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Recettore per l’insulina
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Attivazione glicogenosintesi
Inibizione gluconeogenesi
Attivazione lipogenesi
Muscolo scheletrico Fegato, muscolo sch.
fegato
Tess. adiposo
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Casi di diabete (in milioni) in diverse parti del mondo
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DIFETTI DI SECREZIONE DA PARTE DI CELLULE PANCREATICHE
DIFETTI DI AZIONE DELL’INSULINA
DIABETE DI TIPO I: distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche
DIABETE DI TIPO II: gruppo eterogeneo di alterazioni caratterizzato da diversi gradi di resistenzaall’insulina, diminuita secrezione di insulina, aumentata produzione di glucosio.
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Nature Reviews of Immunology 11: 98, 2011 (febr)
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Diminuito uptake di glucosio in rispostaall’insulina a livello
del muscolo scheletrico
Diminuita inibizione della sintesi di glucosio in rispostaall’insulina a livello
del fegato
Diminuita inibizione della lipolisi in rispostaall’insulina a livellodel tessuto adiposo
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Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837
Vi sono diverse isoforme di IRS che sono espresse differenzialmente in diversi tessuti
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Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837
Quale tipico nodo critico del segnale insulinico, IRS è bersaglio di segnaliIn grado di regolare negativamente la risposta all’insulina
SEGNALE
(tirosin fosfatasi)
fosforilazione in serina da parte di diverse Ser/Thr chinasi inibisce il segnale
Protein Tyrosine Phosphatase 1B(PTP1B)
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1. Assorbimento glucosio
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Glicogenolisi e glicogeno sintesi sono regolate da diversi ormoni e mediantesegnali che esercitano azione opposta sugli enzimi limitanti queste due
vie metaboliche
Attivata da fosforilazione Inibita da fosforilazione
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
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Glucosio-1-P
Glucosio-6-P
Glicogeno
Glicogeno Fosforilasi a (fosforilata). Attiva
Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata). Meno attiva
Glucosio
Glucosio-6-Pasi
Fosfoglucomutasi
Ramificazione/Deramificazione
Glicogeno sintasi I
Glicogeno sintasi D(fosforilata)Meno attiva
2. glicogenosintesi
PP1AMPc/PKA
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Glucosio-1-P
Glucosio-6-P
Glicogeno
Glucosio
Glicogeno sintasi I
Glicogeno sintasi D(fosforilata)Meno attiva
Glicogeno sintasi Chinasi (GSK3)
Insulina
Akt/PKB
-
PP1 (Protein Phosphatase 1)
2. glicogenosintesi
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La fosforilazione della glicogeno sintasi (e la sua conseguente inibizione) non è mediata solo da GSK3, ma anche da altre chinasi che agiscono in modo
coordinato
Costitutivamente attiva, consentefosforilazione da parte di PKA
Attivata da AMPc generato daSegnali -adr e glucagone
Fosforilata e inibita da insulina(mediante AKT/PKB)
Costitutivamente attiva, consentefosforilazione da parte di GSK3 e AMPKAttivata da aumento AMP
conseguente a riduzione ATP(sensore di livello energetico)
Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
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In blue enzimi glicolitici e favorenti la lipogenesi. L’insulina aumenta la trascrizione dei geni codificantiper questi enzimi
“fatty acid sinthase”
“acetyl-CoA carboxylase”
Phosphoenolpyruvate caboxykinase
In rosso enzimi implicati nella gluconeogenesi. L’insulina inibisce la trascrizione dei geni codificanti per questi enzimi
In verde enzimi la cui attività è regolata dall’insulina attraverso modificazioni del loro stato di fosforilazione
3. Inibizione gluconeogenesi
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Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837
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Tuberina*
Amartina*
* Mutate in una sindrome di tumori famigliari (“sclerosi tuberosa”): tumori benigni diffusi chiamati amartomi a livello di rene, polmone, cervello e cute.
Inibiscono TSC2 e quindi attivano mTOR Attivano TSC2 e quindi inibiscono mTOR
Fattore iniziante la traduzione
GTP-binding protein
GAPs
mTORC1
RAS
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mTORC1
ATTIVAZIONE TSC2 E INIBIZIONE mTORC1
L’ipoglicemia e la carenza di nutrienti e ossigeno regolano positivamentel’attività di un bersaglio della via PI3K/AKT (inibendo mTORC1)
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Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science
Liposintesi e sintesi colesterolo
Regolazione e funzioni di AMPK
metformina
glicogenosintesi
sintesi proteica
Aumenta espressione Glut4 e trasportoglucosio (mediante fosforilazione AS160)
Aumenta lipolisi e glicolisi
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Sono molti i fattori che, in gran parte indirettamente (attraverso LKB1), attivanoAMPK, tra cui dei farmaci (biguanidi: metformina ed altri) usati per il trattamento del diabete di tipo 2
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AMP chinasi regola positivamenteautofagia/mitofagia e biogenesimitocondri, attraverso l’inibizione di mTORC1
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Segnali a valle del recettore per l’insulina regolano l’invecchiamento cellulareSegnali a valle del recettore per l’insulina regolano l’invecchiamento cellulare
In arancione proteine che inibiscono longevità. In verde proteine che promuovono longevitàIn arancione proteine che inibiscono longevità. In verde proteine che promuovono longevità
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Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837
Quale tipico nodo critico del segnale insulinico, IRS è bersaglio di segnaliIn grado di regolare negativamente la risposta all’insulina
SEGNALE
(tirosin fosfatasi)
fosforilazione in serina da parte di diverse Ser/Thr chinasi inibisce il segnale
Protein Tyrosine Phosphatase 1B(PTP1B)
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Obesità e ridotta sensibilità all’insulina: il tessuto adiposo diventa ipertrofico, va incontro a sofferenza e ciò innesta un processo infiammatorio (“adiposite”) ed il conseguente rilascio di citochine (TNF-IL-1) che agiscono in loco (sull’adipocita) e a distanza (nel muscolo scheletrico e nel fegato) attivando chinasi (JNK, IKK) che fosforilano IRS inibendo la trasduzione del segnale insulinico, ma anchedeterminando una ridotta secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche
CON QUALI MECCANISMI FINORA DIMOSTRATI OBESITA’, IPERGLICEMIA EINFIAMMAZIONE INDUCONO INSULINO RESISTENZA??
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ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA
DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE
RECLUTAMENTO DI MONOCITI
RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO
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ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA
DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE
RECLUTAMENTO DI MONOCITI
RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO
LINFOCITI TH1/CD8+
LINFOCITI TH2/Treg
RECLUTAMENTO E INDUZIONE MACROFAGI CON FENOTIPO M1
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L’obesità induce una rapida alterazione del reclutamento di diversi tipi di linfociti T(vedi Nat Med 15 (agosto 2009), pag. 846)
Mentre nel tessuto adiposo magro prevalgono linfociti Th2 e Treg (secernono IL-10 e inibisconol’adiposite), nel tessuto adiposo di topi obesi si accumulano TH1 e CD8 che richiamano macrofagi e
inducono infiammazione
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ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA
DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE
RECLUTAMENTO DI MONOCITI
RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO
LINFOCITI TH2/Treg
RECLUTAMENTO E INDUZIONE MACROFAGI CON FENOTIPO M2
EOSINOFILI
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2. ATTRAVERSO L’AZIONE DI ACIDI GRASSI RILASCIATIDAL TESSUTO ADIPOSO IPERTROFICO
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Fatty acid metabolism and insulin action in skeletal muscle or liver. Obesity results in an increased flux of free fatty acids into the circulation and uptake by the myocyte or hepatocyte. Activated fatty acids (i.e., fatty acyl-CoAs) are “metabolized” primarily via one of two pathways, oxidation or storage. When fatty acid flux exceeds the ability of these pathways to dispose of fatty acyl-CoAs, intermediaries of fatty acid metabolism (e.g., DAG, PA, LPA, ceramide) accumulate. In turn, these fatty acid intermediates can activate a number of different serine kinases that can negatively regulate insulin action. Ceramide can also impair insulin action through interactions with PKB/Akt. An inability to completely oxidize fatty acids through β-oxidation, which leads to an accumulation of acylcarnitines, has also been hypothesized to cause insulin resistance, although the precise mechanisms leading to insulin resistance are, to date, unknown. AGPAT, acylglycerol-3-phosphate acyltransferase; PAP, PA phosphohydrolase.
. Clin. Invest. Simon Schenk, et al. 118:2992, 2008
Obesità e ridotta sensibilità all’insulina: prodotti del metabolismo di acidi grassi alterano il segnaleinsulinico mediante attivazione di Ser/Thr chinasi che fosforilano IRS e ne riducono l’associazione conIl recettore e la fosforilazione in tirosina.
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3. ATTRAVERSO L’AZIONE DEL GLUCOSIO E DI ACIDI GRASSICHE ATTIVANO L’INFLAMMOSOMA NLRP3 IN DIVERSI TIPI DI CELLULE
COMPRESE LE CELLULE BETA PANCREATICHE INDUCENDO:
-RILASCIO DI CITOCHINE-INIBIZIONE DI AMPK E INIBIZIONE DI MITOFAGIA
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AMPK E INFLAMMOSOMA STANNO EMERGENDO COME POTENZIALIBERSAGLI DI TERAPIE ANTI-DIABETICHE
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PERK e IRE attivano NfkB e AP1 attraverso diversi meccanismi
Tratto da Zhang e Kaufman, Nature 454:455, 2008
4. IPERALIMENTAZIONE, GLUCOTOSSICITA’, ACIDI GRASSIINDUCONO UPR E UPR INDUCE INFIAMMAZIONE
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