Receptores opioides y su importancia en la anestesiología y el manejo del dolor

INTRODUCCION

Los opioides se definen como todas aquellas sustancias endógenas o exógenas que tienen afinidad por los receptores opioides dentro del cuerpo humano. Desde un punto de vista práctico no hay diferencia entre opioide y opiáceo, pero desde el punto de vista farmacológico los opiáceos son aquellas sustancias provenientes del opio y del jugo de la de la amapola.

Los analgésicos opioides constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por poseer afinidad selectiva por los receptores opioides. Como consecuencia de la activación de estos receptores causan analgesia de elevada intensidad, producida principalmente sobre el SNC, así como otros efectos subjetivos que tienden a favorecer la instauración de una conducta de autoadministración denominada farmacodependencia.

Los agonistas opioides continúan siendo hasta el momento los mejores analgésicos de los quedisponemos. No presentan efecto techo para la antinocicepción, pero la aparición de efectossecundarios limita la administración de las dosis necesarias para obtener una analgesia completa. Losefectos analgésicos de los opioides son debidos a la activación del sistema opioide endógeno (SOE), elcual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión nociceptivaen mamíferos. El SOE es un sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores opioides) ysustancias transmisoras (péptidos opioides endógenos), los cuales están ampliamente distribuidos en elsistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), y se encuentran en estrecha relación con las víassensoriales que conducen la información nociceptiva.

Las propiedades analgésicas y antidiarreicas del opio se conocen desde antiguo, estando citadas en papiros egipcios y en escritossumerios. Fueron los griegos y los romanoslos que describieron de forma más detallada como preparar y usar el opio. Su empleo confines hedonísticos se inicia en Europa en elsiglo XIX, siendo Thomas de Quincey el granpromotor del uso del opio con su ensayo“Confesiones de un inglés consumidor deopio” publicado en 1821. En 1805 el estudiante de farmacia alemán Friedrich Sertürneraisló la morfina del opio y la denominó morphium en recuerdo de Morfeo, el dios griegode los sueños. La exportación de opio a laChina por los ingleses y portugueses

llevó ala aparición de fumaderos de opio. El intentode control por las autoridades imperialeschinas y la prohibición de la importaciónfueron la causa de la llamada “guerra delopio”, que finalizó con el tratado de Nankingen 1842. Posteriormente,se admitió de forma legal y se crearon unaplaga de fumaderos de opio. La invención porAlexander Wood de la jeringa hipodérmicaen 1855 hizo posible el inicio de la terapia parenteral. En 1920, seprohibió en los USA la importación, producción y venta de heroína, tras demostrarse suelevada capacidad adictiva y poco despuéslo adoptó la Sociedad de Naciones, con loque fue prohibida en la mayoría de países.La llamada “epidemia moderna de la heroína” apareció en los Estados Unidos deAmérica durante la intervención norteamericana en la guerra de Vietnam (1963-1973). Transcurridos unos años llegó a Europay después a España. Las consecuencias delconsumo de heroína fueron ya evidentes enEspaña a finales de los setenta, llegandoal máximo en los ochenta. La infección porel virus del SIDA provocó la muerte de unporcentaje muy importante de los heroinómanos iniciales. Se calcula que puede haberen el mundo unos 9 millones de personasdependientes de heroína. En el 2003, losprincipales productores de opio ilegal (casi un90%) fueron Afganistán, Myanmar (Birmania)y Laos.

RECEPTORES OPIODES Y SISTEMA OPIODE ENDOGENO

Se permite diferenciar tres tipos básicos de receptores opioides: el µ, activado por morfina (analgesia, miosis, depresión respiratoria, bradicardia, hipotermia e indiferencia hacia los estímulos ambientales), el κ, activado por la ketaciclazocina(Miosis, sedación general, depresión de reflejos flexores, disforia y alucinosis), y el σ, activado por SKF10047 o N-alilnormetazocina (midriasis, activación respiratoria, taquicardia y delirio). La identificación en 1975 de los dos primeros ligandos endógenos de carácter neuropeptídico capaces de interactuar específicamente con el receptor opioide, la met-encefalina y la leu-encefalina (tabla 25-1), sirvió, por una parte, para corroborar la identidad del receptor opioide y, por la otra, para desvelar la existencia de un cuarto receptor, el d (así denominado por ser hallado inicialmente mediante experimentos realizados en el conducto deferente del ratón), hacia el cual ambos péptidos muestran mayor afinidad que la morfina. En cambio, el receptor σha dejado de ser considerado opioide; más bien guarda relación con la acción de ciertos alucinógenos que, como la fenciclidina y la ketamina, podrían actuar sobre sitios reguladores del receptor del NMDA-glutamato. La propuesta de otros receptores (p. ej., el e) no ha sido generalmente aceptada y, en cualquier caso, parece irrelevante. Tras el descubrimiento de las dos primeras encefalinas se identificaron otros péptidos naturales (b-endorfina, dinorfina, etc.) con afinidades específicas por uno u otro tipo de receptor, y se realizaronnumerosas modificaciones en las estructuras peptídicas que han originado un número ingente de ligandos peptídicos

opioides (tabla 25-1), con afinidades y potencias muy diversas por los tres tipos de receptores. Los últimos péptidos naturales descubiertos han sido los tetrapéptidosendomorfinas1 y 2, cuya selectividad por el receptor m es de 4.000 a 15.000 veces mayor que por el δy el κ(tabla 25-1). Los péptidos sintéticos suelen ser producidos para incrementar su afinidad, su selectividad por un determinado tipo de receptor, y para alargar la duración de su acción al ser menos sensibles a las peptidasas.Las técnicas de biología molecular consiguieron clonar los tres tipos principales por este orden, el δ, el κy el µ, primero en ratón y rata, y después en la especie humana. Sus características más importantes, su relación con sistemas efectores celulares y sus ligandos más específicos naturales y sintéticos.

Receptores Mu

La mayor parte de los opioides utilizados en clínica son relativamente selectivos por los receptores mu, lo que refleja su similitud con la molécula de morfina. Sin embargo, es importante señalar que los fármacos que son relativamente selectivos en dosis estándar interactúan con subtipos adicionales de receptores cuando se administran en dosis suficientemente altas, lo que sugiere posibles cambios en su perfil farmacológico. Algunos fármacos, en particular los agonistas y los antagonistas mixtos interactúan con más de una clase de receptor en las dosis clínicas habituales. Son de interés particular las acciones de estos fármacos, puesto que pueden actuar como agonistas en un receptor y antagonistas en otro. Los receptores mu se definieron al principio por su afinidad con la morfina. No se han establecido otros ligandos endógenos para este receptor, pero varios de los péptidos opioides interactúan con los receptores mu. La beta-endorfina tiene gran afinidad con los receptores mu, que también poseen gran afinidad por las encefalinas. Del mismo modo, la dinorfina A se fija con gran avidez a los receptores mu, pero no tanto como a los receptores kappa. Diversos grupos de investigación han identificado morfina endógena en el encéfalo, lo que plantea la posibilidad de que pueda ser el ligando natural de este sitio. Aunque se han desarrollado agonistas muy selectivos para los receptores mu, los antagonistas han sido de máxima utilidad para definir los efectos farmacológicos de los receptores mu. La morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la morfina producen analgesia primordialmente por interacción con los receptores mu de los opioides. Otras consecuencias de la activaci ón de los receptores mu, incluyen depresión respiratoria, miosis, reducción de la motilidad gastrointestinal y sensación de bienestar y placer (euforia). Con el empleo de antagonistas altamente selectivos para los receptores mu, se ha demostrado la presencia en el SNC de más de un subtipo de receptores mu. La beta-funaltrexamina bloquea con carácter irreversible a los receptores mu2 (a nivel raquídeo), en tanto que la naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un subtipo de

receptor mu, denominado mu1 (localizado a nivel suprarraquídeo). Con el empleo de estos antagonistas, los investigadores han establecido en modelos animales, que la morfina puede desencadenar analgesia a nivel raquídeo, acción mediada por los receptores mu2, o bien a nivel suprarraquídeo a través de los receptores mu1. Sin embargo, cuando se administra morfina por vía parenteral actúa de manera relevante en los receptores suprarraquídeos mu1. Tanto la depresión respiratoria como el estreñimiento por inhibición del tránsito gastrointestinal, son efectos indeseables de la morfina y algunos fármacos morfinomiméticos que se consideran son mediadas a través de los receptores mu2.

Receptores KAPPA

Los receptores kappa producen analgesia a nivel raquídeo, y la dinorfina A es el ligando endógeno más selectivo del receptor kappa. Sin embargo, se han propuesto varios subtipos del receptor kappa mediante estudios de fijación con agonistas y antagonistas en animales de experimentación. El compuesto U50,488H es un agonista que marca de manera selectiva al subtipo de receptor kappa 1, en tanto que la nor-binaltorfimidina resulta ser el antagonista específico de éste receptor. La administración raquídea de U50,488H produce analgesia en modelos animales. La dinorfina A es el ligando endógeno para el receptor kappa 1. Por otro lado, mediante estudios de fijación se propuso al subtipo de receptores kappa 2, pero aún no han podido dilucidarse sus propiedades farmacológicas. También mediante estudios de fijación se ha identificado el subtipo de los receptores kappa 3, y se han establecido con cierta claridad sus propiedades farmacológicas. A diferencia de los receptores kappa 1, que producen analgesia a nivel raquídeo, los receptores kappa 3 suprimen el dolor por medio de mecanismos suprarraquídeos. Los receptores kappa 3 corresponden a los receptores del agonistaantagonista nalorfina propuestos por varios investigadores. Aunque los efectos farmacológicos de los receptores kappa 3 se corrigen con relativa facilidad mediante la administración de diversos antagonistas de los opioides, no se han identificado antagonistas selectivos del receptor Kappa 3. Los fármacos que interactúan de manera selectiva con los receptores kappa producen una analgesia que no disminuye en los animales que se han vuelto tolerantes a los agonistas mu. Actúan principalmente a nivel de la médula espinal, y producen miosis y depresi ón respiratoria similar a los agonistas mu. En vez de euforia, los agonistas kappa tienen efectos psicotomim éticos disfóricos (sensaciones de desorientación, miedo, ansiedad y despersonalización).

Resectores DELTA

Las encefalinas resultan ser los ligandos endógenos de los receptores delta. Varios investigadores han logrado producir analgesia dental a niveles tanto raquídeo como supraespinal, si bien el sistema espinal parece estar más involucrado en este proceso. Se han identificado y propuesto dos subtipos de receptores delta de los opioides, con base en su sensisilidad diferencial para el bloqueo por diversos antagonistas selectivos.14,15 El compuesto sint ético D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) es un agonista con mayor afinidad por el subtipo de receptores delta 1, en tanto que la deltorfina es un agonista que se fija preferentemente a los receptores delta 2. El naltrindol es un antagonista altamente selectivo de los receptores delta 1, en tanto que el análogo benzofurano del naltrindol (NTB) es el antagonista selectivo de los receptores delta 2. No están claras las consecuencias de la estimulación de los receptores delta de los opioides con la morfina, y agonistas de los opioides del tipo de ésta en el ser humano. Sin embargo, la estimulación de los receptores delta produce analgesia y efectos de refuerzo positivo (potenciación) a nivel de los sitios suprarraquídeos, y antinocicepción para los estímulos térmicos a nivel de los sitios raquídeos.

ACTIVACION DE RECEPTORES Y CONSECUENCIAS MOLECULARES

Con extraordinaria frecuencia, la respuesta de una neurona a la acción de un opioide se caracteriza por: a)inhibición de la actividad bioeléctrica y b) inhibición de la liberación del neurotransmisor en que esa neurona se ha especializado, sea cual fuere su naturaleza, activadora o inhibidora. Los receptores opioides se encuentran acoplados a diversas formas de proteínas Gi/Go según la localización neuronal del receptor, sensibles todas ellas a la toxina pertussis. La activación de las proteínas Gαi/Gαo provoca inhibición de la adenililciclasa con reducción del AMPc, apertura de canales de K+ y cierre de canales de Ca2+. El aumento de la conductancia del K+ produce hiperpolarización de membrana, reducción de la duración del potencial de acción e inhibición de la actividad de descarga de potenciales de acción por parte de la neurona. La consecuencia es una clara inhibición de la actividabioeléctrica de la neurona y, en la terminación nerviosa, una reducción de la capacidad de liberar el neurotransmisor. Se ha comprobado este tipo de respuesta en múltiples sitios del SNC y el SNP: locus coeruleus, hipotálamo, médula espinal, núcleo

parabraquial, ganglios raquídeos y plexo submucoso de la pared intestinal. Es importante señalar que el mismo tipo de canales de K+ afectados por los opioides es también inhibido por los fármacos que activan los a2-adrenoceptores. La inhibición de los canales de Ca2+, con reducción de la entrada de este ion provoca, aparte cambios de potencial de membrana, una inhibición de la liberación de neurotransmisores. La reducción de los niveles de AMPc repercute en el estado de fosforilación de múltiples proteínas intraneuronales, incluidas las que se encuentran en el núcleo para regular procesos de transcripción a partir de genes de acción inmediata y de acción tardía.

CLASIFICACIÓN DE LOS OPIOIDES

La clasificación de los opioides puede ser basada en diversos criterios:

1. Origen: Pueden caracterizarse como naturales y semi - sintéticos (se han obtenido algunos agentes por síntesis química pura).

2. Estructura química: Se pueden encontrar fármacos con estructura pentacíclica, hexacíclica, tetracícilica, tricíclica y bicíclica, así como agentes fenil - piperidínicos, difenil - propilamínicos, diamínicos y aminotetralínicos. Hay ciertos agentes que no encajan en las categorías indicadas.

3. Según el tipo de acción en los receptores: Es la clasificación más importante desde el punto de vista médico, pues los subtipos generados se correlacionan con los usos clínicos:

a. Agonistas Puros: Son opioides que actúan fundamentalmente como agonistas, sobre todo en el receptor μ. Entre los fármacos que pertenecen a este grupo se encuentran lo siguientes: Morfina, codeína, heroína, meperidina o petidina, metadona, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil.

b. Agonistas Parciales: Son agentes con acción fundamental en receptores μ, pero con una actividad intrínseca menor a la unidad. El agente prototipo es la buprenorfina.

c. Agonistas - Antagonistas: Este término incluye un grupo bastante heterogéneo de agentes, que se caracterizan por presentar acciones distintas en diferentes receptores opioides. Usualmente son agonistas de los receptores κ y son antagonistas parciales o totales en los receptores μ. Entre los agonistas - antagonistas pueden citarse la nalorfina, la pentazocina, el butorfanol y la nalbufina.

d. Antagonistas Puros: Son fármacos capaces de unirse a los receptores opioides (sobre todo a los de tipo μ). Los agentes más representativos son la naloxona y la naltrexona.

4. Según su capacidad analgésica: Pueden clasificarse como opioides “débiles” y “fuertes”, según la “escalera analgésica” de la OMS (o “potentes”).

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS OPIOIDES

Las acciones de los opioides pueden ser centrales o periféricas:

- Efectos en el Sistema Nervioso Central:

o Analgesia (en niveles medular, mesencefalico, diencefalico, limbico, y cortical.).

o Alteración del estado mental, euforia o disforia.

o Sedación, depresión del estado de conciencia.

o Acción Antitusígena.

o Inducción de náuseas, vómitos.

o Depresión respiratoria (Riesgo de muerte).

o Rigidez Muscular.

o Pueden producir tolerancia y dependencia (ver Reacciones Adversas).

- Efectos respiratorios: Básicamente secundarios a los efectos en el Sistema Nervioso central.

- Efectos hemodinámicos: Vasodilatacion venosa y arterial, depresión cardíaca.

- Efectos gastrointestinales: Algunos son secundarios a los efectos centrales, otros ocurren porinhibición de la liberación parasimpática de acetilcolina, y otros por efectos directos.

o Disminución de todas las secreciones (ácido gástrica, secreción biliar, pancreática).

o Disminución del vaciado gástrico y el peristaltismo intestinal (constipación).

o Aumento de la presión en los conductos biliares y en el esfínter de Oddi.

oNauseas y vómitos.

- Efectos oculares: Miosis por activación de receptores κ del núcleo pretectal pupilar del III par.

- Efectos nefro - urológicos: Producen retención urinaria (efectos en el músculo liso). Estimulan la liberación de ADH.

- Modificaciones de la función inmune: Estos cambios estarían determinados sobre todo por los receptores δ. Se ha descrito inhibición de la fagocitosis y de la capacidad bactericida de los neutrófilos y de los CD.

- Pueden producir cuadros anafilactoides o broncoespasmo, por liberación de histamina.

- Alteración de la termogénesis.

REPRESENTANTES MÁS IMPORTANTES DE LOS OPIOIDES

Aparte del butorfanol y la nalbufina, los agentes opioides disponibles clínicamente son de acción preferencial en receptores μ. A continuación se ofrecen algunas características de agentes particulares (sobre todo de farmacocinética), tanto más detalladas cuanto mayor sea la relevancia de cada fármaco.

- Morfina: Es el fármaco prototipo como agonista opioide μ y aún es el más importante del grupo; junto con la metadona, se cree que pudiera tener acciones adicionales como

antagonista NMDA. La vida media de la morfina es de unas 4 horas, aunque su eliminación, que es sobre todo hepática, puede tener variaciones individuales relevantes. Presenta muy buena absorción oral, existiendo preparados de acción inmediata (clorhidrato) o prolongada (sulfato); además, puede ser administrada por vía intravenosa (bolos o infusión continua), subcutánea, rectal, intratecal, epidural. La morfina sufre efecto de primera pasada por el hígado, por lo que para una entidad clínica dada, las dosis enterales deben superar a las parenterales (generalmente, en una relación de 3: 1). - Codeína: Es un alcaloide natural, menos activo que la morfina, pero in vivo se metaboliza en grado variable a morfina (entre un 5 y un 15%). Su biodisponibilidad oral es bastante aceptable (60 - 90%) y su vida media es de dos a cuatro horas; aunque un 5 - 15 % de la dosis puede excretarse sin cambios por la orina, la eliminación fundamental es por metabolismo (los metabolitos se excretan por la orina, siendo los más importantes el glucurónido de codeína, la norcodeína y la morfina). Se atribuye una gran parte de los efectos terapéuticos de la codeína a su conversión hasta morfina, por lo que el efecto de este fármaco puede ser prácticamente nulo en individuos con variantes genéticas que modifiquen el metabolismo de la codeína (10 % de la población blanca). La codeína se presenta con frecuencia en combinación con analgésicos no opioides como el acetaminofén.

- Meperidina: Tiene una potencia analgésica diez veces menor que la de la morfina, siendo un agonista que actúa tanto sobre los receptores Mu como sobre los receptores Kappa. Se considera como el único opioide con acción espasmolítica verdadera. Para su uso crónico suele administrarse con un anticonvulsivante como diazepam, pues produce un metabolito activo neurotóxico.

- Metadona: Es un agonista μ con posible efecto antagonista NMDA. Aunque se considera como de elección para el tratamiento de la toxicomanía (ver usos clínicos), la metadona es un excelente analgésico que puede considerarse como de elección después de la morfina para el manejo del dolor crónico y oncológico. La metadona es un agonista sintético con alta liposolubilidad, lo que le confiere una muy buena absorción oral y rectal; no tiene metabolitos tóxicos y su vida media oscila entre 13 y 50 horas por su extensa fijación a proteínas (esto es la base de su uso a dosis única para manejo de las toxicomanías). La fijación de la metadona a distintos tejidos causa su acumulación gradual por tratamiento crónico, por lo que su retiro no genera un síndrome de abstinencia tan marcado (persiste una lenta liberación de metadona que mantiene bajos niveles).

- Fentanil: Es un agonista μ, con efecto analgésico 100 veces más potente que la morfina. Su uso es básicamente en la anestesia intravenosa, combinándose con frecuencia con droperidol y óxido nitroso para producir neuroleptoanestesia. El fentanil también se presenta en forma de parches para el tratamiento crónico. Hay otros agentes relacionados

químicamente con el fentanil, que también se usan para la anestesia: Sufentanil, alfentanil y remifentanil.

- Naloxona: Antagonista total de todos los receptores opioides, causa efectos insignificantes en los individuos que no han sido expuestos previamente a agonistas opioides, pero en aquellos que hayan sido tratados crónicamente con los mismos pueden desencadenar un Síndrome de Abstinencia. En los pacientes con intoxicación por opioides revierte rápidamente las manifestaciones de la misma. La vida media de la naloxona es relativamente corta (0,5 - 2 horas), y los efectos farmacológicos pueden durar hasta cuatro horas; el uso de este fármaco es solo por vía parenteral (intravenosa). El uso de naloxona puede generar un fenómeno de rebote excesivo, por lo que debe monitorearse con frecuencia al paciente tratado con este agente. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, la naloxona puede revertir la depresión respiratoria de etiologías diferentes a la intoxicación opioide. La naltrexona es un antagonista puro con un perfil farmacológico bastante similar al de la naloxona, pero tiene la ventaja de que su biodisponibilidad oral es mucho mayor.

- Tramadol: Esta droga tiene un efecto agonista opioide débil, no selectivo, pero también tiene efectos farmacológicos adicionales, como la inhibición de la recaptación de aminas (noradrenalina y serotonina); aparentemente, estos dos mecanismos se potencian mutuamente para a generar un efecto analgésico bastante importante, con poca capacidad de generar depresión respiratoria.

Muchas veces se hace necesario hacer el cambio de un opioide a otro, o de una formulación a otra. Aunque hay muchas tablas de equivalencias, una relación útil puede ser la siguiente:

30 mg de Morfina por vía oral = 10 mg de Morfina por vía parenteral =

7,5 mg de Hidromorfona por vía oral = 1,5 mg de Hidromorfona por vía parenteral =

20 mg de Oxicodona por vía oral = 0,1 μg de Fentanil por vía parenteral.

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