recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % p
TRANSCRIPT
![Page 2: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/2.jpg)
Metisiline dirençli Stafilokoklar◦ MRSA (TK-MRSA, HK-MRSA)◦ MRKNS
Vankomisine dirençli Enterokoklar◦ Enterococcus faecium◦ Enterococcus faecalis
Penisiline dirençli Pnömokoklar
![Page 3: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/3.jpg)
S. aureus
Penisilin
[1960’lar] Penisilin-dirençliS. aureus
Metisilin
[1980’ler Metisilin-dirençliS. aureus (MRSA)
Vankomisin-dirençlienterococcus (VRE)
Vankomisin[1997]
Vankomisin(glikopeptid) -
IntermediatedirençliS. aureus
[ ? ]Vankomisin-DirençliS. aureus
[1990’lar]
[2002]
![Page 4: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/4.jpg)
Vankomisin, teikoplanin, Doksisiklin, minosiklin, Klindamisin , Kloramfenikol, Kinupristin/dalfopristin, Kotrimoksazol , rifampisin, fusidik asit Linezolid, Tigesiklin, Daptomisin , Televansin,◦ Oritavansin, dalbavansin
Seftobipirol, seftarolin
![Page 5: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/5.jpg)
Teikoplanin70%
Vankomisin24%
Linezolid4%
Daptomisin2%
Dirençli GPK(n:128) Ampirik Tedavi*
*İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
![Page 6: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/6.jpg)
PBP2a, PBP2’◦ mecA geni (mobil genetik eleman)◦ 4 tipi vardır : Tip I, II, III, IV Stafilokok kaset kromozomu üzerinde taşınır (SCCmec)
◦ SCCmec mecA genini taşıyan mobil genetik parça◦ Transpozonlar ve plazmidler aracılığı ile ilave direnç genlerini kromozomal
kasete entegre edebilir MODSA (Orta düzey dirençli SA)◦ PBP’lerde yapısal değişiklikler
BORSA (oksasiline sınırda dirençli SA)◦ Yüksek miktarda penisilinaz yapımı
Tüm beta laktamlara direnç
![Page 7: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/7.jpg)
Ülke Oran (Yüzde)
A.B.D 55
Kanada 36
Latin Amerika 36
İtalya 38
Fransa 33
İspanya 23
İngiltere 44
Avustralya 30
Japonya 74
Türkiye 20-48
![Page 8: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/8.jpg)
Duyarlı:≤2 mg/L Azalmış Vankomisin duyarlılığı (VISA)◦ 1997 yılında Japonya◦ MIK 4- 8 mg/L◦ Mekanizma: kalınlaşmış hücre duvarı
Teikoplanine de azalmış duyarlılık (GISA) Vankomisin MIK ≥ 16 mg/L (VRSA)◦ vanA gen kümesinden kazanılmakta(mobil Tn1546 aracılıklı) Mekanizma tam aydınlatılamamış◦ Oluşan mutasyonlar VA moleküllerinin bakterinin stoplazmik
membranındaki hedef bölgelere ulaşmaşını engeller
![Page 9: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/9.jpg)
Neden olduğu enfeksiyonlar◦ Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (DYDİ)◦ Bakteremi◦ Endokardit◦ Kemik ve eklem enfeksiyonları◦ Merkez sinir sistemi enfeksiyonu◦ Toksik şok sendromu◦ Sepsis
![Page 10: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/10.jpg)
Antibiyotik kullanımı Uzamış hospitalizasyon Cerrahi alan enfeksiyonu Yoğun bakımda yatış Hemodiyaliz MRSA kolonizasyonu MRSA ile kolonize veya enfekte hasta ile yakınlığı
Davis KA. CID 2004;39:776
![Page 11: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/11.jpg)
Vankomisin Teikoplanin Daptomisin Rifampisin Fusidik asit Fosfomisin Florokinolonlar Aminoglikozidler
TMP-SMX Klindamisin Kloramfenikol Tetrasiklin Tigesiklin Kinopristin/dalfopristin Linezolid
![Page 12: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/12.jpg)
Smith K et al. Int J Antimicrob Agents 2009;33:374.
*tüm antibiyotikler, † klindamisin, linezolid ve tigesiklin
MRSA izolatlarında biyofilmle ilişkili hücrelerin sürvisi (n=12)
100
P<0.005†
8090
70605040302010
0Klindamisin Daptomisin Linezolid Tigesiklin
Biyo
film
le il
işkili
can
lı ka
lan
bakt
eri s
ayısı
%
P<0.0001*
Vankomisin
![Page 13: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/13.jpg)
Klinik Antibiyotik Süre (gün) YorumDYDİ Klindamisin 5-10 C difficile enfeksiyonu
TMP-SMX “ Gebelik kategori C/DDoksisiklin “ Çocuklarda ve gebelerde
kontrendikeMinosiklin “Linezolid “ Pahalı
KDYDİ Vankomisin 7-14 Linezolid “ Gebelik kategori C
Daptomisin “ Gebelik kategori BTelevansin “ Gebelik kategori CKlindamisin “ Gebelik kategori B
IDSA 2011 Klavuzu
![Page 14: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/14.jpg)
Klinik Antibiyotik Süre (gün)
Yorum
Pnömoni Vankomisin7-21 Linezolid
KlindamisinBakteremi Vankomisin
14-42 Gentamisin eklenmesi
rutin değildirDaptomisin
İE-Doğal kapak Bakteremi ile aynı 6 haftaİE-Protez kapak Vankomisin +
6 ≥ haftaGentamisin+Rifampisin
IDSA 2011 Klavuzu
![Page 15: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/15.jpg)
Klinik Antibiyotik Süre (hafta)
Yorum
MenenjitVankomisinLinezolidTMP-SMX
2 VA’e RMP eklenmesini önerenler var
Beyin apsesi, subdural ampiyem
VankomisinLinezolidTMP-SMX
4-6VA’e RMP eklenmesini önerenler var
Osteomyelit
Vankomisin, Daptomisin Linezolid, Klindamisin TMP-SMX + RMP ≥ 8
Bazı uzmanlar VA’e RMP eklenmesini tavsiye etmektedir
Septik artritVankomisin, DaptomisinLinezolid, Klindamisin 3-4
IDSA 2011 Klavuzu
![Page 16: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/16.jpg)
Linezolid57%
Teikoplanin33%
Vankomisin10%
MRSA(n:21)
67%
33%
MRKNS(n:9) Teikoplanin Vankomisin
İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
![Page 17: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/17.jpg)
Enterococcus faecium (direnç ) Enterococcus faecalis Enterococcus casseliflavus Enterococcus avium Enterococcus raffinosus Enterococcus durans Enterococcus gallinarum Enterococcus canis ……….
![Page 18: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/18.jpg)
Kolonizasyon◦ Uzun süreli hastanede
yatış *◦ Uzun süreli yoğun
bakımda yatış *◦ Enteral tüp kullanımı *◦ Sukralfat kullanımı *◦ Transplantasyon sonrası
tekrar cerrahi *
Enfeksiyon◦ Çoklu antibiyotik kullanımı◦ Vankomisin kullanımı *◦ APACHE II score *◦ Hematolojik malignite ** Multivaryans analiz
Eliopoulos GM. Infect Dis Clin North Am 1997;11:851-65
![Page 19: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/19.jpg)
Ellerle bulaş (direkt) Kontamine yüzeylerle temas◦ Tezgah üstünde 5-7 gün◦ Yatak kenarlarında 24 saat (yoğunluğu azalmaksızın)◦ Telefon aparatında 1 saat◦ Steteskop diaframında 30 dakika
YBÜ’nde yayılımından rektal termometreler sorumlu Dışkının gramında 4 log ve üzerinde ise ◦ Yüzey kültürlerinde pozitiflik oranı
Sağlık çalışanlarında GIS kolonizasyonu olabilir, ancak bulaş kaynağı olduklarına dair kanıt yoktur
![Page 20: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/20.jpg)
Doğal direnç◦ Aminoglikozidler Düşük düzey intrensek direnç◦ Sefalosporinler◦ Makrolit, Linkozamidler, Streptogramin (MLS)◦ TMP-SMX◦ Kinopristin/dalfopristin (E faecalis)
![Page 21: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/21.jpg)
Beta laktam direnci◦ Duyarlılığı azalmış PBP’lerin yapımının artması◦ PBP5’de yapısal değişiklikler
Aminoglikozid direnci◦ Aminoglikozid modifiye edici enzimler Fosfotransferazlar Nükleotidil transferazlar Asetiltransferazlar◦ Gentamisine dirençli Tüm aminoglikozidlere direnç (SM
hariç)
![Page 22: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/22.jpg)
Glikopeptid direnci◦ 1986 Avrupa◦ 2000 Türkiye◦ Glikopeptidlerin bağlanmasına dirençli peptidoglikan prekürsörler
Genotip Vankomisin Teikoplanin Yer Ekspresyon
VanA R R P, K İndüklenebilir
VanB Orta R S P, K İndüklenebilir
VanC R S K “ “ “ / yapısal
VanD R R K Yapısal
VanE Orta-düşük R S ? İndüklenebilir
VanG Orta-düşük R S ? ?
Enterokok türlerinde direnç genotipleri
![Page 23: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/23.jpg)
Üriner sistem enfeksiyonları Bakteremi ve endokardit Batıniçi ve pelvik enfeksiyonlar Kemik ve eklem enfeksiyonları Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları Merkezi sinir sistemi enfeksiyonları Solunum sistemi enfeksiyonları
![Page 24: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/24.jpg)
Beta laktamlar◦ Penisilinler Doğal penisilin Aminopenisilinler Piperasilin Mezlosilin◦ Karbapenemler
Aminoglikozidler Glikopeptidler
![Page 25: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/25.jpg)
Vankomisine dirençli E. faecium (n=22): silikon disk biyofilm modeli
AntibiyotikMİK aralığı,
µg/ml
Daptomisin 2–8
Minosiklin ≤0.06–8
Quinupristin/dalfopristin
≤0.06–2
Linezolid 0.5–2
Raad I et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:5046 5050
0
1000
2000
3000
4000
5000
Daptomisin Minosiklin Quinupristin/dalfopristin
Linezolid
Kolo
ni sa
yısın
da o
rtal
ama
azal
ma
![Page 26: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/26.jpg)
Ampisilin-SGentamisin- S Ampisilin/amoksisilin + gentamisinGentamisin- R Ampisilin/amoksisilin + streptomisin (duyarlı ise)Ampisilin-RVan E fenotipi Vankomisin/teikoplanin + gentamisinVan B fenotipi Teikoplanin + gentamisin veya streptomisinVan A fenotipi E. faecium Kinopristin/dalfopristin
E. faecium/ E. faecalis Oksazolidinonlar (Linezolid)E. faecium/ E. faecalis Glisilsiklinler (Daptomisin)E. faecium/ E. faecalis Minosiklin (Tigesiklin)VR E. faecium (Linezolid, Daptomisine dirençli) Yeni glikopeptidler (Oritavansin) + gentamisin
![Page 27: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/27.jpg)
Otitis mediaAkut pürülan rinosinuzit Pnömoni BakteremiMenenjit
![Page 28: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/28.jpg)
Beta laktam antibiyotikler◦ Penisilinler◦ Sefalosporinler◦ Karbapenemler
Makrolidler◦ Eritromisin◦ Azitromisin◦ Klaritromisin
Linkozamidler◦ Klindamisin
Tetrasiklin ve folat inhibitörleri Florokinolonlar◦ Siprofloksasin◦ Levofloksasin◦ Moksifloksasin
![Page 29: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/29.jpg)
Kanada% 5.9
ABD% 10.6
Brezilya% 5.9
G.Afrika% 32.6
Hong Kong% 58.1
Tayvan% 55.5
Japonya% 7.2
Felmingham D. Chemotherapy, 50 Suppl 1:3-10,2004.
İspanya%30
![Page 30: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/30.jpg)
Penisilin bağlayıcı proteinlerde değişiklik◦ PBP 1a, 2a, 2b, 2x, 2x, 3
Duyarlı 0.06 mg/mlOrta düzey direnç 0.12-1 mg/mlYüksek düzey direnç 2 mg/mlOksasilin (1 mg) 19 mm
![Page 31: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/31.jpg)
Duyarlılık kategorisi MİK (μg/ml)
Standart Duyarlı ODD Dirençli
Esk i /Tüm k l in i k durumlar vepenisi l in uygulama yollar ı iç in ≤ 0.06 0.12-1 ≥ 2
2008 (Klinik durum ve penisilin uygulama yoluna göre)
Menenjit, iv penisilin ≤ 0.06 - ≥ 0.12
Menenjit dışı, iv penisilin ≤ 2 4 ≥ 8
Menenjit dışı, oral penisilin ≤ 0.06 0.12-1 ≥ 2
![Page 32: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/32.jpg)
Makrolid direnci◦Hedef bölge değişikliği (erm geni)◦ Pompa mekanizması (mef geni)
Kinolon direnci◦Mutasyon◦ Pompa mekanizması
![Page 33: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/33.jpg)
Duyarlı Orta Dirençli
Penisilin 0.06 0.12-1.0 2.0
Amoksisilin 2 4.0 8.0
Sefuroksim po 1 2.0 4.0
Seftriakson
Meninks 0.5 1.0 2.0
Meninks dışı 1.0 2.0 4.0
CLSI 2006
![Page 34: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/34.jpg)
Kanada % 10.0/9.7
A.B.D% 29.5/13,0
Brezilya % 17.2/15.1
Fransa %16.7/47.7
İngiltere % 4.8/1.0
Hollanda % 3.4/0.0
Almanya % 4.7/1.3
Yunanistan % 41.7/8.3
İtalya %9.8/5.6
İspanya % 34.9/13.4
G.Afrika % 20.9/51.0
Avustralya % 12.5/10.2
Hong Kong % 60.8/6.8
Tayvan% 58 .4/8.8
Japonya % 58.4/28.0
Femingham D: Comparative antimicrobial susceptibility of respiratory tract pathogens. Chemotherapy, 50 Suppl 1:3-10, 2004. Harding I and Felmingham D: PROTEKT Years 1-3 (1999-2002): Study design and methodology. J Chemother, 16:9-18,2004.
![Page 35: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/35.jpg)
Gram pozitif bakteri enfeksiyonları 2004
ODD % 9.7-44.2 YDD % 1-17
![Page 36: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/36.jpg)
Penisilin (MİK g/ml)
İlk seçenek Alternatif
< 0.1 Penisilin G, Ampisilin 3. k. Sefalosporin, Kloramfenikol
0.1-1.0 3. k. Sefalosporin Sefepim, Meropenem
2 Vankomisin + 3. k. Sefalosporin
Kinolon (gatifloksasin, moksifloksasin)
Sefalosporin (MİK g/ml)
1 Vankomisin + 3. k. Sefalosporin
Kinolon (gatifloksasin, moksifloksasin)
Tunkel AR et al. CID 2004:39:1267-1284
![Page 37: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/37.jpg)
RR. 1.29 (% 95 CI, 1.04–1.59)
Tleyjeh IM et al. CID 2006;42:778–97
![Page 38: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/38.jpg)
Hızlı tanı BakterisidalUygun antibiyotik Enfeksiyon bölgesine ulaşabilen Etkili dozda Yan etkileri tolere edilebilen
![Page 39: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/39.jpg)
Enfeksiyon Kontrol Önlemlerine Uyum◦ Bütünleşik önlemlerin yaygınlaştırılması
Laboratuvar-klinik işbirliği◦ Direncin doğru tanısı◦ Antibiyotik duyarlılık paterninin izlenmesi◦Moleküler biyolojik izlem
Antimikrobiyal dirençle ulusal/küresel mücadele◦ Korunma, kontrol, rehberlik, …..◦ Yeni stratejiler
![Page 40: recep ozturk sorun yasadigimiz direncli gram pozitif …...kalan bakteri say ı s ı % P](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041811/5e57f15133bcad6d5b689874/html5/thumbnails/40.jpg)
Teşekkür ederim
Sunusundan yararlandığım Prof Dr Mustafa Sünbül’e teşekkür ederim