LEUCEMIILE

→ neoplasme derivate din celulele

hematopoietice, care prolifereaza initial in maduva osoasa si disemineaza apoi in sangele periferic, splina, ggl. limfatici si alte tesuturi

incidenta globala: 13 la 100000 pers./an, ceva mai frecvent la ♂

Etiopatogeneza

etiologie necunoscuta

factori favorizanti:

- genetici: frecventa ↑ in anumite boli congen. (sindr. Down, sindr. Klinefelter, sindr. Fanconi, sindr. Wiskott-Aldrich)

- de mediu: radiatii ionizante (victimele atacurilor atomice, post-radioterapie, expuneri profesionale)

substante chimice (benzen, alte hidrocarburi aromatice, post-chimioterapie, agenti alchilanti, pesticide, coloranti)

virusuri (HTLV-I, HTLV-II, EBV)

fie prin modificarea unei gene normale se formeaza o oncogena,care prin proteina pe care o produce induce transformarea maligna, fie prin pierderea sau inactivarea unor gene care suprima cancerul (anti-oncogene) se produce astfel o transformare maligna a unui precursor hematopoietic, apoi proliferarea clonala al acestuia; se genereaza o populatie de celule hematopoietice incapabile sa se matureze (fenomen de blocare a maturatiei)

aceste celule leucemice infiltreaza si inlocuiesc maduva osoasa → anemie, neutropenie, trombocitopenie; apoi infiltrare si in alte tesuturi; prin turn-overul mare al celulelor maligne creste MB → pierdere ponderala

clasificare dupa celula de origine:

- limfoida

- mieloida

clasificare dupa evolutie:

- acuta

- cronica

→ 1. Leuc. limfoblastica ac.

2. Leuc. mieloblastica ac.

3. Leuc. limfatica cr.

4. Leuc. granulocitara cr. (mieloida)

Leucemia ac. limfoblastica (LAL)

→ proliferare clonala a precursorilor

limfocitari cu diminuarea diferentierii celulare si infiltrare masiva de limfoblasti in multiple organe cu evolutie rapida spre apoptoza

incidenta: mai ales sub varsta de 10 ani

Tablou clinic → se datoreaza lipsei elementelor sanguine

mature, resp. acumularii limfoblastilor astenie, paloare sindr. hemoragipar infectii bacteriene: otite, faringo-amigdalite

pultacee, pneumonii dureri osoase spontane sau la percutie, artralgii,

mers schiopatat dureri abdominale adenopatii importante, splenomegalie cefalee, varsaturi (meningita leucemica) febra, transpiratii, pierdere ponderala

Diagnostic

hemograma: - leucocitoza sau leucopenie;

rar eozinofilie

- anemie, cu reticulocite mici;

rar anemie aplastica

- trombocitopenie

punctie medulara: aspirat medular hipercelular, dar si evt. necroza medulara

tipic pentru ambele → prezenta limfoblastilor

citochimie in ambele: PAS+

imunofenotipare: limfoblast B timpuriu (early pre-B), pre-B, limfocit de tranzitie, limfoblast B, limfoblast T

modificari citogenetice: hiperdiploidie, pseudoploidie de cromozomi, anomalii ale factorilor de transcriptie

Dupa aspectul limfoblastilor, clasificarea FAB a LAL → 3 tipuri:

L1 – celula mica, citoplasma redusa si aspect uniform (LA microlimfoblastica)

L2 – celula mare, cu citoplasma abundenta (LA macrolimfoblastica)

L3 – celula mare cu citoplasma bazofila, cu numeroase vacuole (LA cu celule burkett-like)

Diagnostic diferential

- alte leucemii ac.

- limfom non-hodgkinian

- anemie aplastica

- sindr. limfoproliferativ din viroze (mononucleoza inf.)

- neuroblastom

Tratament

Tratament chimioterapic timp de 12 luni

- pentru inductia remisiunii: prednison, dexametazona, vincristin, derivati de antracicline (adriablastina), L-asparaginaza, etoposide (in formele foarte severe)

- pentru mentinerea si consolidarea remisiunii: metotrexat, purinetol, prednison

- pentru reinductie sau intensificarea tratamentului: prednison, vincristin, derivati de antracicline (doxorubicina), L-asparaginaza, etoposide, cytosin-arabinoside (cytosar), ciclofosfamida

Radioterapie pentru profilaxia recaderii Transplant medular: dupa obtinerea unei

remisiuni complete - heterotransplant - transplant autolog - cu celule stem Tratamentul complicatiilor: - uricozurice (allopurinol) 600-800 mg/zi +

hiperhidratare; chiar leucoforeza inainte de citostatice daca leucocitoza marcata si risc de nefropatie interst. hiperuricemica

- complicatii iatrogene: nanism, amenoree, sterilitate primara

Prognostic

mai sever in:

- varsta sub 1 an sau peste 10 ani

- afectarea s.n.c., a testiculelor

- determinare mediastinala

- leucocitoza mare la debut

- anomalii cromozomiale

cauze de deces:

- infectii intercurente bacteriene, virale (VCM, v. herpetic), fungice, parazitare (pneumocystis carinii)

- sindr. hemoragipar sever, evt. cu CID

- meningita leucemica

- insuf. hepatica, renala, respiratorie severe

Leucemia ac. mieloblastica (LAM)

→ transformarea maligna a celulei stem

pluripotente hematopoietice cu proliferare anormala de celule imature, blastice

- incidenta: 2-3/100000/an; creste cu varsta

- varsta medie: 55 ani

Tablou clinic asimptomatic sau sters (astenie, pierdere

ponderala) debut agresiv in 50%: sangerari (epistaxis, bule

hemoragice in cavitatea bucala, petesii), febra, infectii pulmonare, bucale

leucostaza (tahipnee, stupoare, coma, chiar deces prin cauze neurologice)

hipertrofie gingivala dureroasa infiltrate cutanate mici (noduli subcutani violacee)

pe toata suprafata corporeala cloroame (tumorete din mieloblasti, verzi pe

sectiune din cauza peroxidazelor) in orbite, sinusuri paranazale, os, san, piele, tesut subcutan, creier

Diagnostic hemograma: - leucocitoza, chiar marcata, dar posibila si leucopenia - anemie moderata frotiu de sange periferic: - prezenta mieloblastilor, evt. cu corpi Auer; dupa

clasificarea FAB → 7 tipuri LAM (M1-M7)

- neutrofile hipogranulare punctat medular: - maduva hipercelulara, cu blasti > 30% citochimie: Sudan+, mieloperoxidaze+, esteraza+ anomalii citogenetice: translocatii cromozomiale,

aneuploidie, pseudodiploidie, trisomii, monosomii imunofenotipare: mieloblast, mielo-monocit, eritroblast,

promielocit, monocit, megacarioblast LDH↑ acid uric↑

Clasificarea morfologica FAB a LAM:

M1 - mieloblastica fara diferentiere

M2 - mieloblastica cu diferentiere

M3 - promielocitara

M4 - mielomonoblastica

M5 - monoblastica

M6 - eritroleucemia ac.

M7 - megacarioblastica

Tratament

Tratament chimioterapic 6-12 luni

- pentru inducerea remisiunii: citosin-arabinosida (cytosar, alexan), derivati de antraciclina (epirubicina), 6-tioguanina, L-asparaginaza;

se face de regula chimioterapie secventiala: repetata cand ADN din celulele blastice este ↑;

daca s-a ajuns la pancitopenie → se pot administra factori stimulatori de crestere ai hematopoiezei (profilaxia sindr. hemoragipar): neupogen, leucomax, filgastrim

- pentru mentinerea si consolidarea remisiunii:

daca numarul de blasti < 10% → nimic

daca > 10% → purinetol, metotrexat, 6-tioguanina, citosin-arabinosida, daunorubicina, ciclofosfamida, vincristin, prednison

Transplant medular: alogenic autolog Tratam. in forme speciale de LAM - LA promielocitara (M3): acid retinoic (tretinoin) → analog de vitamina A; eficient

in 80%; prin maturarea rapida a granulocitelor si infiltrarea lor interstitiala poate lua nastere sindr. de acid retinoic (febra, pierdere ponderala, pleurezie, pericardita, insuf. resp.)

- LAM la varstnici: de regula un singur citostatic, in doze mai mici - LAM la gravide: in trim. II si III → citosin-arabinozida, derivati de

antraciclina → fara efecte nocive asupra fatului

- LAM refractare: → la care nu se obtine o remisiune completa sau

recadere precoce; doze mari de citozin-arabinozida sau prednison + vincristin + purinetol + metotrexat

Tratamentul complicatiilor:

- Leucoforeza → in hipervascozitate

- Uricozurice si hiperhidratare

- Transfuzie cu masa eritrocitara

- Transfuzie cu masa trombocitara

- Transfuzie cu plasma proaspata → in CID

- Antibiotice, antimicotice

- Repaus digestiv, antibiotice, antifungice →

enterocolita necrozanta

Prognostic

rezervat; de regula dupa 3-4 ani recadere; putini pacienti vindecati (boala rezistenta la tratament)

factori de prognostic sever:

varsta > 60 ani

leucocitoza foarte marcata

tipurile M4, M5, M7

LDH↑

prezenta de cloroame

Leucemia limfatica cr. (LLC) → acumulare progresiva de limfocite incompetente

imunologic, cu o durata lunga de viata - 98% → clona provine din limfocitul B (B-LLC);

acesta nu mai raspunde adecvat la stimulul antigenic si astfel limfocitul B nu se mai transforma in plasmocit (celula imunocompetenta = secretor de Ig); in plus, nu mai este distrus de macrofag (ataca doar plasmocitul) → acumulare de limfocite incompetente imunologic in maduva osoasa; + alterarea imunitatii umorale (Ig↓) si celulare (↑limf.Ts, ↓limf.Th), cu aparitia unor fenomene autoimune

- incidenta: 2-3/100000/an; ↑ cu varsta - raport ♂:♀ = 2:1

Tablou clinic

debut asimptomatic, apoi astenie, adenopatii, hepato- splenomegalie

mai rar: infiltrarea amigdalelor, a glandelor lacrimale si salivare (sindr. Mikulicz)

prin ↓ imunitatii umorale si neutropenie →

predispozitie la infectii: pneumonii, meningite, tbc., candidoze

Diagnostic

- limfocitoza cu limfocite mici, mature, monoclonale (cu lanturi usoare ori κ ori λ)

- anemie, evt. hemolitica severa, cu icter

- trombocitopenie, evt. cu purpura

- neutropenie

- test Coombs direct +

- proteinograma cu fractiunea γ↑

- hiperuricemie

Evolutie 5 stadii - 0: limfocitoza in maduva si sange, durata de

viata 10-20 ani - I: in plus adenopatii, durata de viata 8 ani - II: in plus hepato-splenomegalie, durata de viata

6 ani - III: in plus anemie, durata de viata 1-2 ani - IV: in plus trombocitopenie, durata de viata 1-2

ani deces de obicei prin consecintele neutropeniei si

imunodeficienta (→ infectii) sau prin transformare limfoblastica a limfocitelor asemanator cu LAL (sindr. Richter)

Tratament

nu prea eficient

in st. O nici un tratament

in st. II si III doar daca adenopatia si hepato-splenomegalia incomodeaza

- in hipersplenism sau anemie hemolitica → chimioterapie (clorambucil, ciclofosfamida, fluorarabina, cladribina, doxorubicina, vincristin, prednison)

- radioterapie locala pentru decompresie

- splenectomie

antibiotice si antimicotice in infectii, chiar γ-globuline

allopurinol in hiperuricemie

vitamina B12 si acid folic in anemii hemolitice (consum↑)

anabolizante (stimuleaza hematopoieza)

Alte forme de leucemii limfatice cr. Leucemia cu celule paroase (hairy-cell leukemia) de obicei la ♂, > 40 ani → pancitopenie, splenomegalie, vasculite (eritem nodos,

PAN), infectii celule B cu aspect paros, mai ales in contrast de faza, cu

citoplasma cu aspect spumos si nucleu excentric tratam. cu IFNα destul de eficient, de asemenea cel cu

pentostatin Leucemia prolimfocitara cu celule T → limfocite cu granulatii paranucleare, colorate cu FA si

esteraza Leucemia cu limfocite cu granulatii mari T8+ → limfocite cu nuclee ovale, citoplasma abundenta

albastra-palida, cu granulatii

Leucemia granulocitara cr. (LGC)

→ boala mieloproliferativa cr., clonala, care

apare prin transformare neoplazica la nivelul celulei stem multipotente

→ anomalie de cromozom Phi , care

determina prin intermediul unei tirozin-kinaze blocarea apoptozei celulelor stem hematopoietice cu productie↑ de

granulocite

Tablou clinic

40% asimptomatici

subfebrilitati, anorexie, pierdere ponderala, transpiratii nocturne (MB↑), astenie

splenomegalie, durere sternala la percutie, echimoze

Diagnostic

leucocitoza cu predominanta neutrofilelor, metamielocitelor si mielocitelor; ↑bazofile,

evt. eozinofile si monocite

anemie

FAL↓

punctatul medular → celularitate bogata,

hiperplazie a seriei granulocitare eozinofile si bazofile, a megacariocitelor

Evolutie si prognostic

poate evolua cu faze de transformare blastica (accelerarea bolii); de obicei si in faza finala (asemanator cu LAM)

supravietuire in medie 3-4 ani cu tratam. citostatic obisnuit

factori de prognostic rezervat: splenomegalie

leucocitoza

Tratament

- chimioterapic: hidroxiuree (hydrea), busulfan (myleran)

- leucoforeza

- IFNα

- transplant medular alogenic sau autolog

- uricozuric si hiperhidratare

- in faza de transformare blastica → +

citozin-arabinozida, iradierea splinei sau splenectomie