has been sometimes employed for CDs too (see below). In our explicit model, the
discrete structure of the environment is taken into account using a force-field from Molecular
Mechanics (MM) and statistical averages from Molecular Dynamics (MD) simulations. In both implicit
and explicit models, the chemical system (i.e. the ester and reacting water molecules) is treated using
Quantum Mechanics (QM) approaches. Further details on methods and models are given below. QM
calculations have been carried out with the Gaussian0324 program while the Tinker25 program has been
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used for MM and MD calculations.
Based on literature studies,26-28 two different hydrolysis reaction mechanisms may be envisaged,
concerted or stepwise, and both have been considered here. Moreover, non-assisted or water-assisted
pathways can be postulated, depending on whether a single water molecule or a water dimer does react
with the ester. Some experimental studies on neutral hydrolysis of esters in condensed phase have
concluded to the participation of at least two water molecules,29 and therefore we have assumed water-
assisted hydrolysis in the present work. This choice is also supported by the comparison between
theoretical and experimental data in the case of amides.23 A graphic representation of the reactions
studied is shown in Scheme 2, which also presents the notation used below for relevant chemical
structures.
Scheme 2. Concerted (top) and stepwise (bottom) reaction mechanisms for water-assisted neutral
hydrolysis of methyl p-nitrobenzoate. Notation used in this paper. The reaction is assumed to take place
in bulk water or in the β-CD interior. In the later case, the CD molecule does not form covalent bonds
with the reactants and is not drawn for simplicity.
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Implicit model, the Self-Consistent Reaction Field approach. Since the first applications of continuum
models to the study of reactions in solution30, 31 these models have continuously been developed and
improved32 and nowadays, they represent a standard tool in theoretical chemistry. The solvent is
represented by a dielectric continuum that is polarized by the interaction with the solute’s charge
distribution. The solvent reaction field is included into the solute’s Hamiltonian and one solves the
associated Self-Consistent Reaction Field equations. The use of a similar model to mimic host/guest
interactions in a CD environment has been envisaged. For instance, reported experimental33 and
theoretical34 works have interpreted the modification of the reactivity of the guest in terms of the
effective dielectric constant εeff of the medium surrounding the hydrophobic CD cavity. Values of εeff
have been reported and vary in a wide range owing to the potential presence of solvent molecules in the
cavity, which in turn depends on the difference between the inner diameter of the CD and the guest
size.35 In the case of β-CDs, values between 50 using fluorescence measurements36 and 533 (or even
2.937) have been proposed. In this work, we have chosen an intermediate value εeff = 10, as a
compromise for reported experimental data and based on a preliminary study for the induced dipole
moment of the guest molecule in the host-guest complex (details will be reported in a forthcoming
publication). Bulk water is characterized by its static dielectric constant of 78.39.
The Polarizable Continuum Model (PCM) approach of Tomasi and co-workers38, 39 together with the
integral equation formalism model39, 40 and the united atom Hartree-Fock (UAHF) parametrization41
have been used. Following previous proposals,23, 28, 29 the chemical system is initially composed of the
ester interacting with two explicit water molecules. Gas phase optimizations are first carried out for the
initial complex and for the stationary points along the reaction coordinate using Schlegel’s algorithm.42
The nature of these stationary points has been verified by analytical computations of harmonic
vibrational frequencies. Further geometry relaxation has been done for the solvated systems although it
leads to very small structural modifications. Frequency calculations in solution were attempted but in
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some cases two imaginary frequencies with small absolute value have been obtained (both for minima
and transition structures). This problem seems to be connected with shortcomings in the computational
algorithm for the second energy derivatives in the continuum and therefore we have preferred to use gas
phase frequencies for determining thermal contributions to the free energy. QM calculations have been
made using the hybrid density functional method B3LYP43 and the 6-31G(d) basis set.44
Explicit model, the QM/MM approach. Another more realistic model has been employed to account
for the microscopic structure of the medium. First, MD simulations for the chemical system (ester
reactant R or transition states TSc, TS1 or TS2) in bulk water or in the β-CD cavity have been carried
out using a classical MM force-field and 500 snapshot configurations are saved. For simplicity,
simulations were not carried out for the reaction intermediate I and the product P. Details on these
simulations are given below. For each saved configuration, QM/MM calculations are carried out using
the approach described before.45 The chemical system is described at the Density Functional Theory
(DFT) level. Water molecules within 9 Å from the centre of mass of the chemical system and the β-CD
are treated at the MM level (the force-field is that used in MD simulations). The electrostatic potential
created by the MM molecular environment is incorporated into the solute’s Hamiltonian and a QM
calculation is carried out. The non-electrostatic QM/MM interactions are calculated by a Lennard-Jones
potential; the parameters for the QM system are taken from the classical force-field. Energies are
computed as follows:
E = EQM + EMM + EQM /MM (1)
EQM /MM = Eelec + ELennard−Jones (2)
where EQM and EMM correspond to the QM and MM system energies, respectively, and EQM/MM is the
interaction energy, with:
EQM =<ψ Hoψ > (3)
Eelec =<ψVψ > (4)
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Here, ψ corresponds to the polarized wavefunction of the chemical system and H0 and V hold,
respectively, for the unperturbated Hamiltonian of the chemical system and the electrostatic potential
created by the MM environment. As in the implicit model, DFT calculations have been done at the
B3LYP/6-31G(d) level.
MD simulations have been run in the constant isothermal-isobaric (NPT) ensemble at 298 K and 1
atm with an integration step of 1 fs. The chemical system was placed in a cubic box with a side length of
36.34 Å containing between 1400 and 1600 TIP3P46 water molecules, the exact number depending on
system and environment (bulk water or aqueous β-CD). The SHAKE algorithm47 was used to keep the
water molecules rigid. Periodic boundary conditions with a cutoff of 9 Å both for electrostatic and van
der Waals interactions have been applied. The AMBER force field has been used to describe the β-CD
and the Generalized AMBER one (GAFF) for the guest molecules48 due to the lack of suitable
parameters for the nitrogen and oxygen atoms of the ester nitro group. Atomic charges for β-CD were
chosen according to Bonnet et al,49 while for the guest species, they were obtained from the restrained
electrostatic potential (RESP) model at the HF/6-31G(d) level of theory.50 In the case of transition states,
a flat-welled harmonic potential was used to freeze the relative positions of atoms in the six-member
ring that define the reaction coordinate. The geometry of the ring was taken from calculations using the
implicit model. The initial geometry of the host-guest complexes was obtained by inserting at random
the B3LYP/6-31G(d) optimized guest molecules into the β-CD cavity through the PyMOL program51
followed by MM energy minimization. The trial β-CD structure was taken from the Protein Data Bank.
After an equilibration period of 500 ps, simulations have been carried out for another 500 ps saving
snapshots every 1 ps. Atomic charges for guests and force constants used for TS constraints are
provided as Supporting Information.
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3. Results
The analysis of our results will be done as follows. First, we report the calculations for the hydrolysis
reaction in bulk water using the implicit model. Following the conclusions reached in previous works
for related reactions,23 it can be assumed that the results obtained in this way represent a convenient
approximation for the free energy profiles. Afterwards, we evaluate the interaction energy changes
expected when the reaction takes place in the β-CD environment, instead of bulk water. This issue is
analyzed using both the implicit and explicit models. The discussion will be limited to changes in
interaction energies since the calculation of free energies at the QM/MM level would be too costly.
Nevertheless, changes in interaction energies can be safely used to predict the direction of the medium
effect on the reaction kinetics, which is the major aim of the present investigation.
A. Reaction mechanism in bulk water
Ester hydrolysis reaction mechanisms in water have already been discussed in the literature27, 28 52 and
present common aspects with amide hydrolysis, which has been also the subject of many theoretical
analyses (see,23, 31 and references cited therein). Therefore, only a summary of main results obtained
here is presented below.
Figure 1 displays the obtained free energy profiles for concerted and stepwise reaction mechanisms
and a scheme of the optimized structures. Tables 1S and 2S in the Supporting Information provides
their corresponding Cartesian coordinates and further details on energetics, respectively. Energies are
relative to the ester-water reactant complex R(H2O)2, which is the appropriate choice to reduce
computational errors for entropy contributions.23 In such a complex, the ester forms a hydrogen-bond
(through the carbonyl oxygen atom) with a water dimer (O···H distance 1.876 Å).
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Figure 1. B3LYP/6-31G(d) free energy profiles corresponding to the reaction mechanisms for the
assisted neutral hydrolysis of methyl p-nitrobenzoate in water solution (implicit model) and optimized
geometries of the species. Only the most relevant distances are given (Å).
The concerted route in water has an energy barrier of 39.3 kcal/mol. The corresponding TS TSc
presents an interesting bond pattern. Roughly, the new C-O bond is almost formed (1.578 Å) and a
proton has almost been completely transferred from the nucleophilic to the ancillary water molecule
(1.099 Å). In contrast, the ancillary water molecule has not yet transferred its proton to the leaving -
OCH3 group. In other words, TSc exhibits an important charge separation with a positive charge located
on a hydronium-like unit.
In the first-step of the non-concerted route, leading to the formation of the diol tetrahedral
intermediate I, the energy barrier is 32.3 kcal/mol. In comparison to TSc, at the TS TS1 the formation of
the new C-O bond is just at the beginning (1.683 Å) and protons have been incompletely transferred.
Therefore, the charge separation is smaller in this case. The second step corresponds to the cleavage of
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the ester C-O bond with simultaneous formation of the methanol and p-nitrobenzoic acid moieties
through the TS TS2, which lies 32.0 kcal/mol above the reactant. At this TS, the original C-OMe bond is
practically broken (distance 1.752 Å). Again, the protons are less localized than in TSc.
In summary, according to our results, the neutral ester hydrolysis in bulk water should proceed
through a water-assisted stepwise mechanism involving an activation barrier of the order of 32.3
kcal/mol, which corresponds to a pseudo first-order kinetic constant of 3.2 10-8 s-1 (see reference23 for k
calculation details). These results are in line with recent theoretical investigations on the neutral
hydrolysis of ethyl acetate by Yamabe et al28 (note that these authors considered the effect of adding
further water molecules to the reaction coordinate; although this leads in general to lower activation
enthalpies, the evaluation of the increasing entropic term using the harmonic approximation may
become unrealistic). Our estimated kinetic constant is also in perfect agreement with the experimental
value for phenyl acetate reported by Bowden et al53 (9.0 10-8 s-1 at 27°C).
B. Reaction mechanism in aqueous ββββ-CD
We consider now the reaction in the β-CD cavity. As said above, it is sometimes hypothesized that the
changes in molecular properties in going from bulk water to aqueous β-CD environments can basically
be attributed to a change in the effective dielectric constant of the medium. To check the validity of such
an assumption in the present case, we shall compare the predictions obtained by the implicit and explicit
and QM/MM models.
Let us start by discussing the results obtained using the simple continuum model. The energetics of
the reaction has been recalculated in a medium of dielectric constant 10. For simplicity, we use the
optimized geometries in water (geometry relaxation effects should be marginal). The relative free
energies and the solvation energies in bulk water and aqueous β-CD environments are compared in
Table 1 (further details on energetics in the aqueous β-CD environment are given in Table 3S in the
Supporting Information). In this Table, the electrostatic and polarization solvation terms are defined as:
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E s
el = ψs V ψs (5)
E s
pol = ψs H°ψs − ψo H°ψo (6)
where ψo and ψs correspond, respectively, to the chemical system wave function in gas phase and in the
continuum (with the optimized geometry in the continuum, in both cases). V represents the reaction field
potential and H° the Hamiltonian for the isolated chemical system. As shown, the modification of the
solvation energies by a change of medium is similar for all the species so that globally, the free energy
profile in the β-CD is comparable to that in water. Indeed, activation free energies vary by 0.6 kcal⋅mol-
1 at most, while the reaction free energy changes by -0.4 kcal⋅mol-1. Therefore, using this simple model,
one would predict that the hydrolysis reaction in the β-CD proceeds through the same mechanism and
close activation barrier than the reaction in water. One should note that non-electrostatic contributions to
the activation barriers have been assumed to be the same in β-CD and water, which is not necessarily a
very good approximation. Computation of these terms in the β-CD using the PCM method is not
possible and an ad hoc parameterization would be required. Obviously, this is beyond the objectives of
the present investigation and the QM/MM calculations presented hereafter will allow discussing this
aspect more carefully.
In order to get a more realistic picture of the β-CD effect on the reaction, further calculations have
been performed using the explicit environment model, i.e. the combined QM/MM approach. Since we
are interested in analyzing the differences of reactivity between bulk water and β-CD aqueous solution,
MD simulations and subsequent QM/MM interaction energy calculations have been carried out in these
two media. The reactant here is the ester molecule, not the ester-water complex considered in the
implicit model above. Besides, with the aim of reducing the computational cost, we have not considered
at this theoretical level neither the reaction intermediate I nor the product P.
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Table 1. Relative free energies (∆G) for the studied hydrolysis reaction in water solution and in the β-
cyclodextrin (β-CD) using a simple dielectric continuum model. Electrostatic and polarization energies
of solvation correspond to definitions in equations 5-6. QM calculations at B3LYP/6-31G(d) theory
level. Units in kcal⋅mol-1.
Species ∆G E s
el
E s
pol
water β-CD ∆ water β-CD ∆ water β-CD ∆
R(H2O)
2 0.0 0.0
0.0 -27.8 -23.6 4.2 1.2 0.9
-0.3
TSc 39.3 39.9 0.6 -38.4 -32.6 5.8 2.2 1.6 -0.6
TS1 32.3 32.4 0.1 -28.8 -24.2 4.6 1.5 1.1 -0.4
I 13.1 13.8 0.7 -36.6 -30.6 6.0 2.0 1.4 -0.6
TS2 32.0 32.3 0.3 -31.4 -26.2 5.2 1.7 1.2 -0.5
P(H2O)2 -6.7 -7.1 -0.4 -21.0 -17.8 3.2 0.9 0.7 -0.2
A preliminary question concerns the substrate inclusion mode when incorporated into the β-CD. Two
main possible orientations of the substrate can be postulated named as head-first (H-F) and tail-first (T-
F) (see Scheme 3) depending on whether the nitro substituent of the phenyl group is oriented towards
the wide or the narrow side of the macrocavity. In the present work, we have considered H-F complexes
since preliminary MM calculations have shown that this mode is preferred for the ester reactant (see
details in the Supporting Information, Table 4S) although the H-F and T-F complex formation energies
are close (within 1-2 kcal/mol). Preference for the H-F mode in β-CD inclusion complexes has also
been reported for m- and p-nitrophenyl alkanoates using MM and MD calculations54 and in α-CD
inclusion complexes for several benzoic acids using the AM1 method.55
Total electrostatic and non-electrostatic QM/MM interactions energies between the chemical system
and the medium are summarized in Table 2. As found with the continuum model, among the three TSs,
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TSc exhibits the largest electrostatic term due to its greater charge separation. The van der Waals
interaction energies are stabilizing but are smaller than the electrostatic contributions. They are not quite
different for the different species in a given medium.
Scheme 3. Schematic representation of ester CD inclusion modes.
In going from water to β-CD, the electrostatic energy decreases in absolute value, while the non-
electrostatic energy increases, in consistency with the fact that the medium becomes partially
hydrophobic. The lost in electrostatic stabilization is in all cases overcompensated by the increase in van
der Waals stabilization. Hence, for all systems (reactant or TSs), the total interaction energies are larger
in β-CD than in bulk water.
Let us now discuss how the reaction mechanism and kinetics are modified through this medium
change. To this aim, one has to compare the additional stabilization provided by the β-CD for the
reactant with that for the TSs. In fact, the interaction energy modification for the reactant and two of the
TSs, TSc and TS1, display a similar order of magnitude. It represents about 3-5 kcal/mol for the
electrostatic term, in close agreement with the predictions derived from the continuum method (see
Table 1), and roughly 12-13 kcal/mol for the non-electrostatic one.
The situation is quite different for TS2. This transition structure exhibits a special behavior,
undergoing much more important modifications than the other species: the electrostatic energy lost
under formation of the host-guest complex reaches 13.4 kcal/mol while the gain in van der Waals
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energy amounts -17.3 kcal/mol. The reasons explaining the specificity of TS2 will be discussed below.
On the basis of total interaction energy change, one can attempt to derive some conclusions
concerning the reaction kinetics. One should keep in mind that in bulk water, the TS for the concerted
mechanism TSc lies roughly 7 kcal/mol above the other TSs (Figure 1). Now, the ∆(β-CD – water)
values in Table 2 show that, under encapsulation: a) TS2 is less stabilized than the reactant by ≈4
kcal/mol, and b) TSc is more stabilized than TS2 by ≈7 kcal/mol. In other words, in going from water to
β-CD, one should expect inhibition of the ester hydrolysis process since the activation energy for the
stepwise mechanism increases. However, our results also suggest that acceleration could happen in
certain conditions since the β-CD stabilization of TSc with respect to TS2 is of the order of magnitude of
their energy difference in water. According to this, acceleration of the process would mean that a change
of mechanism (from stepwise in water to concerted in β-CD) is in play. These data provide therefore a
possible explanation of the contrasting experimental observations at neutral pH.
4. Discussion
According to the preceding results, it appears that the simple continuum model is not suitable to model
host-guest interactions and that taken into account the anisotropy of the molecular surrounding (or more
precisely, its microscopic structure) can therefore be fundamental to correctly describe reactions in
molecular reactors such as CDs.
To further investigate the macrocavity role, it is interesting to analyze the computed ∆(β-CD – water)
differences by extracting the contributions that come from the macromolecule or the solvent. Within the
QM/MM approach, this is only possible for the van der Waals component (additive energies) but not for
the electrostatic one (non-additive character). To circumvent this difficulty, and taken into account the
qualitative nature of this analysis, we shall use the MM electrostatic energies instead of the QM/MM
ones. The values are summarized in Table 3. Interestingly, the values for the total MM electrostatic
energy changes are rather close to those predicted with the QM/MM approach in Table 2. The following
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other remarks can be done:
- All the species undergo a noticeable loss of interaction energy with the solvent (both electrostatic
and van der Waals) after encapsulation in CD
- The electrostatic energy loss is particularly high for TS2 (19.2 kcal/mol).
- The host-guest electrostatic interactions do not compensate the loss in guest-solvent interactions;
among the three TSs, TS2 exhibits the lowest host-guest electrostatic interaction (-4.9 kcal/mol).
- In contrast, host-guest van der Waals interactions are large enough to overcompensate the decrease
in guest-solvent interaction.
Table 2. Average electrostatic (Elec) and van der Waals (vdW) interaction energies from QM/MM
calculations for the studied hydrolysis reaction in water solution and in the β-CD using discrete models.
QM calculations at B3LYP/6-31G(d) theory level. Units in kcal⋅mol-1. Standard deviations are given in
parentheses.
water β-CD ∆(β-CD – water)
Elec vdW Tot Elec vdW Tot Elec vdW Tot
R -19.9
(±4.1)
-15.9
(±2.2)
-35.8
(±4.1)
-15.5
(± 4.0)
-28.3
(± 2.2)
-43.7
(± 3.9) 4.4 -12.4 -7.9
TS
c
-48.0
(±6.5)
-12.2
(±3.5)
-60.2
(±5.3)
-45.3
(±6.9 )
-25.4
(± 3.4)
-70.7
(± 6.1) 2.7 -13.2 -10.5
TS
1
-39.8
(±6.0)
-14.2
(±3.2)
-54.0
(±4.8)
-35.2
(±7.9 )
-27.6
(±3.1 )
-62.8
(±6.8 ) 4.6 -13.4 -8.8
TS
2
-44.5
(±6.8)
-12.8
(±3.3)
-57.3
(±5.6)
-31.1
(±6.8 )
-30.1
(± 3.2)
-61.2
(± 5.3) 13.4 -17.3 -3.9
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Table 3. Change in average interaction energies with the environment in going from bulk water to
aqueous β-CD. MM force-field calculations using the same structures than those used for QM/MM
calculations in Table 2. Units in kcal⋅mol-1.
Bulk water → Aqueous β-CD
Electrostatic term van der Waals term
With water With CD Total With water With CD Total
R +7.4 -2.8 +4.6 +9.3 -21.7 -12.4
TS
c
+12.0 -10.8 +1.2 +8.7 -21.9 -13.2
TS
1
+13.5 -8.6 +4.9 +9.5 -22.9 -13.4
TS
2
+19.2 -4.9 +14.3 +6.7 -24.0 -17.3
The most striking result in the above analysis is probably the huge difference of the electrostatic
solvation energy for TS2 when one compares the reaction in bulk water or in the β-CD. Since this
cannot be explained in terms of the effective dielectric constant, one would be tempted to invoke the
modification of the hydrogen-bond network formed by the TS with water molecules in the first
solvation shell. The comparison of radial distributions functions (RDFs) for the three TSs shows
however that things are a bit more complicated. We shall focus here on RDFs for the strongest
hydrogen-bonds, i.e. H(TS)-O(water), where H represents one of the two hydrogen atoms of the reactive
water molecules not directly involved in the reaction coordinate and therefore available for H-bonding
(Ha and Hb in Scheme 2). The RDF curves are shown in Figure 2. They all exhibit a well-defined peak
slightly below 2 Å with a higher intensity for H. When one compares the RDF first peaks in bulk water
and aqueous β-CD, main differences are found for the Ha(TS)-O(water) interaction in TS1 and to a
lower extent for the Hb(TS)-O(water) one in TSc. In both cases, the H atom is more or less involved in
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another hydrogen-bond with hydroxyl groups in the upper CD rim, as confirmed by the corresponding
RDFs. For TS2, instead, no significant differences of the RDF first peaks are observed. Hence, one can
conclude that the two H atoms in the encapsulated TS2 form hydrogen-bonds with solvent water
molecules similar to those formed in the bulk. In fact, the most relevant difference between the TS2
RDF curves concerns their shape beyond the main peak, i.e. in the region 3-6 Å. In particular, the curves
are less intense for TS2 in the β-CD suggesting that an effective desolvation happens beyond the first
shell.
Figure 2. HO radial distributions functions for hydrogen-bonds from MD simulations. O is the oxygen
atom of solvent water molecules. H represents one of the two hydrogen atoms of the reactive water
molecules not directly involved in the reaction coordinate, i.e. Ha (black graph) or Hb (red graph) in
Scheme 2.
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The analysis of the MD trajectory will provide further clarifications. In Figure 3, we represent the
position of the TSs with respect to the center of mass of the macrocycle as a function of time, and in
Figure 4 typical snapshots are drawn. The upper and lower points in Figure 3 represent respectively the
position of the C(carbonyl) and N(nitro) atoms directly attached to the phenyl group. In the case of TSc
and TS1, these atoms occupy a more or less symmetric position with respect to the center of mass of the
cavity. Therefore both the ester and nitro groups are able to interact with water but also with the
hydroxyl groups of the cavity. TS2, instead, occupies the bottom part of the macrocavity. In this case,
the nitro group lies clearly outside the cavity and is quite mobile, while the reactive center is buried in
the cavity. In spite of this position (see snapshot in Figure 4), two water molecules included in the cavity
solvate the reactive center and explain the results for the RDFs discussed above.
Figure 3. Analysis of MD trajectories for the TSs in aqueous β-CD. The points represent the
instantaneous position of C (carbonyl) and N (nitro) atoms directly bonded to the phenyl ring with
respect to the center of mass of the macrocavity. XZ and YZ planes are represented. One arbitrary CD
structure is drawn for clarity.
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Structural differences of the TS−β-CD complexes are probably determined, at least in part, by the
specific 3D arrangement of the guest. In fact, though the three TS geometries seem to be comparable,
they display some noticeable disparities. For example, the relative orientation of the six-membered ring
that define the reaction coordinate with respect to the phenyl ring, as well as the tetrahedral character of
the C(carbonyl) atom (see dihedral angles) are quite different. This is illustrated in Figure 5 for TSc and
TS2.
Figure 4. Typical snapshots from the MD simulations of the TSs in aqueous β-CD. The cavity, the
substrate and some interacting water molecules in the solvation shell are represented.
Figure 5. Typical 3D structures of TSc and TS2 from MD simulation snapshots (angles in degrees).
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5. Conclusions
In this work, we have carried out a theoretical investigation of neutral ester hydrolysis in the presence of
β-CD as a representative case of reactions occurring in chemical reactors. A computational approach
based on the combination of several techniques, MM, MD and QM/MM, has been proposed. The results
demonstrate that the change in chemical environment, from bulk water to the macrocycle, may produce
significant modifications on reaction rates and mechanisms. Part of the predicted effects can be ascribed
to modifications of the effective dielectric constant felt by the chemical system although the analysis of
our calculations also show that the host-guest molecular recognition is responsible for major effects of
the environment. In fact, the interaction in the host-guest complex strongly depends on the spatial
arrangement of the guest, not only on its global polarity and/or polarizability. As a consequence, for the
structures involved in a chemical reaction, the role of the macrocavity can be compared to that played
by the active site of an enzyme.
For the specific reaction studied here (the neutral hydrolysis of p-nitromethylbenzoate), we predict a
rate constant of about 10-8 s-1 in bulk water, very close to other theoretical results and experimental data
for similar systems. The reaction proceeds through a stepwise water-assisted mechanism. In going from
water to β-CD, provided one assumes the same reaction mechanism, slight inhibition is predicted. This
is consistent with most experimental findings for ester hydrolysis at neutral or closely neutral pH.
Nevertheless, acceleration has also been experimentally observed for some esters in similar pH
conditions. Our calculations can account for this fact too by assuming that in those cases there has been
a change in mechanism, from stepwise (in bulk water) to concerted (in the β-CD). Actually, in contrast
to transition structures in the stepwise mechanism (TS1, TS2), the transition structure in the concerted
one (TSc) is substantially more stabilized than the reactant (R) when the systems are transferred from
water to the β-CD cavity. In some instances, this effect could become large enough to make the
activation free energy through the concerted mechanism in the β-CD environment smaller than the
activation free energy for the stepwise mechanism in bulk water. Confirming this reasoning will require
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the calculation of activation free energies in the β-CD environment and this will be envisaged in future
work.
Finally, although traditional implicit models are clearly not well adapted to study this type of
processes, the calculations suggest some directions for adapting them. The Scheme 4 illustrates the case
of a double interface model. Two requisites will be necessary for such a model to work: a) a good
estimation of non-electrostatic effects and 2) explicit treatment of some water molecules that potentially
can enter the hydrophobic phase. Efforts towards this direction have already been made56 although
much work remains to be done.
Scheme 4. Schematic representation of a double interface implicit model to study reactions in molecular
reactors such as cyclodextrins.
Acknowledgements. The authors thank the Spanish Ministerio de Educación y Ciencia (CTQ2004-
06309 and PR2008-0021 projects), the University Henri Poincaré, the Lorraine Region and the French
National Research Agency (project no. ANR-09-BLAN-0180-01) for financial support.
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Supporting Information Description.
Specific force field parameters (atomic charges for guests, force constants used for TS constraints; see
file BETA-CD.rar). Cartesian coordinates of the optimized species in bulk water using the implicit
model (Table 1S). Energetics using the implicit model in bulk water (Table 2S) and in the water-CD
environment (Table 3S). MM data for head-first (H-F) and tail-first (T-F) inclusion modes of the ester
(Table 4S). Complete reference 24. This material is available free of charge via the Internet at
http://pubs.acs.org.
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5 Conclusiones
• El estudio teórico de las reacciones de adición-eliminación de los
hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con el acetato de fenilo en
diclorometano revela que la ruta mecanística concertada para la adición
del ligando hidroxo al enlace sencillo C-O del éster es el camino de
reacción más favorable en ambos procesos. La mayor reactividad del
complejo de Mo encontrada experimentalmente puede interpretarse en
términos de la interacción detectada en el estado de transición
determinante de la velocidad de la reacción entre uno de los pares de
electrones solitarios del O del grupo fenóxido y los dos orbitales *π de
los dos enlaces C-N del ligando bidentado. El equilibrio conformacional
encontrado en el complejo de Mo es clave para explicar que su reacción
con el éster presente una barrera energética de 2.4 kcal/mol más baja que
la obtenida para el caso del Re en buen acuerdo con los tiempos de
reacción obtenidos experimentalmente.
• Los procesos reactivos de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y
Re con la formamida transcurren más favorablemente a través de un
mecanismo de adición-eliminación concertado pero, a la vista de los
valores obtenidos para las barreras energéticas, se requieren períodos de
reacción relativamente largos. La disminución del carácter nucleofílico
del grupo OH en los complejos y el efecto desestabilizador del
disolvente son las principales razones que desfavorecen este tipo de
procesos y que hacen que estos complejos no sean agentes adecuados
para promover la ruptura de enlaces amida acíclicos.
246 CAPÍTULO 5: CONCLUSIONES • La investigación teórica de la reactividad de los hidroxocomplejos
carbonílicos de Mo y Re frente a la 2-azetidinona revela que ambos
procesos transcurren más favorablemente a través de un mecanismo no
concertado cuya barrera energética es 38.0 y 38.8 kcal/mol,
respectivamente. Estos valores son mayores que los encontrados para la
hidrólisis alcalina y menores que los descritos para la hidrólisis neutra.
La presencia del grupo sulfonato unido al N1 del anillo β-lactámico
disminuye la barrera energética en casi 10 kcal/mol. Cuando además está
presente el sustituyente formilamino en la posición C3, entonces la
barrera se reduce en unas 12-13 kcal/mol. Los valores de las barreras
determinantes de la velocidad de la reacción en presencia de ambos
sustituyentes están próximos a valores encontrados para la hidrólisis
alcalina del aztreonam,[253] sugiriendo que ambos complejos podrían
utilizarse como agentes de ruptura efectivos del enlace N1-C2 de las β-
lactamas en condiciones suaves y en medios de baja polaridad.
• El grupo sulfonato desempeña un papel clave en la ruptura del enlace
N1-C2 de las β-lactamas por los complejos de Mo y Re que contienen
ligandos hidroxo terminales debido a que: 1) activa por efecto inductivo
el C carbonílico, haciéndolo más susceptible al ataque; 2) reduce la
basicidad del N1, de tal modo que mejora su capacidad como grupo
saliente y 3) establece interacciones estabilizadoras de tipo donor-
aceptor con el ligando bidentado de los complejos. En menor medida, el
sustituyente formilamino también juega un papel importante en esos
procesos de adición-eliminación al formar un puente de hidrógeno con el
O carbonílico de la amida y al aumentar la electrofilia del C carbonílico
de la amida por efecto inductivo.
• La superficie de energía potencial para la reacción [Re(OH)(CO)3(bipy)]
+ CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS es muy compleja y presenta un
gran número de rutas mecanísticas conectadas entre sí. Los caminos de
CAPÍTULO 5: CONCLUSIONES 247
reacción más favorables energéticamente están de acuerdo con la
propuesta mecanística experimental, si bien ésta no consideraba la
complejidad de todos los reagrupamientos moleculares que se ven
involucrados en el proceso reactivo. Nuestros resultados permiten
racionalizar la formación del producto [Re(SH)(CO)3(bipy)],
experimentalmente descrita, así como la obtención del xantatocomplejo
[Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] cuando [Re(OCH3)(CO)3(bipy)]
reacciona con CS2 y la del TpZn-OCH3 (Tp = tris(pirazolil)borato)
cuando el metanol está presente en la reacción de TpZn-OH con CS2.
• Los resultados teóricos obtenidos acerca de la reactividad de los
hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re sirven de guía para diseñar
otros complejos organometálicos que permitan llevar a cabo procesos de
adición-eliminación con ésteres, amidas u otros electrófilos orgánicos en
condiciones más suaves que las requeridas en medio acuoso neutro o
bien un medio de reacción menos agresivo que la hidrólisis alcalina. La
disminución de la nucleofilia del ligando hidroxo al combinarse con los
fragmentos metálicos y el efecto desestabilizador del disolvente
diclorometano son factores que pueden mermar la viabilidad del
proceso; por otro lado, lograr interacciones estabilizadoras entre grupos
cargados negativamente que formen parte del sustrato y los ligandos
bidentados de los complejos puede facilitar dichos procesos de adición-
eliminación de hidroxocomplejos organometálicos de Mo y Re con
ésteres, amidas u otros electrófilos orgánicos. Un efecto de este tipo
podría esperarse en β-lactamas bicíclicas como las penicilinas o las
cefalosporinas gracias a la localización de un grupo carboxilato
adyacente al grupo amida β-lactámico.
• Los resultados computacionales muestran que el proceso hidrolítico de
las secuencias peptídicas Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-
Ala y Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly en
248 CAPÍTULO 5: CONCLUSIONES
presencia de Pd(II) tiene lugar a través del ataque externo de una
molécula de agua sobre el complejo con una disposición trans de los
enlaces Gly∼Gly y Gly∼Pro hidrolizables. En ambas estructuras, el
anclaje del Pd al N y S de la metionina obliga al péptido a adoptar una
conformación de horquilla de tal modo que se establece una interacción
entre una de las moléculas de agua anclada al Pd y el O carbonílico del
enlace peptídico a hidrolizar. Esta disposición estructural es la
responsable de la regioselectividad observada experimentalmente. Por
otra parte, la mayor reactividad de las secuencias que contienen Pro
exhibida experimentalmente proviene no sólo de características
intrínsecas a los sistemas reactivos sino también de efectos cinéticos, tal
y como se desprende de nuestros resultados. La información obtenida
permite comprender de un modo más profundo estos procesos
hidrolíticos y puede ser aprovechada en el diseño de nuevos complejos
de Pd(II) para la ruptura regioselectiva de péptidos y proteínas.
• El estudio de la hidrólisis neutra del p-nitrobenzoato de metilo en
presencia de una β-ciclodextrina no sustituida combinando las
metodologías MM, MD y QM/MM muestra que el cambio en el entorno
químico al pasar de un medio acuoso al macrociclo produce
modificaciones significativas tanto en el mecanismo como en la
velocidad de la reacción. Nuestros resultados indican que el mecanismo
de reacción no concertado que transcurre a través de un intermedio de
reacción tetraédrico es más favorable que el mecanismo de reacción
concertado. Sin embargo, en presencia de β-ciclodextrina, el mecanismo
concertado está favorecido frente al otro por el medio de reacción, de
modo que puede llegar a convertirse en el más favorable, dependiendo
de los sustratos considerados. Así, la inhibición o la aceleración
observada experimentalmente en la hidrólisis neutra de ésteres en
presencia de β-ciclodextrinas puede interpretarse en términos del
CAPÍTULO 5: CONCLUSIONES 249
mecanismo de reacción que opera. Esta conclusión no puede ser
deducida a partir de los efectos de la constante de dieléctrica efectiva.
Por el contrario, nuestros resultados ponen de manifiesto la importancia
de las interacciones específicas en el reconocimiento molecular host-
guest, ya que las tres estructuras de transición consideradas tienen
energías de solvatación similares en agua pero muestran interacciones
significativamente diferentes con el entorno cuando se encuentran en el
interior de la cavidad del macrociclo.
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