tom 53, 2004 numer 3–4 (264–265) strony 251–262kosmos.icm.edu.pl/pdf/2004/251.pdf ·...

WOJCIECH FRONCISZZakład Biofizyki

Wydział Biotechnologii

Uniwersytet Jagielloński

Gronostajowa 7, 30–327 Kraków

e-mail: [email protected]

OBRAZOWANIE ŻYWYCH ORGANIZMÓW METODĄ REZONANSU MAGNETYCZNEGO

NAGRODY NOBLA W DZIEDZINIE MEDYCYNY LUB FIZJOLOGII W 2003 ROKU

Komitet Noblowski przyznał w 2003 r. Na-grodę Nobla w Dziedzinie Fizjologii lub Medy-cyny dwóm uczonym: Paulowi Lauterburowi zUSA oraz Peterowi Mansfieldowi z WielkiejBrytanii, za ich odkrycia dotyczące „obrazowa-nia metodą rezonansu magnetycznego”. Od-krycia te dały podwaliny nowoczesnej meto-dzie diagnostycznej — MRI (ang. magnetic reso-

nance imaging), która spowodowała przełomw diagnostyce medycznej oraz badaniach me-dycznych. Trudno obecnie wyobrazić sobienowoczesny szpital, który nie byłby wyposa-żony w tomograf MRI. Ocenia się, że każdegoroku przeprowadza się na świecie ponad 60milionów badań MRI.

KRÓTKA HISTORIA ODKRYĆ ZWIĄZANYCH Z JĄDROWYM REZONANSEM MAGNETYCZNYM

Odkrycie Lauterbura i Mansfielda nie byłozawieszone w próżni. Było ono konsekwencjąwielu wcześniejszych odkryć związanych z re-zonansem magnetycznym. W 1924 r. WolfangPauli (PAULI 1924, 1946) postulował istnieniedla jąder atomów wewnętrznego momentupędu zwanego spinem. W 1925 r. UHLENBECK iGOUDSMIT (1925, 1926) rozszerzył koncepcjęspinu na elektron.

W 1933 r. Frisch, Esterman i Stern zdołalizmierzyć moment magnetyczny protonu, ob-serwując odchylenie toru wiązki cząsteczekwodoru w niejednorodnym polu magnetycz-nym (ESTERMAN i STERN 1933, FRISCH i STERN1933, STERN 1946). Za swój udział w rozwojumetody molekularnej wiązki i odkryciu mo-mentu magnetycznego protonu Stern otrzymałw 1943 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie fizyki.

W 1937 r. Isidor Isaac Rabi, na Uniwersyte-cie Kolumbijskim, po wizycie holenderskiego

uczonego Cornelisa Jacobusa Gortera, zmody-fikował swoje doświadczenie i zdołał zmierzyćjądrowy moment magnetyczny litu i chloru wwiązce cząsteczek LiCl (RABI i współaut. 1938).W doświadczeniu tym wiązka cząsteczek prze-chodziła kolejno przez trzy rejony pola magne-tycznego, z których pierwszy miał pole niejed-norodne, drugi — jednorodne i trzeci — niejed-norodne, ale z gradientem pola przeciwnymniż w pierwszym rejonie. Nowością w tym do-świadczeniu było wprowadzenie dodatkowo,w środkowym obszarze jednorodnego polamagnetycznego, oscylującego pola magnetycz-nego. Pozwoliło to na obserwację po raz pierw-szy efektu rezonansowego. Przy wyłączonymzmiennym polu magnetycznym wiązka poprzejściu przez trzy rejony pola jest zognisko-wana na detektorze. Po załączeniu zmiennegopola magnetycznego, spełniającego warunekrezonansowy — częstotliwość pola w pobliżu

Tom 53, 2004

Numer 3–4 (264–265)

Strony 251–262

larmorowskiej częstotliwości precesji momen-tu magnetycznego badanego jądra — następujereorientacja spinu jądrowego powodując roz-ogniskowanie wiązki, co manifestuje się spad-kiem jej intensywności. Opisane doświadcze-nie było pierwszym zarejestrowanym sy-gnałem jądrowego rezonansu magnetycznego.

Tę nazwę wprowadził jednakże po razpierwszy wspomniany Gorter w 1942 r., przy-pisując jego odkrycie Rabiemu. W następnymroku przy pomocy metody rezonansowej zmie-rzono precyzyjnie moment magnetyczny pro-tonu i deuteronu (Ryc. 1). Rabi otrzymał w1944 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie fizyki „zarezonansową metodę rejestracji magnetycz-nych własności jąder atomów”.

Te wspaniałe odkrycia, które dały podwali-ny jądrowemu rezonansowi magnetycznemu,nie przepowiadały w żaden sposób możliwościjego zastosowań do układów biologicznych,nie mówiąc o ciele ludzkim. Przełom nastąpiłdopiero w 1945 r., kiedy to, niezależnie od sie-bie, w dwóch różnych laboratoriach ameryka-ńskich, zarejestrowano bezpośrednio sygnałyjądrowego rezonansu magnetycznego już niena wiązce cząsteczek poruszających się w próż-ni, ale w ciele stałym i cieczy. W laboratoriumBlocha, na Uniwersytecie Stanford, zarejestro-wano sygnał elektromagnetycznej indukcji wy-nikającej z reorientacji jąder (BLOCH 1946,BLOCH i współaut. 1946) , natomiast w labora-torium Purcella, na Uniwersytecie Harvarda,

popatrzono na zjawisko z punktu widzeniaenergetycznego i nazwano je „absorpcją jądro-wego rezonansu magnetycznego” (PURCELL iwspółaut. 1946). Wkrótce stało się jasne, żeobydwa zjawiska opierają się na tej samej zasa-dzie. Obydwaj uczeni otrzymali w 1952 r. Na-grodę Nobla w dziedzinie fizyki „za rozwój no-wych metod do jądrowych, magnetycznych,precyzyjnych pomiarów i powiązanych z tymodkryć”.

Historia rozwoju metody NMR (ang. nucle-ar magnetic resonance) potoczyła się dalej wbardzo szybkim tempie. Kilku kolejnych laure-atów Nagrody Nobla przyczyniło się do rozwo-ju jądrowego rezonansu magnetycznego(EMRF Foundation 2003). W 1966 r. Alfred Ka-stler uzyskał nagrodę Nobla dotyczącą optycz-nej detekcji rezonansu magnetycznego(KASTLER 1966), a John H. Van Vleck w 1977 r.— za wkład w teorię diamagnetyzmu i parama-gnetyzmu. Van Vleck był pierwszym uczonym,który wprowadził metodę momentów do spek-troskopii NMR, Nicolaas Bloembergen, laureatNagrody Nobla z fizyki w 1977 r., rozwinął teo-rię relaksacji i metody jej pomiarów, Norman F.Ramsay (Nagroda Nobla w 1989 r.) opracowałteorię przesunięć chemicznych, a Hans G. De-hmelt ( współlaureat Nagrody Nobla z fizyki w1989 r.) rozwinął jądrowy rezonans kwadrupo-lowy.

252 WOJCIECH FRONCISZ

Ryc. 1. Krzywa rezonansowa protonów wcząsteczce HD zarejestrowana przy pomocy me-tody rezonansu magnetycznego wiązki molekula-rnej (wg KELLOGGA i współaut. 1939, zmodyfiko-wana).

Ryc. 2. Porównanie widma NMR protonów w or-ganicznym związku chemicznym wykonanegometodą impulsową (FT) i metodą fali ciągłej(CW).

W obydwu przypadkach czas pomiaru był taki sam(wg ERNSTA 1992, zmodyfikowana).

Przełomem w rozwoju spektroskopii jądro-wego rezonansu magnetycznego było wprowa-dzenie impulsowej metody detekcji przy wyko-rzystaniu transformaty Fouriera (ERNST 1966,ERNST i ANDERSON 1966). Metoda ta, w porów-naniu z metodą fali ciągłej, prowadziła doznacznego zwiększenia czułości spektroskopiiNMR (ERNST 1992). Za rozwój tej nowej meto-dy Richard R. Ernst otrzymał w 1992 r. Nagro-dę Nobla w dziedzinie chemii. Istotę impulso-wej metody NMR przedstawia Ryc. 2.

Dalszy rozwój impulsowej spektroskopiiNMR doprowadził do opracowania unikalnej

metody określania, z atomową rozdzielczością,trójwymiarowej struktury białek i kwasów nu-kleinowych znajdujących się w wodnym roz-tworze, a więc w stanie zbliżonym do stanu fi-zjologicznego, a nie w postaci krystalicznej,stosowanej w dyfrakcji rentgenowskiej. Za roz-wój tej metody Kurt Wüthrich otrzymał Nagro-dę Nobla w 2002 r. w dziedzinie chemii(WÜTHRICH 2002; patrz art. EJCHARTA w tymzeszycie KOSMOSU).

BIOLOGICZNE I MEDYCZNE ZASTOSOWANIA MRI

Początkowo fizycy zajmujący się nowood-krytym zjawiskiem NMR nie bardzo wierzyli wmożliwość zastosowania tej metody w biologiii medycynie. Jak wspomniał w swoimwykładzie noblowskim Paul Lauterbur, Purcelli Bloch zdając sobie sprawę, że ciało ludzkie wprzeważającej części składa się z wody, próbo-wali zaobserwować protonowy sygnały NMRw głowie (Purcell) oraz w kciuku (Bloch)człowieka. Uważając jednakże, że nie są to po-ważne eksperymenty naukowe, nie chcieli onich opowiadać.

We wspomnianym wykładzie Paul Lauter-bur przytacza wspomnienia Purcella dotyczącemożliwości zastosowania NMR do badań che-micznych. Wiedziano od początku, że częstotli-wość rezonansowa protonów zależy od rodza-ju cząsteczki, w której się one znajdują, a cowięcej, od położenia atomu wodoru w samejcząsteczce. To zjawisko — przesunięcie che-miczne — umożliwiło zastosowanie NMR dochemicznej identyfikacji cząsteczek. Napoczątku uważano jednak, że jest to nieuży-teczne utrudnienie spektroskopii NMR. Pod-czas obiadu z przedstawicielem przemysłu che-micznego Purcell został zapytany o możliwośćwykorzystania tego zjawiska do charakteryza-cji produktów chemicznych. Podirytowanytym pytaniem Purcell stwierdził, że zmarnował

czas tłumacząc temu idiocie, że jest to zupełnienierealistyczne. Dzisiaj spektroskopia NMRsłuży do nieinwazyjnej identyfikacji i pomia-rów różnych cząsteczek biochemicznychwprost w żywym organizmie człowieka.

Pierwszym biologicznym zastosowaniemmetody NMR były badania żywych komórekoraz wycinków tkanek zwierzęcych przepro-wadzone przez szwedzkich uczonych ErikaOdeblada i Gunnara Lindströma (ODEBLAD iwspółaut. 1956). W następnych latach prze-prowadzono wiele badań relaksacji, dyfuzji ichemicznej wymiany wody w różnych komór-kach i tkankach, spostrzegając duże zróżnico-wanie tych parametrów. Zauważono międzyinnymi interesujące różnice czasów relaksacjimiędzy wycinkami normalnej i nowotworowejtkanki ludzkiej (DAMADIAN 1971, HOLLIS iwspółaut. 1973). Jeden z tych badaczy, Dama-dian, uważał, że odkrył podstawową metodędetekcji nowotworów i zastrzegł ją w patencie(DAMADIAN 1973). Ten kontrowersyjny uczo-ny pojawił się ponownie przy okazji przyzna-nia ubiegłorocznej Nagrody Nobla Lauterburo-wi i Mansfieldowi zgłaszając swoje prawa dotej nagrody (PEARSON 2003).

Warto tu wspomnieć, że pierwsze sygnałyNMR zarejestrowali w żywym organizmieJACKSON i LANGHAM (1968).

PIERWSZE OBRAZY PRZESTRZENNE WYKONANE PRZY POMOCY SPEKTROSKOPII NMR

Podstawową własnością zjawiska NMR jestliniowa zależność częstotliwości rezonanso-wej, �L [Hz], od wartości indukcji, B0, polary-zującego spiny pola magnetycznego:

�L =�

�2 0B

Współczynnikiem proporcjonalności jestwspółczynnik żyromagnetyczny, który jestwielkością charakterystyczną dla danego ro-dzaju jąder, np. protonów dla jąder wodoru.Musiało jednak upłynąć wiele lat zanim tę li-

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego 253

niową zależność wykorzystano do tworzeniaobrazów.

Lauterbur wspomina w swoim wykładzienoblowskim (LAUTERBUR 2003) moment, kie-dy uświadomił sobie możliwość wykorzystaniatej podstawowej własności zjawiska NMR dolokalizacji przestrzennej źródła sygnału. Byłoto podczas obiadu ze znajomym. Istota „proro-czej” idei, którą wtedy uświadomił sobie, pole-gała na „częstotliwościowym kodowaniu sy-gnałów NMR w niejednorodnym polu magne-tycznym”. Tego samego wieczoru nabył w skle-pie notatnik, w którym zanotował na kilku stro-nach swój pomysł na wypadek, gdyby wprzyszłości były problemy z własnością intelek-tualną. Zdawał sobie wtedy sprawę, że przedpraktycznym zastosowaniem pomysłu do two-rzenia obrazów ciała ludzkiego należy rozstrzy-gnąć trzy problemy: (a) matematyczny —związany z przekształceniem jednowymiaro-wego sygnału w dwu i trójwymiarowy obraz;(b) czułościowy — czy stosunek sygnału do szu-mu w przypadku ciała ludzkiego będzie wystar-czający; (c) aparaturowy — czy magnesy wytwa-rzające odpowiednie pole magnetyczne obej-mujące całe ciało ludzkie będą w praktyce dozrealizowania. Wszystkie te trzy problemyudało się pozytywnie rozstrzygnąć i wtedy Lau-terbur porzucił dotychczasowe badania i zająłsię tylko wymyśloną przez siebie tomografiąNMR. Próbował on oczywiście opatentowaćswój pomysł. Doradzano mu, aby zgłosił za-strzeżenia patentowe przed rozpoczęciem ba-dań na uniwersytecie, co się nie udało z powo-du nie najlepszych stosunków z rzecznikiempatentowym. Próba opatentowania przez uni-wersytet również skończyła się niepowodze-niem, gdyż stwierdzono, że koszt przygotowa-nia patentu może się nigdy nie zwrócić.

Po tych nieudanych próbach Lauterburwysłał w końcu 1972 r. do Nature artykułprzedstawiający istotę nowej metody. Redak-cja stwierdziła, że nie nadaje się on do publika-cji w tym czasopiśmie. Po sprzeciwie autora re-dakcja Nature zmieniła recenzentów, którzytym razem wyrazili zgodę na opublikowanie.Jeden z nich uzasadniał swoją zgodę tym, że au-tor dotychczas niczego zwariowanego nie zro-bił. Po tych perypetiach artykuł ukazał się wmarcowej edycji Nature (LAUTERBUR 1973).Przedstawiał on pierwszy obraz wytworzonyprzy użyciu gradientów pola magnetycznegow trzech wymiarach. Do utworzenia obrazu zsygnałów NMR zarejestrowanych dla różnychgradientów pola Lauterbur użył metody

wstecznej projekcji. Istota tej metody jestprzedstawiona na rysunku zaadaptowanym zoryginalnej publikacji w Nature (Ryc. 3). Dwie

probówki zawierające zwykłą wodę były zanu-rzone w większym cylindrycznym naczyniuwypełnionym „ciężką wodą”, w której atomywodoru zamienione są na atomy deuteru.Własności chemiczne tych dwóch postaciwody są nieomal identyczne, natomiastwłasności NMR zupełnie różne. Współczynnikżyromagnetyczny jąder deuteru jest ponadsześć razy mniejszy niż wodoru i stąd ich czę-stotliwości rezonansowe są ponad sześć razyniższe niż dla wodoru. Nie powoduje to wza-jemnego nakładania się widm NMR wodoru ideuteru. W wyniku tego ciężka woda jest nie-widoczna w obrazie utworzonym z sygnałówNMR zwykłej wody.

Stosując liniowo niejednorodne pole ma-gnetyczne, tzw. gradienty pola magnetycznegoskierowane w różnych kierunkach prosto-padłych do osi probówek, otrzymujemy dwanakładające się sygnały NMR. Odległość mię-dzy nimi jest proporcjonalna do różnicy warto-ści indukcji pola magnetycznego, w jakim tedwie próbki się znajdują. Tylko w przypadku,kiedy gradient pola jest skierowany prostopa-dle do linii łączącej osie dwóch probówek, awięc wtedy, kiedy obie probówki „widzą” tosamo pole magnetyczne, rejestrowany jest je-den sygnał NMR. Otrzymany w ten sposóbzbiór widm NMR, zarejestrowanych dla róż-


Ryc. 3. Istota pierwszego doświadczenia Lauterb-ura, w wyniku którego powstał obraz przekrojunaczynia wypełnionego ciężką wodą, w którymumieszczono dwie probówki ze zwykłą wodą.

Widmo NMR zarejestrowane w obecności gradientówpola magnetycznego zorientowanych pod różnymkątem w płaszczyźnie xy (A) daje metodą wstecznejprojekcji dwuwymiarowy obraz (B). Żadna inna me-toda nie potrafi odróżnić wody zwykłej od ciężkiej(wg LAUTERBURA 1973, zmodyfikowana).

nych gradientów pola magnetycznego, pozwo-lił Lauterburowi na odtworzenie lokalizacjipróbek z wodą przy pomocy wspomnianej po-wyżej wstecznej projekcji, której zasadę ilu-struje Ryc. 3. Pierwsze obrazy Lauterbur wy-kreślał ręcznie na papierze milimetrowym, anie na ekranie monitora komputera. W artyku-le tym Lauterbur wspomina o możliwości za-stosowania obrazowania NMR do „ in vivo ba-dań złośliwych nowotworów, które jak byłopokazane dają sygnały protonowego jądrowe-go rezonansu ze znacznie dłuższymi czasamirelaksacji spin-sieć dla wody niż w odpowia-dającej im tkance normalnej”. W późniejszymokresie 1973 r. Lauterbur zarejestrował pierw-szy obraz żywego małża, a na początku 1974 r.— klatki piersiowej myszy (LAUTERBUR 1974).

Peter Mansfield, współlaureat obecnej Na-grody Nobla, jest fizykiem. Na początku lat 70.zajmował się badaniami krystalograficznymi.W 1973 r., na Colloque Ampere, które odbyłosię w Krakowie, zaprezentował, wspólnie z Pe-terem K. Grannellem, jednowymiarowy inter-ferogram z rozdzielczością lepszą niż 1 mm(MANSFIELD i współaut. 1973). W tym samymroku nowo odkrytą metodę opisał również wczasopiśmie naukowym (MANSFIELD iGRANNELL 1973) (patrz Ryc. 4). Rok późniejMansfield, wspólnie z Alanem Garrowayem,zgłosił patent i opublikował artykuł o wytwa-rzaniu obrazu z wykorzystaniem NMR

(GARROWAY i współaut. 1974). Następnie za-proponował technikę liniową, dzięki którejuzyskał obraz przekroju palca, a potem pierw-szy obraz jamy brzusznej (MANSFIELD iMANDSLEY 1976a, b). Technika ta, oparta nabardzo szybkich zmianach gradientów polamagnetycznego, pozwala na bardzo szybkiewytwarzania obrazów, co jest niezbędne dofunkcjonalnego obrazowania mózgu, fMRI.

Wspomniany już powyżej laureat NagrodyNobla z 1992 r. Richard Ernst zetknął się z ba-daniami Lauterbura podczas konferencji w Ra-leigh, Północna Karolina, USA, w kwietniu1974 r. Zdał sobie wtedy sprawę z możliwościzastosowania odkrytej przez siebie impulsowejspektroskopii NMR do tworzenia obrazów. Wmetodzie tej kodowanie częstotliwości w

trzech kierunkach przestrzeni przeprowadzasię stosując liniowy gradient pola magnetycz-nego kolejno wzdłuż trzech ortogonalnych, x,y i z, w okresach odpowiednio t1, t2 i t3. W kolej-nych eksperymentach zmienia się okresdziałania gradientów. Otrzymany w ten sposóbzbiór sygnałów s(t1, t2, t3) poddaje się transfor-macji Fouriera, która wytwarza funkcję S (w1,w2, w3), będącą odpowiednikiem trójwymiaro-wego, przestrzennego obrazu. Zilustrowanejest to dla dwóch wymiarów na Ryc. 5. Pierw-sze eksperymenty przy użyciu tej metody zo-stały przeprowadzone w laboratorium Ernstaw 1975 r. (KUMAR i współaut. 1975a, b).


Ryc. 4. Pierwszy, jeszcze jednowymiarowy, obraz próbki zawierającej trzy warstwy syntetycznej kam-fory.

Po lewej stronie przedstawiono przebieg czasowy sygnału protonów zarejestrowany bez gradientów pola ma-gnetycznego (A) oraz z gradientem 0,77 Gs/cm (B). Po prawej stronie (C, D) przedstawiono wynik transformatyFouriera przebiegów czasowych (A) i (B). Bez gradientu pola magnetycznego (C) widać tylko jedną linię rezon-ansową, natomiast w obecności gradientu (D) powstają trzy linie odpowiadające trzem warstwom kamfory (wgMANSFIELDA i GRANNELLA, 1973, zmodyfikowana).

PODSTAWY OBRAZOWANIA METODĄ JĄDROWEGO MAGNETYCZNEGO REZNANSU

Przy omawianiu podstaw obrazowania me-todą jądrowego rezonansu magnetycznego wy-godnie jest podzielić badany obiekt na elem-enty objętościowe, woksele (ang. voxels),które są prostopadłościanami o bokach kilkumilimetrowych i których środek mawspółrzędne x, y, z. Dla prostoty można

założyć, że w każdym wokselu jest jednorodnepole magnetyczne. Liczba protonów zawar-tych w jednym wokselu o wymiarach 5 x 5 x 5mm przekracza 1020 w przypadku ciała ludz-kiego. Każdemu wokselowi można przypisaćmoment magnetyczny (dipol magnetyczny) M(x, y, z), który jest wypadkową momentów ma-gnetycznych obecnych w wokselu protonów.Moment magnetyczny, związany z każdym pro-tonem, precesuje w polu magnetycznym B0 zczęstotliwością Larmora tak, że jego rzut na kie-

runek B0 może przybierać dwa kierunki, rów-noległy bądź antyrównoległy, różniące sięenergią (Ryc. 6A). Związana z tym różnicaenergii jest proporcjonalna do natężenia polamagnetycznego B0, zaś obsadzenie poziomówenergetycznych opisane jest prawem Bolt-zmana. Zgodnie z nim dla pola o wartości in-dukcji 1,5 T, w temperaturze pokojowej, nad-miar protonów na niższym poziomie energety-cznym wynosi zaledwie 0,001% (GÜNTHER1983). Dzięki tej różnicy każdemu wokselowimożna przypisać wypadkowy moment ma-gnetyczny M(x, y, z), którego wartość będziewynosić około 1020�� p=1015 �p, gdziewartość momentu magnetycznego protonu,�p, wynosi 1,4�10-26 J/T. Przed rozpoczęciemeksperymentu MRI wektor M(x, y, z) ma tylkoskładową podłużną (wzdłuż B0). Składowa po-przeczna wektora M(x, y, z) w płaszczyźnie xynie istnieje, ponieważ precesja poszcze-gólnych protonów w wokselu nie jest kohe-

rentna — moment magnetyczny każdego pro-tonu precesuje z tę samą częstotliwością, aleinną fazą. W wyniku tego składowe po-przeczne momentów magnetycznych poszcze-gólnych protonów nawzajem się znoszą.

W najprostszym impulsowym eksperyme-ncie MRI załączenie zmiennego pola elektro-magnetycznego wysokiej częstotliwości


Ryc. 5. Schemat doświadczenia ilustrującego wy-twarzanie dwuwymiarowego obrazu metodą fo-urierowskiej spektroskopii NMR.

Do doświadczenia użyto dwa ortogonalne gradientypola magnetycznego skierowane w kierunku x i y idziałające w czasie t1 i t2. Dwuwymiarowa transform-ata Fouriera, �

2, zbioru przebiegów czasowychsygnału NMR s(t1, t2) zarejestrowanych w obecnościgradientów daje 2D obraz badanego obiektu (wg ERN-

STA 1992, zmodyfikowana).

Ryc. 6. Moment magnetyczny M, powstający wwyniku działania stałego pola magnetycznego B0na protony wody zawarte w wokselu (A).

Pobudzanie układu spinów protonowych impulsempola w.cz. o składowej magnetycznej B1 powoduje ob-rót wektora magnetyzacji M o kąt /2 do płaszczyzny xyprostopadłej do kierunku pola magnetycznego B0. Pozakończeniu impulsu w.cz. wektor magnetyzacji matylko składową poprzeczną, Mxy (B).

(w.cz.), o częstotliwości rezonansowej L, po-woduje obrót wektora M o kąt proporcjona-lny do czasu działania impulsu i wartości skład-owej magnetycznej pola w.cz.. Często używasię impulsu pobudzającego �� który obracawektor M(x,y,z) o kąt � �/2 (Ryc. 6B). Po jegozakończeniu wektor M znajdzie się w płasz-czyźnie xy, prostopadłej do kierunku B0 i za-cznie precesować w tej płaszczyźnie z czę-stotliwością Larmora (Ryc. 7A). Ze względu na

istniejące procesy relaksacyjne nastąpi po-wolny zanik składowej poprzecznej wektora M(x, y, z) i odrost jego składowej podłużnej, ażdo stanu równowagowego, istniejącego przedzałączeniem impulsu w.cz. Tylko składowa po-przeczna M(x, y, z), obracająca się w płaszczy-źnie xy, może indukować w cewce odbiorczejsygnał elektryczny V(t) � M(x,y,z) x cos(Lt),który jest rejestrowany w trakcie odbiorczymspektrometru jako sygnał zaniku swobodnejindukcji (ang. free induction decay, FID)(Ryc. 7B).

Transformata Fouriera sygnału FID dajewidmo NMR protonów pochodzących z wok-sela leżącego w punkcie x, y, z (porównaj zRyc. 2). Dla ciała ludzkiego liczba elementar-nych wokseli sięga kilkudziesięciu milionów.W przypadku pobudzenie protonów w całymciele wypadkowy sygnał FID byłby wypad-kową kilkudziesięciu milionów sygnałów FID zkażdego woksela. Można sobie wyobrazić wy-tworzenie takiego niejednorodnego pola ma-gnetycznego B0, dla którego warunek rezonan-su byłby spełniony w żądanym wokselu owspółrzędnych x, y, z, pozwalając na wy-biórczą obserwację sygnału FID pochodzącegoz wybranego woksela. Powtarzając ekspery-

ment kilkadziesiąt milionów razy dla różnychniejednorodności pola B0 można byłoby stwo-rzyć obraz MRI badanego obiektu. Zabrałobyto jednak zbyt wiele czasu.

Dużo efektywniejszą metodą jest tworzenieobrazu MRI warstwami, np. prostopadłymi doosi z. Stosując odpowiedni gradient pola B0 wkierunku z można zapewnić, że impuls �/2 po-budzi protony obecne tylko w warstwie o gru-bości kilku milimetrów, w której spełniony jestwarunek rezonansu (Ryc. 9). Tak pobudzonawarstwa protonów w jednorodnym polu ma-gnetycznym daje zanikający sygnał swobodnejindukcji o jednej częstotliwości rezonansowej(Ryc. 8A, C), jak widać dla prostego przykładudwóch naczyń z wodą. Zastosowanie gradientupola w kierunku x powoduje, że zanikający sy-gnał swobodnej indukcji składa się z dwóch

nakładających się sygnałów o różnych często-tliwościach (Ryc. 8B), co widać wyraźnie wwidmie częstotliwości otrzymanym po trans-formacji Fouriera (Ryc. 8D). Jest to powtórze-nie doświadczenia Lauterbura z 1973 r., prze-prowadzone przy pomocy impulsowej spek-troskopii NMR.


Ryc. 7. Precesja składowej poprzecznej Mxy wek-tora magnetyzacji M (A) indukuje w cewce od-biorczej sygnał V(t), który ma charakter zanik-ającej sinusoidy (B).

Ryc. 8. Dwie probówki zawierające wodę pobu-dzone impulsem w.cz. dają zanikające oscylacje ojednej częstotliwości (A), kiedy pole magne-tyczne jest jednorodne, Gx=0, lub dwóch często-tliwościach (B), w obecności gradientu pola skie-rowanego wzdłuż osi x, Gx�0.

Transformata Fouriera przebiegów czasowych zareje-strowanych bez gradientu pola magnetycznego (C)oraz w obecności gradientu (D), daje dla tego obiektujedną lub dwie linie, obrazujące jedną lub dwie często-tliwości. Wielkość tych częstotliwości zależy od poło-żenia próbek w płaszczyźnie xy oraz od intensywnościgradientu Gx.

Wytwarzanie obrazów MRI przy pomocywspółczesnych tomografów jest bardziejskomplikowane. Przed opisem sposobu lokali-zacji poszczególnych wokseli w aktywnejNMR-owsko warstwie należy powiedzieć kilkasłów o zjawisku echa, które jest do tego wyko-rzystane.

Jak już zostało opisane, pobudzający impuls�/2 obraca wektor magnetyzacji M do płasz-czyzny xy, a indukowany w ten sposób sygnałFID powoli zanika, co jest związane z ist-niejącymi procesami relaksacyjnymi, powod-ującymi powolną utratę koherencji precesjimomentów magnetycznych poszczególnychprotonów w każdym wokselu. Sygnał ten mo-żna odzyskać stosując po pewnym czasie drugiimpuls RF, obracający wektor magnetyzacji okąt �, co doprowadza po pewnym czasie do po-wstania echa spinowego (HAHN 1950). Impuls� obraca wszystkie jądrowe momenty magne-tyczne zmieniając ich fazy, co powoduje, że te„wolniejsze” znajdą się przed tymi „szybszymi”.Po czasie � szybciej precesujące spiny dogoniąte wolniejsze w wyniku czego nastąpi zognis-kowanie spinów, które utraciły spójność fa-zową na skutek niejednorodności pola magne-tycznego. Związany z tym sygnał nazywany jestechem spinowym.

Stosowany gradient GZ, w czasie pobudza-nia spinów impulsem �/2, powoduje dwa efek-ty, pozytywny, selekcjonujący badaną warstwę,i negatywny (niejednorodne pole magnetycz-ne), prowadzący do rozfazowania precesji po-szczególnych spinów. To rozfazowanie możnaskompensować stosując po zakończeniu im-pulsu �/2 przeciwny gradient –GZ (Ryc. 10A,punkt A). Nazywany jest on gradientem fa-zującym lub odwracającym czas (ang. repha-

sing lub time-reversal gradient). Powoduje onpowrót sygnału FID w postaci tzw. echa gra-dientowego.

Wyposażeni w wiedzę o tworzeniu echamożemy wrócić do opisu sposobu wytwa-rzania obrazu gęstości spinów w pobudzonejwarstwie xy. Ograniczymy się do metody echagradientowego pamiętając, że możemy wyko-rzystać również echo spinowe. Kluczem jestsposób kodowania w rejestrowanym sygnaleNMR informacji o położeniu momentu ma-gnetycznego poszczególnego wokselu w war-stwie xy. Sekwencja zdarzeń w eksperymencieMRI, prowadzących do wytworzenia obrazu,jest przedstawiona schematycznie na Ryc. 10(JOY 2003). Po zakończeniu pierwszej częścisekwencji, która przygotowuje spiny pro-tonów pobudzonej warstwy do wytworzeniaecha, następuje załączenie gradientu GY naczas t. Napięcie, V(t), indukowane w cewce od-biorczej protonami precesującymi w wokseluo współrzędnych x y, będzie wtedy:

V(t) � M(x,y) cos(Lt + �(t)), gdzie�(t) = y �

0

t

� GY(�)d�

Bardzo użyteczną funkcją do projektowa-nia eksperymentu obrazowania MRI jest funk-cja kY(t), proporcjonalna do �(t) – fazy sygnałuv(t): kY(t) � �

0

t

� � GY(�)d�, która reprezentujepołożenie w tzw. przestrzeni K. Posługując siętą funkcją możemy zapisać indukowane napię-cie w cewce:

V�t� � �(x,y) cos[(Lt + y · kY(t))]

Jest to najbardziej użyteczne wyrażenie dlasygnału MRI, V(t), zależnego od amplitudy gra-dientu pola w kierunku y (Ryc. 10A, punkt B).Informacja o położeniu woksela charaktery-zującego się wektorem magnetyzacji M(x,y) zo-stała zakodowana wzdłuż osi y w wartości fazy�(t) i stąd gradient GY nazywany jest gradien-tem kodującym fazowo. Po zakończeniu gra-dientu GY(t) następuje uruchomienie gra-dientu GX(t) (Ryc. 10A, punkty C, D), nazy-wanego gradientem kodującym częstotli-wościowo, w czasie którego rejestrowany jestsygnał wytworzonego echa gradientowego.Sygnał pochodzący z woksela xy ma postać:

V(t) = M(x,y)·cos[L·t + y·kY(t) + x·kX(t)]

Sygnał z całej pobudzonej warstwy będziesumą sygnałów pochodzących ze znajdującychsię w niej wszystkich wokseli:

V(t) = � � M(x,y) · cos[Lt + x · kx(t) ++ y · kY(t)] · dxdy


Ryc. 9. Stosowanie gradientu pola magnetyczne-go w kierunku z w czasie trwania impulsu w.cz.pobudzającego układ spinów protonów powo-duje, że pobudzane są tylko protony w warstwie,w której spełniony jest warunek rezonansu.

Sygnał MRI, opisany tym równaniem, repre-zentuje wąskie widmo częstotliwościowewokół rezonansowej częstotliwości Larmora.Po przejściu przez detektor fazo czuły, z często-tliwością odniesienia równą L (koherenta de-tekcja — KD), otrzymujemy sygnał:

VKD = ��M(x,y) · ej[x · kx(t) + y · kY(t)]dxdy

Sygnał ten jest proporcjonalny do dwuwy-miarowej transformaty Fouriera funkcji M(x,y) przy przestrzennych częstotliwościach kX ikY. Rozkład M(x, y), w warstwie xy, możnautworzyć stosując 2D transformatę Fouriera sy-gnału VKD(t).

PRZESTRZEŃ K

Jest to bardzo wygodne pojęcie do opisuróżnych metod przeprowadzania akwizycji da-nych w eksperymencie MRI. Przestrzeń możnatraktować jako abstrakcyjną platformę, na któ-rej gromadzone są cyfrowe dane o sygnaleMRI. Z tych danych, przez transformacje Fo-uriera, wytwarzany jest interesujący nas obraz(Ryc. 11).

Żadna inna metoda obrazowania nie ma takszerokich możliwości kształtowania danych ze-branych w przestrzeni K, jak MRI. Zmieniającparametry programu komputerowego kontro-lującego sposób zbierania danych w przestrze-ni K można modyfikować zdolność rozdzielcząobrazu, jego wielkość, kontrast, szybkość zbie-rania danych, kontrolować zniekształcenia ob-razu, itd. Koncepcja przestrzeni K, tak istotnadla zrozumienia różnych technik wytwarzaniaobrazu metodą MRI, jest w gruncie rzeczy kon-cepcją prostą, znaną od wieków. Związana jestona z istotą transformaty Fouriera powstałej wXIX w. i używanej obecnie w wielu dziedzi-nach nauki. Została ona wprowadzona do obra-zowania MRI przez Edelsteina (EDELSTEIN iwspółaut. 1980) r. Spróbujmy to zilustrować

(Ryc. 10B) dla naszego przypadku opisanegona Ryc. 10A.


Ryc. 10. Schemat ilustrujący powstawanie obrazu metodą echa gradientowego (A). „Spacer” w prze-strzeni K (B) podczas gromadzenia przebiegów czasowych sygnałów NMR wytwarzanych metodąecha gradientowego przedstawionej obok (A) (wg JOYA 2003, zmodyfikowana).

Ryc. 11. Koncepcja przestrzeni K.

Przebiegi czasowe sygnału NMR powstałe w wynikupobudzenia impulsami w.cz. i modyfikowane w ob-ecności gradientów pola magnetycznego są przetwar-zane na sygnały cyfrowe przez przetwornik analogo-wo-cyfrowy. Otrzymane w ten sposób dane liczbowesą zbierane w abstrakcyjnej przestrzeni K, a następnieprzetwarzane na obraz obiektu przy użyciu transfor-maty Fouriera.

W punkcie B, po i-tym gradiencie ko-dującym fazę, sygnał pochodzący z warstwy ogrubości �Z to:

VKD(t) = �Z��M(x,y) · ej(y · �Y)dxdy

gdzie �Y = � · GY

i · �tY, a GYi jest wielkością i-tego

gradientu pola w kierunku y trwającego wciągu okresu �tY. Odpowiada to przemieszc-zeniu się w przestrzeni K z początku układuwspółrzędnych do punktu B o odległość � ·GY

i ·�tY. Po działaniu negatywnego gradientu GX wczasie �tX przesuwamy się do punktu C, w któ-rym sygnał można opisać jako:

VKD(t) = �Z��M(x,y) · ej[x · �x(t) + y · �Y(t)]dxdy

gdzie �X = � · GX · �tX.W czasie stosowania dodatniej wartości

gradientu GX następuje odczyt sygnału MRI,który opisuje równanie:

VKD(�) = �Z��M(x,y) �

� ej(x ·(–�x + � · GX · �) + y · �Y)dxdy

Odpowiada to poruszaniu się w przestrzeniK z punktu C do E. Każda kolejna próbka jestwprowadzana do macierzy przestrzeni K dowiersza odpowiadającego kY� �Y i do kolumnymiędzy –�X a �X. Powtarzanie sekwencji dla ró-żnych wartości Gi

Y wypełni macierz danychprzestrzeni K próbkami, będącymi odzwiercie-dleniem odwrotnej transformaty Fourieraobiektu, M(x, y). Dwuwymiarowa transfor-mata Fouriera tak zgromadzonych danych wy-twarza pożądany obraz.

Różnice między wszystkimi technikami ob-razowania metodą MRI są związane z kolejno-ścią w jakiej są stosowane gradienty, ich wiel-kością i zależnościami czasowymi (MANSFIELD1988). Odzwierciedla się to w sposobiewypełniania danymi MRI przestrzeni K.Przykłady różnego przemiatania przestrzeni Kprzedstawione są na Ryc. 12. Przedstawione

tam symbole są skrótami różnych technik.Pierwszy, oznaczony PR (ang. projection re-construction imaging), przedstawia technikęstosowaną przez LAUTERBURA (1973), a 2DFT,to skrót dwuwymiarowej transformaty Fourie-ra. Następne cztery rysunki są różnymi forma-

mi techniki wymyślonej przez MANSFIELDA(1977) — obrazowania echo-planarnego (ang.echo-planar imaging). Pozwala ona nazapełnienie danymi przestrzeni K w ciągu jed-nego przebiegu, skracając znacznie czas po-miaru. Bez tej techniki nie byłoby tak szybkie-go rozwoju obrazowania MRI, szczególnie wbadaniach mózgu i serca.

ŚRODKI KONTRASTUJĄCE

Kontrast obrazu wytworzonego metodąMRI zależy nie tylko od lokalnej gęstości proto-nów. W wielu technikach obrazowania MRIwykorzystuje się fakt różnych szybkości relak-sacji protonów wody, zależnych od ich najbliż-szego otoczenia. Jak wspomniano wyżej, za-uważono to w początkach rozwoju metody(np. DAMADIAN 1971, HOLLIS i współaut.1973).

Fakt ten daje możliwość dalszej poprawykontrastu, jak np. w badaniach mózgu, gdziepłyn mózgowo-rdzeniowy charakteryzuje sięwolniejszą relaksacją protonów niż pozostałatkanka mózgowa (Ryc. 13). Ten kontrast moż-na jeszcze zwiększyć wprowadzając środkikontrastujące, jak np. paramagnetycznezwiązki gadolinu. Gromadzą się one wybiórczow różnych tkankach i, powodując wzrost


Ryc. 12. Sposoby przemiatania przestrzeni K wróżnych technikach obrazowania metodą NMR(wg MANSFIELDA 1988, zmodyfikowanA).

szybkości relaksacji protonów, zwiększają kon-trast obrazu na podobnej zasadzie, jak przed-stawiono na Ryc. 13. Metoda ta pozwoliła np.na pasjonujące badania ekspresji różnych ge-nów wprowadzonych do organizmu (LOUIE iwspółaut. 2000, LOK 2001). Przykładem możebyć gen lacZ, odpowiedzialny za �-galaktozy-dazę, enzym rozkładający galaktopyranozę.Wprowadzając do komórek jony gadolinu,uwięzione w klatce zbudowanej z tego cukru,można zwiększyć kontrast obrazu tylko wtedy,jeśli jest w nich właśnie ten enzym. Powodujeon uwolnienie jonów gadolinu z klatki. Mogąone wtedy oddziaływać swobodnie z proto-nami wody, przyspieszając ich relaksację, coprowadzi do znacznego zwiększenia kontrastuobrazu. Jest to tylko jeden przykład wśródogromnej liczby zastosowań środków kontras-tujących we współczesnej medycynie.

UWAGI KOŃCOWE

Od momentu pierwszych doświadczeńLauterbura i Mansfielda, demonstrujących mo-żliwość wytwarzania obrazów metodą jądro-wego rezonansu magnetycznego, upłynęło po-nad 30 lat. W tym czasie nastąpił ogromny roz-wój tej metody. Liczba zainstalowanych naświecie urządzeń do obrazowania metodą MRIprzekracza obecnie dwadzieścia kilka tysięcy, aliczba przeprowadzonych na nich badań dia-gnostycznych przekroczy wkrótce w skali rokusto milionów.

Metodą tą badane są obecnie niemalwszystkie organy ludzkiego ciała. Znalazła ona

szczególne uznanie przy badaniach mózgu irdzenia kręgowego. Jest uważana za najlepsząmetodę diagnozowania stwardnienia rozsiane-go, ustalania przyczyn powszechnych bólówlędźwiowo-krzyżowych, diagnozowania i mo-nitorowania procesu leczenia chorób nowo-tworowych i wielu innych schorzeń. Możnaśmiało powiedzieć, że dzisiejsza medycynawyglądałaby zupełnie inaczej, gdyby nie byłoodkryć ubiegłorocznych noblistów w dziedzi-nie medycyny lub fizjologii.

MAGNETIC RESONANCE IMAGING OF THE LIVING ORGANISMS

S u m m a r y

In 2003 Paul Lauterbur and Peter Mansfield re-ceived the Nobel Prize in Physiology or Medicine "fortheir discoveries concerning magnetic resonance im-

aging". The article presents a short history related tothose discoveries as well as the basics of the MRI in-cluding the concept of K-space and contrast agents.

LITERATURA

BLOCH F., 1946. Nuclear induction. Phys. Rev. 70,460–474.

BLOCH F., HANSEN W. N., PACKARD M., 1946. Nuclear in-

duction. Phys. Rev. 69, 127.DAMADIAN R. V., 1971. Tumor detection by nuclear ma-

gnetic resonance. Science 171, 1151–1153.DAMADIAN R. V., 1973. Apparatus and method for de-

tecting cancer in tissue. United States Patent No.

3789832, zarejestrowany 17 marca 1972 r., przy-znany 5 lutego 1974 r.

EDELSTEIN W. A., HUTCHISON J. M., JOHNSON G., REDPATH

T., 1980. Spin warp NMR imaging and applica-

tions to human whole-body imaging. Phys. Med.Biol. 25, 751–756.

EMRF Foundation, 2003. A short history of magnetic

resonance imaging from an European point of


Ryc. 13. Protony wody w płynie mózgowo-rdze-niowym (CSF) charakteryzują się dłuższym cza-sem relaksacji niż w pozostałej tkance mózgowej.Pozwala to na takie zaprojektowanie doświadcze-nia, które zwiększy kontrast w obrazie mózgu.

view. http://www.emrf.org/FAQs%20MRI%20H-istory.html.

ERNST R. R., 1966. Sensitivity Enhancement in Magne-

tic Resonance. Adv. Magn. Reson. 2, 1–135.ERNST R. R., 1992. Nuclear magnetic resonance Fo-

urier transform spectroscopy. Nobel Lecture, De-cember 9, 1992.

ERNST R. R., ANDERSON W. A., 1966. Application of Fo-

urier transform spectroscopy to magnetic reso-

nance. Rev. Sci. Instrum. 37, 93–102.ESTERMAN I., STERN O., 1933. Über die magnetische

Ablenkung von Wasserstoffmolekülen und das

magnetische Moment des Protons. II. Z. Phys. 86,1–32.

FRISCH R., STERN O., 1933. Über die magnetische Ablen-

kung von Wasserstoffmolekülen und das magne-

tische Moment des Protons.I. Z. Phys. 85, 4.GARROWAY A. N., GRANNELL P. K., MANSFIELD P., 1974.

Image formation in NMR by selective irradiative

process. J. Phys. C: Solid State Phys.7, L457–L482.GÜNTHER H., 1983. Spektroskopia magnetycznego re-

zonansu jądrowego. PWN, Warszawa.HAHN E. L., 1950, Spin echoes. Phys. Rev. 80, 580–594.HOLLIS D.P., ECONOMON J. S., PARKS L. C., SARYAN L. A.,

CZEISLER J. L., 1973. Nuclear magnetic resonance

studies of several experimental and human mali-

gnat tumors. Cancer Res. 33, 2156–2160.JACKSON J. A., LANGHAM W. H., 1968.Whole-body NMR

spectrometer. Rev. Sci. Instr. 39, 510–513.JOY M., 2003. MRI-K-Space, http://www.ecf.uto-

ronto.caKASTLER A., 1966. Optical methods for studying Hert-

zian resonances. Nobel Lecture, December 12,1966.

KELLOGG J. M. B., RABI I. I., RAMSEY N. F., ZACHARIAS J. R.,1939. The Magnetic Moment of the Proton and the

Deuteron. The Radiofrequency Spectrum of2H in

Various Magnetic Fields. Phys. Rev. 56, 728–743.KUMAR A., WELTI D., ERNST R. R., 1975a. NMR Fourier ze-

ugmatography.J. Magn. Reson. 18, 69–83.KUMAR A., WELTI D., ERNST R. R., 1975b. Imaging of ma-

croscopic objects by NMR Fourier zeugmatogra-

phy. Naturwiss.62, 34.LAUTERBUR P. C., 1973. Image formation by induced lo-

cal interactions; examples of employing nuclear

magnetic resonance. Nature. 242, 190–191.LAUTERBUR P. C. ,1974. Magnetic resonance zeugmat-

ography. Pure Appl. Chem. 40, 149–157.LAUTERBUR P. C ., 2003. All Science is Interdisciplinary

— from Magnetic Moments to Molecules to Men.

Nobel Lecture, December 8, 2003. http://www.no-bel.se/medicine/laureates/2003/lauterbur-lec-ture.html.

LOK C., 2001. Picture perfect. Nature 412, 372–374.

LOUIE A. Y., HUBER M. M., AHRENS E. T., ROTHBACHER U.,MOATS R., JACOBS R. E., FRASER S. E., MEADE T. J., 2000.In vivo visualization of gene expression using

magnetic resonance imaging. Nature Biotechnol.18, 321–325.

MANSFIELD P., 1977. Multi-planar image formation

using NMR spin echoes, J. Phys. C: Solid State Phys.,10, L55–58.

MANSFIELD P., 1988. Imaging by nuclear magnetic reso-

nance. J. Phys. E: Sci. Instrum., 21 18–30.MANSFIELD P., GRANNELL P., 1973. NMR ‘diffraction’ in

solids? J. Phys. C: Solid State Phys. 6, L422–L426.MANSFIELD P., MANDALEY A. A.,1976a. Planar spin imag-

ing by NMR. J. Phys. C: Solid State Phys. 9,L409–L411.

MANSFIELD P., MANDSLEY A. A., 1976b. Line scan proton

imaging in biological structures by NMR. Phys.Med. Biol. 21, 847–852.

MANSFIELD P., GRANNELL P. K., GARROWAY A. N., STALKEL

D. C., 1973. Multi-pulse line narrowing experi-

ments: NMR “diffraction” in solids. Proceedings,First Specialized Colloque Ampere, Krakow, Po-land, 16–27.

ODEBLAD E., BHAR B. N., LINDSTÖM G., 1956. Proton ma-

gnetic resonance of human blood cells in heavy

water exchange experiments. Arch. Biochem.Biophys. 63, 221–225.

PAULI W., 1924. Zur Frage der theoretischen Deutung

der Satelliten einiger Spektrallinien und ihrer Be-

einussung durch magnetische Felder. Naturwiss.

12, 741–743.

PAULI W., 1946. Exclusion principle and quantum me-

chanics, Nobel Lecture, December 13, 1946.PEARSON H., 2003. Physician launches public protest

over medical Nobel. Nature 425, 648.PURCELL E. M., TORREY H. C., POUND R. V., 1946. Reso-

nance absorption by nuclear magnetic moments

in a solid. Phys. Rev. 69, 37–38.RABI I. I., ZACHARIAS J. R., MILLMAN S., KUSCH P., 1938. A

new method of measuring magnetic moment.Phys. Rev. 53, 318.

STERN O., The method of molecular rays. Nobel Lec-ture, December 12, 1946

UHLENBECK G. E., GOUDSMIT S., 1925. Ersetzung der Hy-

pothese vom unmechanischen Zwang durch eine

Forderung bezüglich des inneren Verhaltens jedes

einzelnen Elektrons. Naturwiss.13, 953–954.UHLENBECK G. E., GOUDSMIT S., 1926. Spinning Electrons

and the Structure of Spectra. Nature, Lond. 117,264–265.

WÜTHRICH K., 2002. NMR studies of structure and func-

tion of biological macromolecules. Nobel Lecture,December 8, 2002.


tom 53, 2004 numer 3–4 (264–265) strony 251–262kosmos.icm.edu.pl/pdf/2004/251.pdf ·...

Documents