receptores y hormonas seminario
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INTRODUCCIÓN
Los receptores son los componentes de una célula que tienen la capacidad de
identificar una sustancia, hormona o neurotransmisor. La idea de que existen
receptores, viene de principios de siglo, cuando Langley, Dale y Cols., sugieren que
pueden existir sustancias receptivas en la superficie de las membranas de células
excitables: Lo primero, que al menos, dos sustancias especiales (sustancias
receptivas), están presentes en la región neural del músculo, y que los impulsos
nerviosos sólo pueden causar contracción actuando en una sustancia receptora. Lo
segundo que las sustancias receptoras, forman más o menos fácilmente
componentes disociables. Así, la nicotina en combinación con esas sustancias...
(Langley, 1909).
Hormona, sustancia que poseen los animales y los vegetales que regula procesos
corporales tales como el crecimiento, el metabolismo, la reproducción y el
funcionamiento de distintos órganos. En los animales, las hormonas son segregadas
por glándulas endocrinas, carentes de conductos, directamente al torrente
sanguíneo (véase Sistema endocrino). Se mantiene un estado de equilibrio
dinámico entre las diferentes hormonas que producen sus efectos encontrándose a
concentraciones muy pequeñas. Su distribución por el torrente sanguíneo da lugar a
una respuesta que, aunque es más lenta que la de una reacción nerviosa, suele
mantenerse durante un periodo más prolongado.
SEMINARIO II
RECEPTORES
1. DEFINICIÓN
Los receptores son estructuras que permiten analizar todo lo que hay en el entorno
y todo lo hay dentro. Cada receptor tiene una forma particular de energía. El
receptor lleva a cabo la transducción (transformación de una forma de energía que
constituye el estímulo en impulsos nerviosos).
Son proteínas presentes en la superficie o en el interior de las células diana y que
hacen posible que estas puedan responder a una hormona, la cual puede alterar o
modificar las propiedades de dichas células luego que es por ellas reconocida. El
receptor tiene una gran afinidad por la hormona. Las concentraciones de hormonas
en la sangre pueden ir de 10-9 a 10-12 M. La afinidad es que la célula puede
reconocer 1 molécula entre 500x106. La afinidad depende de que exista una
estructura química que tenga cierta complementariedad con otra. Para la hormona
puede haber más de un tipo de receptor.
2. CLASIFICACIÓN
A. De acuerdo a su localización:
a.1 Centrales: Se encuentran en el SNC, y comprenden osmoreceptores,
termoreceptores, etc.
a.2: Periféricos: Se encuentran en el sistema nervioso periférico. Son la mayoría.
B. Según tipo de energía del estímulo adecuado:
b.1 Mecanoreceptores:
Se estimulan por la presión que deforma la piel y estira las terminaciones nerviosas
en ésta incluidas, abriendo canales iónicos en la membrana de las terminaciones,
que se despolarizan y envían potenciales de acción al SNC a través de fibras
nerviosas de gran diámetro (tipo A). El campo receptor de cada terminación
nerviosa es la región de la piel en la que, al aplicar presión, se estimula esa
terminación. Los receptores que tienen campos pequeños indican con más precisión
la localización en que se ha aplicado el estímulo. Pueden ser fásicos o de
adaptación rápida y tónicos o de adaptación lenta. Hay cuatro tipos de
mecanoreceptores en la piel, con distintos tamaños de campo y distinta velocidad
de adaptación:
* Merkel - Son receptores de campo pequeño y de adaptación lenta. Indican con
mucha precisión la localización de la presión sobre la piel.
* Meissner - Son receptores de campo relativamente pequeño, aunque más
grande que el de los receptores de Merkel, y de adaptación relativamente rápida,
aunque no tan rápida como la de los receptores de Pacini. No son tan precisos en
indicar la posición del estímulo como los receptores de Merkel, pero resaltan los
cambios rápidos de presión.
* Pacini - Son receptores de campo grande y adaptación muy rápida. Tienen poca
precisión para indicar la localización del estímulo, pero responden a vibraciones de
alta frecuencia.
* Ruffini - Son de campo grande y adaptación lenta. Sirven para detectar campos
amplios de presión sobre la piel.
b.2 Termoreceptores:
Los termoreceptores se activan ante
cambios de temperatura menores
o iguales a un grado centígrado en un
rango de entre 30 y 40°C. Habitualmente informan de los cambios térmicos
normales.
b.3 Fotoreceptores:
Permiten reconocer los estímulos luminosos. Comprenden a los conos, con los que
se reconocen los colores, y los bastones, con los que se reconocen matices grises
(oscuridad, claridad). Ambos tipos de receptores se encuentran en la retina y
pertenecen a las células ganglionares, que originan al nervio óptico. Los del primer
tipo están presentes en menor cantidad, pues están sobre todo concentrados a
nivel de la mácula.
b.4 Quimioreceptores:
Son capaces de reconocer cambios en las concentraciones de determinadas
sustancias químicas. Según la percepción de la lectura y comprensión que hacen
dichos receptores pueden ser concientes, como del
gusto y olfato, o viscerales, que detectan los
cambios en la concentración osmoles (a nivel de
hipotálamo), H+ [pH], CO2 y O2, en relación a su
presión parcial (el primero sobre todo a nivel
central [centro respiratorio en bulbo raquídeo], y el
otro a nivel periférico [seno carotídeo, arco
aórtico].
b.5 Nociceptores:
b.5.1 Mecanonociceptores:
- Mecanoreceptores de alto umbral de activación (HTM; High Threshold
Mechanoreceptors units): Son, generalmente, fibras A-delta. Sólo responden ante
estímulos mecánicos de gran intensidad y sus campos de recepción se encuentran
en múltiples puntos de la piel. Su velocidad de conducción es amplia y su capacidad
de adaptación lenta, aunque a medida que aumenta la intensidad del estímulo,
aumenta el nivel de respuesta.
- Mecanonociceptores de alto dintel de activación de tipo C. Una presión
débil estimula los mecanorreceptores de Merkel y produce sensación de tacto, si la
presión es más intensa también estimula los nociceptores y produce dolor.
b.5.2 Termonocipetores:
Variedad termoreceptores capaces de producir información nociceptiva ante
estímulos térmicos de gran intensidad (47-51°C).
b.5.3 Mecanocalóricos:
Son fibras A-delta y C que responden ante estímulos mecánicos y/o térmicos de
gran intensidad.
b.5.4 Frígidos: Responden a estímulos térmicos de intensidad baja extrema
(inferior a 0ºC), y corresponden a terminaciones libres de fibras mielínicas de
pequeño diámetro (Adelta).
b.5.5 Polimodales:
Los “nociceptores polimodales” (PMN; Polymodal Nociceptors units) están
relacionados con las fibras C-amielínicas. Se caracterizan por activarse ante
estímulos mecánicos, térmicos o químicos, tener campos de recepción pequeños,
adaptarse lentamente y responder con más intensidad a estímulos de larga
duración. También hay nociceptores polimodales A-delta.
C. Atendiendo a la conexión con el Sistema Nervioso Central: Pueden
ser primarios o secundarios.
c.1 Primarios:
Los receptores primarios (neuronas) son terminaciones nerviosas libre que, cuando
se aplica un estímulo no sensitivo producen un potencial de acción.
c.2 Secundarios:
Los receptores secundarios (células especializadas) hacen contacto sináptico con
vías nerviosas aferentes.
D. Según adaptación:
d.1 Fásicos:
Son aquellos receptores que se adaptan rápidamente y detectan la variación de la
fuerza del estímulo, llamados también receptores de intensidad, de movimiento.
Los receptores que se adaptan rápidamente no sirven para transmitir una señal
continua porque solo estimulan cuando varía la intensidad del estímulo. Sin
embargo, dichos receptores reaccionan con fuerza mientras tiene lugar el cambio.
Por esto que se los llama también de intensidad.
d.2 Tónicos:
Son aquellos receptores que se adaptan lentamente y siguen transmitiendo al
cerebro mientras persiste el estímulo(o al menos durante muchos minutos u horas),
es decir que detectan la fuerza del estimulo continuado. Así mantienen el estado
del cuerpo y su relación con el entorno.
E. Según procedencia del estímulo:
e.1 Externoreceptores:
Permiten reconocer las sensaciones externas y los aspectos de todo lo
humanamente perceptible, que se encuentra en el mundo exterior. Están
comprendidos dentro de los órganos de los sentidos que reconocen sensaciones
auditivas, visuales, gustativas, olfativas y tactiles.
e.2 Internoreceptores:
Permiten reconocer sensaciones especiales que tienen que ver con aspectos
esenciales para la conservación de la vida. Incluyen receptores del dolor, hambre,
sed.
e.3 Propioceptores:
Estos receptores median el sentido de la posición del cuerpo, que nos permite
conocer la posición de los miembros teniendo los ojos cerrados. El sentido de la
posición depende principalmente de los husos musculares, que detectan la longitud
de cada músculo, y por tanto el ángulo de flexión o extensión de la articulación.
También participan receptores existentes en las articulaciones, pero los husos
musculares parecen ser más importantes para el sentido de la posición. Los
receptores tendinosos de Golgi proporcionan información sobre la fuerza de
contracción de los músculos. La información de los propioceptores se transmite por
fibras nerviosas de gran diámetro (tipo Aalfa y Abeta). El sentido de la posición es
muy importante para el control de los movimientos, y los pacientes con alteraciones
de este sentido (por ejemplo por una lesión de los cordones posteriores de la
médula) tienen grandes dificultades para moverse, aunque las vías motoras estén
intactas.
3. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS RECEPTORES
Aplicación del estímulo Modificación físico-química
Movimiento de cargas y aparición de corriente generadora Apertura o cierre de canales iónicos
Despolarización apareciendo un potencial generador (responsable de la génesis de los potenciales de acción que viajan por al vía aferente)
Los receptores sólo hacen la trasducción (transforman la energía que sea
en impulsos nerviosos). Los receptores pueden ser neuronas o células no
neuronales.
La trasducción de un receptor consiste en, una vez estimulado con la
forma de energía específica, se producirá un potencial generador (como
más grande sea la intensidad, más grande será la frecuencia). Pasa con
todos los receptores.
HORMONAS
1. DEFINICIÓN
En 1905, el médico inglés Ernest Henry Starling, utilizó por primera vez la palabra
“Hormona”, que proviene de “hormein”, que significa “yo excito”. La hormona es
un mensajero químico que es liberada por unas células con el objeto de modificar
las diversas funciones celulares de otras células, que poseen los elementos
necesarios (receptores) para leer y comprender dicho mensaje.
2. CLASIFICACIÓN DE HORMONAS:
Glándulas Endocrinas Más Importantes Y Sus Hormonas
A. HORMONAS DE LA HIPOFISIS ANTERIOR
1) Hormona de crecimiento produce crecimiento de casi todas las celulas y
tejidos
2) Adrenocorticotropina (ACTH) hace que la corteza suprarrenal secrete
hormonas
3) Hormona estimulante de la tiroides (TSH) hace que la glandula tiroides
secrete tiroxina (T4) y triyodotironina (T3)
4) Hormona foliculo estimulante (FSH) causa crecimiento de los foliculos
ovaricos antes de la ovulacion y fomenta la formacion de espermatozoides en el
testiculo
5) Hormona Luteinizante (LH) induce la ovulacion, hace que los ovarios secreten
hormonas sexuales femeninas y los testiculos secreten testosterona
6) Prolactina fomenta el desarrollo de las mamas y la secrecion de leche
B. HORMONAS DE LA HIPOFISIS POSTERIOR
1) Hormona antidiuretica o vasopresina (ADH) hace que los riñones retengan
agua. Produce vasoconstriccion y eleva la presion arterial
2) Oxcitocina produce la contraccion del utero durante el parto, contrae las celulas
mioepiteliales de las mamas (expulsion de leche)
C. CORTEZA SUPRARRENAL
1) Cortisol regula el metabolismo de proteinas, glucidos y lipidos
2) Aldosterona reduce la excrecion renal de sodio y aumenta la de potasio
D. GLANDULA TIROIDES
1) Tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) aumentan la magnitud de las reacciones
quimicas, elevan el nivel general del metabolismo corporal
2) Calcitonina fomenta el deposito de calcio en los huesos y disminuye la
concentracion de calcio en el liquido extracelular
E. ISLOTES DE LANGERHANS DEL PANCREAS
1) Insulina fomenta la entrada de glucosa a las celulas, regula el metabolismo de
los glucidos
2) Glucagon aumenta la liberación de glucosa desde el hígado a líquidos
corporales
F. TESTICULO
1) Testosterona estimula el crecimiento de organos sexuales masculinos,
caracteres sexuales
G. GLÁNDULAS PARATIROIDES
1) Parathormona (PTH) regula la absorcion de calcio desde el intestino, excrecion
de calcio por el riñon y liberacion de calcio desde los huesos
H. PLACENTA
1) Gonadotropina corionica humana (GCH) estimula el crecimiento del cuerpo
luteo y su secrecion de estrogenos y progesterona
2) Estrogenos estimula crecimiento de organos sexuales de la madre y algunos
tejidos fetales
3) Progesterona ayuda a estimular el desarrollo del aparato secretor de las
mamas de la madre (estimula el desarrollo de tejidos y organos fetales?)
4) Somatomamotropina Humana ayuda al desarrollo de las mamas de la madre,
estimula el crecimiento de algunos tejidos fetales
I. QUIMICA DE LAS HORMONAS
1) Hormonas Esteroideas estructura quimica semejante a la del colesterol. Son
secretadas por: a) corteza suprarrenal (cortisol y aldosterona), b) ovarios
(estrogenos y progesterona), c) testiculos (testosterona), d) placenta (estrogenos y
progesterona)
2) Derivados del aminoacido tiroxina las hormonas tiroideas metabolicas (T3,
T4) son formas yodadas de derivados de la tirosina, la adrenalina y noradrenalina
son catecolaminas derivadas de la tirosina
3) Proteínas o Péptidos las hormonas de la hipofisis anterior son proteinas o
grandes polipeptidos; las hormonas de la hipofisis anterior son peptidos que
contienen solo 8 aminoacidos; la insulina, glucagon y parathormona son grandes
polipeptidos
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS
- La acción de una hormona comienza con su unión a un receptor
especifico de la célula diana. Las células que carecen de receptores
para las hormonas no responden.
- Los receptores de algunas hormonas se localizan en la membrana de
algunas células efectoras mientras que en otro caso se encuentran en
el citoplasma o en el núcleo.
- Una vez que la hormona se ha combinado con su receptor, se
desencadena una cascada de reacciones en la célula:
- Es decir que la hormona ejerce la acción sobre un tejido formando en
primer lugar un complejo llamado hormona receptor alterándose la
función del propio receptor quien se activa e inicia los efectos
hormonales.
- Por lo tanto la única acción directa de las hormonas sobre la célula
consiste en la activación de un solo tipo de receptor de membrana; el
segundo mensajero hace el resto.
III. COMPLEJO HORMONA-RECEPTOR:
ESQUEMATIZACIÓN DE LAS RELACIONES ENTRE EL COMPLEJO HORMONA
RECEPTOR Y LAS ESTRUCTURAS EFECTORAS
El problema fundamental de la endocrinología molecular es poder dilucidar el
conjunto de mecanismos por los cuales la formación del Complejo Hormona -
Receptor origina en etapas sucesivas la respuesta biológica
La hormona (H) y receptor (R) forman un complejo (HR), en este complejo, el R
presenta las siguientes características destacables:
a) Adaptación inducida. A semejanza de la unión sustrato-enzima, la fijación de la
hormona al receptor implica una adaptación estructural recíproca de ambas
moléculas.
b) Saturabilidad. El número de receptores existentes en una célula es limitado; si
se representa en un sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a
receptores en una porción determinada de tejido en función de la concentración de
hormona, se obtiene una curva hiperbólica.
c) Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible.
d) Afinidad. La capacidad de fijación del receptor a un ligando está dada por la
afinidad, que es determinada por las propiedades moleculares del receptor.
3.1 ESPECIFICIDAD Y AFINIDAD:
Las características más importantes que definen a un receptor y su relación con su
ligando (la hormona) son: A) la especificidad; y B) la afinidad del receptor por el
ligando.
HORMONA PRIMER
RECEPTORRECEPTOR
EFECTORI
RESPUESTA
RESPUESTA
EFECTOR II
SEGUNDO
MENSAJERO
TERCER MENSAJEROEFECTOR III
Especificidad: La unión entre la hormona y su receptores altamente específica, en
otras palabras, sólo la hormona, o un análogo estructural de ella, puede
interaccionar con el receptor.
Afinidad: La unión entre un ligando y su receptor es de muy alta afinidad, es decir,
la interacción (binding) entre ambos componentes es muy fuerte de tal suerte que
el equilibrio, esquematizado en la ecuación, se encuentra fuertemente desplazado
hacia la derecha, lo que significa que en la práctica, no se observa la disociación del
complejo Hormona-Receptor (HR).
H + R [H-R]
H = hormona
R = receptor
H - R] = complejo hormona-receptor
A modo de ejemplo, se pude señalar que las constantes de disociación (Kii). que
reflejan la afinidad de los receptores por sus ligandos, se encuentran en un rango
de valores que va de los 10"loa los 10'8 mol/L. También es interesante señalar que el
numero de receptores presentes en una célula efectora para un ligando determi-
nado, varía entre los 4000 y los 100.000 por célula.
3.2 FACTORES QUE TIENEN QUE VER CON LA CANTIDAD DE RECEPTOR:
Hay fenómenos que dan modificaciones importantes en el número de receptores
para 1 hormona. Son fenómenos de inducción. Puede ser una inducción heteróloga
o homóloga. Ej de inducción heteróloga: hormonas tiroideas producen un
incremento en la síntesis de receptores -adrenérgicos. Las hormonas tiroideas no
interaccionan sobre estos receptores.
Ej. de inducción homóloga: 1 misma hormona puede modificar o incrementar la
síntesis de su receptor. Puede haber regulación descendiente (cuando la
concentración de una hormona aumenta mucho hacen disminuir los receptores,
cuando crónicamente hay una concentración de hormona muy elevada, las células
dianas internalizan el número de receptores que expresan para esa hormona). Ej:
insulina y diabéticos. No se observan efectos aunque hay mucha hormona.
La regulación ascendiente es que cuando hay una concentración de hormona muy
baja de forma crónica, el organismo establece una situación bien regulada porque
aunque no haya ninguna hormona, expresan muchos receptores y producen
muchos efectos. No son muy frecuentes.
3.3 FACTORES QUE TIENEN QUE VER CON EL CAMBIO DE AFINIDAD
A más afinidad, más fácil es que se produzca la unión H-R aunque la concentración
de hormona sea muy baja.
* Cooperatividad negativa: un receptor tiene 2 lugares de unión para una hormona.
Cuando se une una, se produce un cambio de conformación que dificulta que la
segunda se una. Son funciones que tienen que ver con modificaciones de la afinidad
de la hormona por el receptor.
Las hormonas lipofílicas no tienen dificultad para atravesar la membrana plasmática
y tienen el receptor intracelular que reconoce específicamente la hormona. El
receptor tiene capacidad de hacer que haya transcripción de determinados genes
del DNA. Estos genes dan un RNAm que codifican proteínas. Según cuales sean
esas proteínas hay un efecto o otro. Ej: codifica miosina e incrementa la masa
muscular. Cada célula diana tiene unos genes determinados.
3.4 MECANISMO DE ACCIÓN DE HORMONAS LIPOFÍLICAS
Las sustancias apolares con función señalizadora son las hormonas esteroides,
tiroxina y ácido retinoico (vitamina A). Su principal sitio de acción en el núcleo de la
célula efectora.
En la sangre, las hormonas lipofílicas se encuentran unidas a proteínas
transportadoras. Sin embargo, solamente las moléculas de hormona libres pueden
atravesar la membrana celular. Esto puede ocurrir por simple permeación o por
difusión facilitada. No se conoce, aún, cómo llegan las hormonas esteroides al
núcleo, lugar donde la mayoría de ellas encuentra a sus receptores.
Las células efectoras para las hormonas esteroides poseen un pequeño número de
receptores hormonales (generalmente 103-104 moléculas por célula) que muestran
una alta afinidad (Kd = 10-8 - 10-10 M), así como un alto nivel de especificidad por
sus ligandos hormonales. La unión de la hormona lleva a un cambio conformacional
en la proteína receptora que genera las siguientes respuestas: una proteína de
shock térmico (hsp-90) se disocia del receptor, lo que permite una dimerización del
mismo que, a su vez, aumenta su afinidad por la secuencia de ADN que lo reconoce.
El evento clave que desencadena la respuesta de la célula a la hormona es la unión
del dímero de receptores a la doble cadena del ADN. Este complejo se une a cortas
secuencias de nucleótidos, conocidas como elementos respondedores a hormona
(HRE). Estos son secuencias de ADN palindrómicas que actúan como elementos
amplificadores en la regulación de la transcripción. Diferencias entre las secuencias
de los diversos HREs proveen la especificidad en la interacción entre el complejo
hormona-receptor y el HRE, es decir que solamente un HRE es reconocido por un
complejo hormona-receptor. Sin embargo, el mismo HRE puede controlar diferentes
genes, dependiendo de la presencia de otros factores de transcripción. Esto explica
por qué la misma hormona puede estimular respuestas diferentes en tejidos
diferentes.
La unión de un dímero de receptor hormonal a una secuencia amplificadora resulta
en un aumento en la transcripción del gen correspondiente. La activación de la
transcripción puede ocurrir como resultado de una alteración en la estructura del
nucleosoma o a través de una interacción directa del dímero del receptor con el
complejo transcripcional (ARN polimerasa y diversos factores proteicos). El efecto
final de la hormona en la célula es la alteración de la cantidad de especies de ARNm
específicas que codifican para proteínas claves que afectan las funciones celulares.
Receptores para hormonas lipofílicas
Existe un alto grado de similitud entre los receptores para las diversas hormonas
lipofílicas. Todos pertenecen a una única superfamilia proteica. Los receptores
contienen diferentes dominios con tamaños y funciones variados. Cada receptor
posee un dominio regulatorio, un dominio de unión al ADN, un dominio corto que lo
lleva hacia el núcleo y un dominio de unión a la hormona. Los mayores grados de
homología entre diferentes receptores se encuentran en el dominio de unión al
ADN. En esta región, los receptores hormonales poseen agrupaciones repetidas del
aminoácido cisteína. Estos residuos de cisteína pueden coordinar iones Zn2+ y
formar los conocidos "dedos de cinc".
Las proteínas que poseen "dedos de cinc" forman un grupo de factores de
transcripción que no solamente incluyen receptores para hormonas esteroides,
tiroxina y ácido retinoico, sino también al receptor que une la toxina ambiental
dioxina, la proteína que es producto del oncogen erb-A y una larga lista de otros
factores, cuyos ligandos no se conocen aún.
Es posible sintetizar compuestos que, sin ser idénticos a la hormona de interés, se
unen a su receptor. Si la unión de este ligando desencadena el mismo efecto que la
hormona natural, se dice que es una agonista hormonal. Un ejemplo está dado por
los anticonceptivos orales, que contienen agonistas de estrógenos y progesterona.
Por el contrario, un antagonista hormonal, es un compuesto que se une al receptor
pero no desencadena un efecto hormonal, es decir que bloquea el efecto de la
hormona endógena.
3.5 MECANISMO DE ACCIÓN DE HORMONAS HIDROFÍLICAS
La mayoría de las sustancias señalizadoras hidrofílicas no son capaces de atravesar
la membrana celular. La transmisión de la señal al interior celular ocurre a través de
receptores localizados en la membrana (transducción de señal).
Receptores para hormonas hidrofílicas
Los receptores son proteínas integrales de membrana que unen la sustancia señal
en el exterior de la membrana y sufren una alteración en su estructura que dispara
la liberación de una segunda señal en el interior de la membrana. Estos receptores
pueden clasificarse en tres tipos diferentes.
1- Receptores tipo I poseen actividad enzimática. En muchos casos
contienen dominios intracelulares con actividad de tirosina quinasa. Estos dominios
son activados por la unión de la hormona a la parte extracelular del receptor y,
luego, fosforilan residuos de tirosina en otras proteínas. Además, el receptor se
fosforila, generalmente, a sí mismo. Otras proteínas se unen a los residuos de
tirosina fosforilados, se activan y transmiten la señal a otras partes de la célula.
Ejemplos de este tipo de receptores son los receptores para insulina y diversos
factores de crecimiento.
2- Receptores tipo II son canales iónicos. La unión de la sustancia señal
causa una inmediata apertura del canal, permitiendo que iones específicos, por
ejemplo Na+, K+ o Cl-, atraviesen. La célula responde a los cambios en la
concentración intracelular iónica resultante de formas específicas. Este es el
mecanismo por el que actúan los neurotransmisores, tales como la acetilcolina y el
GABA.
3- Receptores tipo III son proteínas con siete regiones transmembrana que
transfieren su señal a una familia de proteínas que unen nucleótidos de guanina, las
llamadas proteínas G. Muchas hormonas hidrofílicas utilizan este camino de
transducción.
a. Transducción de señal por proteínas G
Las proteínas G son heterotrímeros compuestos por tres clases diferentes de
subunidades: a, , g. La subunidad a puede unir los nucleótidos GTP o GDP. En
estado inactivo o de reposo, el GDP está unido a la proteína G. Cuando una
sustancia señal interactúa con el receptor en membrana, este último sufre una
modificación conformacional que le permite asociarse a una proteína G en la
superficie interna de la membrana. Esta interacción causa un intercambio del GDP
unido por GTP. El receptor libera, luego, a la proteína G activa quien,
subsiguientemente, se disocia en las subunidades a y el dímero g. Luego de algún
tiempo, la subunidad a liberada hidroliza el GTP unido a GDP y retorna a su estado
inicial de reposo. Antes de que esto ocurra, sin embargo, el complejo GTP activado
desencadena la formación de un segundo mensajero. Existen cuatro alternativas
para que esto ocurra, dependiendo del tipo de proteína G.
a.1. La subunidad a activa una adenilato ciclasa ubicada en la membrana que
convierte ATP en AMPc (segundo mensajero). Como resultado, la hormona aumenta
los niveles intracelulares de AMPc. Algunas proteínas G no activa sino que inhiben a
la adenilato ciclasa.
a.2. La subunidad a estimula una fosfodiesterasa específica para GMPc. Esta
enzima incrementa la velocidad de hidrólisis del GMPc, llevando a una disminución
en la concentración de este nucleótido cíclico.
a.3. La subunidad a se une a un canal iónico resultando en la apertura de ese
canal.
a.4. La subunidad a activa una fosfolipasa la que, subsecuentemente, hidroliza
a lípidos de la membrana. La más importante de estas enzimas es la fosfolipasa C.
Su sustrato, el fosfatidil inositol bifosfato) es hidrolizado a inositol trifosfato (IP3) y
diacilglicerol. Ambos productos pueden actuar como segundos mensajeros. El
hidrofílico IP3 va al retículo endoplásmico donde estimula la liberación de calcio
desde su almacenaje. El lipofílico diacilglicerol, por su lado, permanece en la
membrana y activa a la proteína quinasa C la que, en presencia de calcio, fosforila
residuos de serina y treonina de diversas proteínas, alterando sus actividades.
SEGUNDOS MENSAJEROS
Las siguientes moléculas se consideran segundos mensajeros: AMPc, GMPc, DAG
(diacilglicerol), IP3 (inositol trifosfato), calcio y ácido araquidónico. Poseen ciertas
características comunes:
* Los segundos mensajeros aparecen vía reacciones de cascada.
* Sus concentraciones intracelulares están reguladas estrictamente por señales
extracelulares, por ejemplo hormonas, neurotransmisores, mediadores, factores de
crecimiento, olores o luz.
* La formación de segundos mensajeros permite una amplificación de la señal, es
decir que la unión de una hormona a un único receptor puede activar más de 10
proteínas G las que, a su vez, pueden llevar a una cantidad 10 a 100 veces mayor
de segundos mensajeros.
*La transducción de múltiples señales vía el mismo segundo mensajero permite la
integración de efectos.
a. Metabolismo y función del AMPc
El nucleótido cíclico AMPc es sintetizado por la adenilato ciclasa la que cataliza la
ciclización del ATP para dar AMPc y pirofosfato. La hidrólisis subsecuente del
pirofosfato envía el equilibrio de la reacción de adenilato ciclasa hacia la derecha,
haciéndola prácticamente irreversible. La degradación del AMPc a AMP está
catalizada por una fosfodiesterasa la que es inhibida por una alta concentración de
xantinas metiladas, tales como la cafeína.
La actividad de la adenilato ciclasa está regulada por proteínas G. La mayoría de las
proteínas G estimulan a la ciclasa y, por lo tanto, aumentan el nivel de AMPc. Sin
embargo, existen proteínas G inhibitorias.
Mecanismo de acción
El AMPc es un efector alostérico de la proteína quinasa A. La forma inactiva de esta
enzima es un tetrámero. Dos subunidades catalíticas se encuentran bloqueadas por
dos subunidades regulatorias. Cuando el AMPc se une a las subunidades
regulatorias, se disocia el tetrámero y las subunidades catalíticas se activan. La
enzima activa fosforila residuos de serina en diversos componentes. La fosforilación
de proteínas "blanco" resulta en activación (fosforilasa quinasa, por ejemplo) o
inhibición (por ejemplo con la sintetasa de glicógeno).
Existen diversos niveles de control involucrados en la terminación de la respuesta,
en el "apagado" de la acción de un segundo mensajero. La hormona se disocia de
su receptor, la proteína G retorna a su estado de reposo, como resultado de la
hidrólisis de GTP a GDP y la fosfodiesterasa degrada el AMPc a AMP. La declinación
resultante en los niveles, tan rápida, causa un retorno rápido de la proteína quinasa
A a su estado tetramérico, inactivo.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
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Graw Hill. España 2001.
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