reconhecendo riscos de falência terapêutica da pneumonia adquirida na comunidade paulo josé...

Reconhecendo Riscos de Falência Terapêutica da Pneumonia Adquirida na Comunidade

Paulo José Zimermann TeixeiraPavilhão Pereira Filho – Santa Casa de Porto Alegre

UFRGS - Feevale

EXSUDATOEXSUDATO

TRANSUDATOTRANSUDATO

CÉLULAS NEOPLÁSICASCÉLULAS NEOPLÁSICAS

TECIDO DE GRANULAÇÃOTECIDO DE GRANULAÇÃO

MATERIAL TESAURÓTICOMATERIAL TESAURÓTICO

SANGUESANGUE

CONTEÚDOS PATOLÓGICOSCONTEÚDOS PATOLÓGICOS

Falência Terapêutica em Falência Terapêutica em PACPAC

► PrevalênciaPrevalência 10-24% em pacientes hospitalizados10-24% em pacientes hospitalizados 7% em pacientes ambulatoriais 7% em pacientes ambulatoriais

►Mortalidade 25-43%Mortalidade 25-43%

Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160.Menendez et al. Thorax 2004; 59:960-965.

Roson et al. Arch Intern Med 2004; 164:502-508.Fantin et al. Chest 2001;120: 185–92.

Minogue et al. Ann Emerg Med 1998;31:376–80.

Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160.Menendez et al. Thorax 2004; 59:960-965.

Fracasso terapêutico Fracasso terapêutico precoceprecoce

Fracasso terapêutico Fracasso terapêutico tardiotardio

< 72h de antibióticos;< 72h de antibióticos; choque séptico e/ou VM.choque séptico e/ou VM.

>72h de antibióticos;>72h de antibióticos; febre + sintomas febre + sintomas

respiratórios;respiratórios; choque séptico e/ou VM.choque séptico e/ou VM.

Definições mais aceitasAmbulatoriais

Necessidade de internação ou troca de antibióticos

Hospitalizados

DefiniçõesDefinições

Falta de resposta ou piora clínica após o início do tratamento

Não infecciosasICC, TEP

NeoplasiaSarcoidoseHemorragia

Pneumonites, …

Relacionadas ao hospedeiroFatores locais - obstrução - corpo estranhoComplicações - superinfecção - empiemaResposta inadequada

Infecciosas

Relacionadas ao tratamento ATB incorretoDose incorretaMá adesãoReação ao ATB

Relacionadas ao patógenoResistênciaIncomuns - micobactérias - nocardia - fungos - vírus

Outras

Troca de antibiótico ou aumento de espectro pode ser insuficiente!

Não infecciosasICC, TEP

NeoplasiaSarcoidoseHemorragia

Pneumonites, …

Relacionadas ao hospedeiroFatores locais - obstrução - corpo estranhoComplicações - superinfecção - empiemaResposta inadequada

Infecciosas

Relacionadas ao tratamento ATB incorretoDose incorretaMá adesãoReação ao ATB

Relacionadas ao patógenoResistênciaIncomuns - micobactérias - nocardia - fungos - vírus

Outras

História clínica, TC tórax, ecocardio, testes sorológicos, broncoscopia, biopsia pulmonar.

História clínica, fatores de risco para patógenos atípicos, revisar micro inicial, rever adequação do tratamento.

Epidemiologia, sorologia (leptospira, fungos, coxiella, vírus), culturais, biopsia pulmonar.

História clínica, revisar micro, Rx / US/ TC tórax, broncoscopia.

Falta de resposta ou piora clínica após o início do tratamento

Antimicrobial Treatment Failures in Patients with Community-acquired Pneumonia. Causes and Prognostic Implications.

Arancibia et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160.

► Objetivo primárioObjetivo primário Avaliar causas de fracasso terapêutico em PACAvaliar causas de fracasso terapêutico em PAC..

► MétodosMétodos Base derivada de coorte prospectiva, 16 meses, pacientes Base derivada de coorte prospectiva, 16 meses, pacientes

consecutivos.consecutivos. Definição de fracasso:Definição de fracasso:

► Persistência de febre e sintomas clínicos após 72h;Persistência de febre e sintomas clínicos após 72h;► Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico após 72h.Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico após 72h.

► n=49/444 (11%) de fracasso terapêutico.n=49/444 (11%) de fracasso terapêutico.

Causas de fracassoCausas de fracasso Infecção primária Infecção primária 10 (20%)10 (20%) Infecção persistenteInfecção persistente 13 (26%)13 (26%) Infecção nosocomial Infecção nosocomial 11 (22%)11 (22%) Não infecciosaNão infecciosa 9 (18%)9 (18%) Não diagnósticaNão diagnóstica 11 (22%)11 (22%)

Rendimento diagnósticoRendimento diagnóstico - hemocultura 6%- hemocultura 6% - sorologia 11% - sorologia 11% - escarro 17%- escarro 17% - AT 41% PSB 40%, BAL 42%, - AT 41% PSB 40%, BAL 42%,

BX 57%BX 57%



► Mortalidade: 43%Mortalidade: 43%► Fatores prognósticos:Fatores prognósticos:

APACHE II >14 APACHE II >14 Infecção nosocomialInfecção nosocomial

6

Mortalidade x Causas de Falência Terapêutica



► ObjetivoObjetivo Avaliar causas de fracasso terapêutico de PAC em estudos clínicosAvaliar causas de fracasso terapêutico de PAC em estudos clínicos..

► MétodosMétodos Revisão sistemática.Revisão sistemática. Medline 1990-1997, estudos prospectivos, randomizados.Medline 1990-1997, estudos prospectivos, randomizados. Definição de fracasso.Definição de fracasso.

► Persistência de febre após 72h;Persistência de febre após 72h;► Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico;Insuficiência ventilatória e/ou choque séptico;► Necessidade de modificação do esquema terapêutico;Necessidade de modificação do esquema terapêutico;► Isolamento de patógeno resistente associado a piora clínica;Isolamento de patógeno resistente associado a piora clínica;► Morte;Morte;► Descontinuação da terapia.Descontinuação da terapia.

► 82 estudos clínicos 82 estudos clínicos ► n=479/3048 (16%) de fracasso terapêutico.n=479/3048 (16%) de fracasso terapêutico.

Community-acquired pneumonia: Causes of treatment failure in patients enrolled in clinical trials.

Genne D et al. Clin Microbiol Infect 2003;9:949-54.

Causas de fracassoCausas de fracasso

IndefinidaIndefinida 274 274 (57%)(57%)

Efeito adverso antibióticoEfeito adverso antibiótico 146 146 (30%)(30%)

Patógeno resistentePatógeno resistente 28 (6%)28 (6%)

MorteMorte 16 (3%)16 (3%)

Infecção nosocomialInfecção nosocomial 7 (2%)7 (2%)

Empiema pleuralEmpiema pleural 4 (1%)4 (1%)

Community-acquired pneumonia: Causes of treatment failure in patients enrolled in clinical trials.

Genne D et al. Clin Microbiol Infect 2003;9:949-54.

Causes and Factors Associated With Early Failure in Hospitalized PatientsWith Community-Acquired Pneumonia

Rosón et al. Arch Intern Med. 2004;164:502-508

► Objetivo primárioObjetivo primário Identificar e categorizar causas e fatores preditores de fracasso Identificar e categorizar causas e fatores preditores de fracasso

precoce. precoce.

► MétodosMétodos Estudo de coorte prospectiva, 1995-2000, pacientes consecutivos.Estudo de coorte prospectiva, 1995-2000, pacientes consecutivos. Definição de fracassoDefinição de fracasso

► Piora clínica ou radiológica em 48 a 72 h, levando a troca de antibiótico Piora clínica ou radiológica em 48 a 72 h, levando a troca de antibiótico ou realização de procedimento invasivo diagnóstico ou terapêutico.ou realização de procedimento invasivo diagnóstico ou terapêutico.

► n=81/1383 (6%) de fracasso precocen=81/1383 (6%) de fracasso precoce



► Causas comuns de fracassoCausas comuns de fracassoPneumonia progressivaPneumonia progressiva 54 (67)54 (67)Empiema pleuralEmpiema pleural 18 (22)18 (22)Falta de respostaFalta de resposta 13(16)13(16)SepseSepse 9 (11)9 (11)Infecção nosocomial Infecção nosocomial 3 (4) 3 (4)

Resposta vs. fracassoLegionella pneumophila 6% vs 21%,

0.001Bacilos gram-negativos 1% vs 4%,

0.03Streptococcus pneumoniae 23% vs

22%Haemophilus influenzae 6% vs 5%Agentes atipicos 4% vs 4%

0

20

40

60

80

BL M FQ BL+M BL+FQ Outras

FracassoResposta adequada



Fator de riscoFator de risco OR (IC 95%) OR (IC 95%)Idade > 65 anos Idade > 65 anos 0.35 (0.21-0.60) 0.35 (0.21-0.60)PSI classe IV-VPSI classe IV-V 2.75 (1.60-4.84) 2.75 (1.60-4.84)Pneumonia multilobar Pneumonia multilobar 1.81 (1.12-2.92) 1.81 (1.12-2.92)Pneumonia Pneumonia Legionella Legionella 2.71 (1.37-5.34) 2.71 (1.37-5.34)Pneumonia Gram-negativo Pneumonia Gram-negativo 4.34 (1.04-18.00) 4.34 (1.04-18.00)Terapia discordanteTerapia discordante 2.51 (1.61-3.94) 2.51 (1.61-3.94)

Preditores Independentes de Fracasso Terapêutico

Risk factors of treatment failure in community acquiredpneumonia: implications for disease outcome

Menendez et al. Thorax 2004;59:960–965

► Objetivo primárioObjetivo primário Identificar fatores associados a fracasso terapêutico precoce e Identificar fatores associados a fracasso terapêutico precoce e

tardio. tardio.

► MétodosMétodos Coorte prospectiva, multicêntrica.Coorte prospectiva, multicêntrica. Definição de fracassoDefinição de fracasso

► Precoce: < 72h, choque séptico, ventilação mecânica, progressão radiológica ou Precoce: < 72h, choque séptico, ventilação mecânica, progressão radiológica ou novo foco infeccioso.novo foco infeccioso.

► Tardio: > 72hTardio: > 72h, persistência de febre + sintomas, choque séptico, , persistência de febre + sintomas, choque séptico, ventilação mecânica, progressão radiológica ou novo foco infeccioso.ventilação mecânica, progressão radiológica ou novo foco infeccioso.

► n= 215/1424 (15%) de fracasso terapêuticon= 215/1424 (15%) de fracasso terapêutico n=134 (9%) precocen=134 (9%) precoce - n=81 (6%) tardio- n=81 (6%) tardio

0

10

20

30

40

50

Não diagnósticaNão infecciosa

Infecciosa

Causas de Falência Terapêutica





Fracasso Fracasso Precoce Precoce Tardio Tardio OR (IC 95%)OR (IC 95%) OR (IC 95%) OR (IC 95%) OR (IC 95%)OR (IC 95%)

ProtetoresProtetoresVacina influenza Vacina influenza 0.3 (0.2-0.6) 0.3 (0.2-0.6) 0.2 (0.1-0.4)0.2 (0.1-0.4)DPOC DPOC 0.6 (0.4-0.9)0.6 (0.4-0.9)Uso de quinolonaUso de quinolona 0.5 (0.3-0.9)0.5 (0.3-0.9)

Fatores Preditores de Fracasso Terapêutico – Análise Multivariada

RiscoHepatopatia 2.0 (1.1-3.5) 2.4 (1.1-5.0)Derrame pleural 2.7 (1.8-4.2) 2.6 (1.6-4.3) 2.6 (1.5-4.6)Multilobar 2.1 (1.4-2.9) 2.2 (1.4-3.2) 1.7 (1.1-2.9)Cavitação 4.1 (1.3-13.5) 5.2 (1.4-18.2)Classe Fine 1.3 (1.1-1.5) 1.2 (1.1-1.5) 1.4 (1.1-1.8)Leucopenia 3.7 (1.4-10.2) 5.9 (2.2-15.3)Hiponatremia 1.6 (1.1-2.4)



Implicações no Prognóstico Fracasso terapêutico OR 11 (IC95% 6.3-19.1)

Fine IV-V OR 3.7 (IC 95% 2.6-5.2)

Fracasso RespondedoresFracasso Respondedores p p

Complicações (%)Complicações (%) 6969 2323 < 0,001

Admissão em UTI (%)Admissão em UTI (%) 2626 44 < 0,001

Tempo internação (dias)Tempo internação (dias) 18 18++1414 9 9++66< 0,001

Mortalidade (%)Mortalidade (%) 2525 22 < 0,001

Analysis of factors that contribute to treatment failure in patientswith community-acquired pneumonia

Genne et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 159–166

► Objetivo primárioObjetivo primário Identificar causas e fatores preditivos de fracasso terapêutico. Identificar causas e fatores preditivos de fracasso terapêutico.

► MétodosMétodos Coorte prospectiva, Hospital de Geneva, observacional, 1997-Coorte prospectiva, Hospital de Geneva, observacional, 1997-

2001.2001. Definição de fracassoDefinição de fracasso

►Febre > 3 dias com deterioração clinica (piora da dispneia + Febre > 3 dias com deterioração clinica (piora da dispneia + redução PaO2 ou aumento leucograma)redução PaO2 ou aumento leucograma)

►Deterioração clinica necessitando modificação do antibiótico Deterioração clinica necessitando modificação do antibiótico (microbiologia discordante ou evento adverso significativo)(microbiologia discordante ou evento adverso significativo)

►Morte apos 48h de tratamentoMorte apos 48h de tratamento

► n= 62/224 (28%) de fracasso terapêuticon= 62/224 (28%) de fracasso terapêutico

Causas de fracasso Causas de fracasso terapêuticoterapêutico► Diagnóstico incorreto 3 (5)Diagnóstico incorreto 3 (5)► Resposta inadequada 12 (20)Resposta inadequada 12 (20)► Empiema 8 (13)Empiema 8 (13)► Infecção nosocomial 4 (7)Infecção nosocomial 4 (7)► Evento adverso de droga 11 (18)Evento adverso de droga 11 (18)► Patógenos não cobertos 10 (16)Patógenos não cobertos 10 (16)

► Enterobacter cloacaeEnterobacter cloacae► Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii► Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis► Actinomyces israeliiActinomyces israelii► Legionella pneumophiliaLegionella pneumophilia



Características geraisCaracterísticas gerais

Idade médiaIdade média 73 anos73 anos Co-morbidade Co-morbidade 2 2

medianamediana Fine IV-V Fine IV-V 63%63%

Fatores de risco para Fatores de risco para fracassofracasso

Analise multivariadaAnalise multivariada Neoplasia Neoplasia – OR 3.25 (1.11–9.56) OR 3.25 (1.11–9.56)

p=0.032p=0.032 Aspiração Aspiração

– OR 2.97 (1.29–6.86) OR 2.97 (1.29–6.86) p=0.011p=0.011

Neuropatia Neuropatia – OR 2.34 (1.07–5.13) OR 2.34 (1.07–5.13)

p=0.033p=0.033 Monocitose (>500/mm2) Monocitose (>500/mm2)

– OR 0.40 (0.20–0.80), OR 0.40 (0.20–0.80), p=0.010p=0.010



RESPOSTA INFLAMATÓRIA EXAGERADA

Evolução DesfavorávelEvolução Desfavorável

?

Incidence,Etiology,Timing and Risk Factors for Clinical Failure in Incidence,Etiology,Timing and Risk Factors for Clinical Failure in Hospitalized Patients With Community-Acquired PneumoniaHospitalized Patients With Community-Acquired Pneumonia

Aliberti S et al., CHEST 2008;134:955-962Aliberti S et al., CHEST 2008;134:955-962

Etiologias da Falência ClínicaEtiologias da Falência Clínica Pacientes Pacientes n(%)n(%)

Falência Clínica relacionada a PAC (n=54)Falência Clínica relacionada a PAC (n=54)

Sepse graveSepse grave 18(33)18(33)Infarto Agudo do MiocárdioInfarto Agudo do Miocárdio 15(28)15(28)Pneumonia progressivaPneumonia progressiva 10(19)10(19)Exacerbação da Insuficiência Cardíaca Exacerbação da Insuficiência Cardíaca 5(9)5(9)Arritmia cardíacaArritmia cardíaca 2(4)2(4)EndocarditeEndocardite 1(2)1(2)EmpiemaEmpiema 1(2)1(2)EABCEABC 1(2)1(2)Embolia PulmonarEmbolia Pulmonar 1(2)1(2)Tampão de secreçãoTampão de secreção 1(2)1(2)Falência Clínica não relacionada a PAC (n=9)Falência Clínica não relacionada a PAC (n=9)

Pneumonia adquirida no HospitalPneumonia adquirida no Hospital 4(45)4(45)Pneumotórax iatrogênico devido a CVCPneumotórax iatrogênico devido a CVC 1(11)1(11)Insuficiência respiratória induzida por Insuficiência respiratória induzida por benzodiazepínicobenzodiazepínico

1(11)1(11)

Hemorragia digestivaHemorragia digestiva 1(11)1(11)Hemorragia iatrogênica do espaço pleuralHemorragia iatrogênica do espaço pleural 1(11)1(11)Aspiração do conteúdo gástricoAspiração do conteúdo gástrico 1(11)1(11)

•500 pacientes estudados 500 pacientes estudados retrospectivamenteretrospectivamente

•Falência clínica em 67(13%)Falência clínica em 67(13%)

Relacionada a PAC 81%Relacionada a PAC 81% Não relacionada 13%Não relacionada 13%

Incidence,Etiology,Timing and Risk Factors for Clinical Failure in Incidence,Etiology,Timing and Risk Factors for Clinical Failure in Hospitalized Patients With Community-Acquired PneumoniaHospitalized Patients With Community-Acquired Pneumonia

Aliberti S et al., CHEST 2008;134:955-962Aliberti S et al., CHEST 2008;134:955-962

Idade > 65 anos Idade > 65 anos 2,63 (1,1-6,2) 0,0272,63 (1,1-6,2) 0,027ICC ICC 2,19 (1,1-4,3) 0,0222,19 (1,1-4,3) 0,022CURB-65 3,4 e 5 CURB-65 3,4 e 5 0,88 (0,3–2,4) 0,7810,88 (0,3–2,4) 0,781Hipotensão Hipotensão 5,29 (1,9-15 ) 0,0015,29 (1,9-15 ) 0,001Alteração troca gasosa Alteração troca gasosa 2,58 (1,3-4,9) 0,0052,58 (1,3-4,9) 0,005pH<7,35 pH<7,35 5,75 (2,1-15,6)0,0015,75 (2,1-15,6)0,001Hipotermia Hipotermia 5,59 (1,3-23,3)0,0195,59 (1,3-23,3)0,019Derrame pleural Derrame pleural 2,86 (1,4-5,9) 0,0052,86 (1,4-5,9) 0,005Plaquetas < 100 000 cel/LPlaquetas < 100 000 cel/L-1 -1 4,85 4,85 (1,8-13,3)0,002(1,8-13,3)0,002Sódio < 130 mmol/L Sódio < 130 mmol/L 2,64(0,9-7,9) 0,0832,64(0,9-7,9) 0,083

00 11 55 1010 20201515

Odds Ratio e 95% de ICOdds Ratio e 95% de IC

Menos provável de fracassarMenos provável de fracassar Mais provável de fracassarMais provável de fracassar OR (IC95%) pOR (IC95%) p

◊◊

◊◊

◊

◊

◊◊

◊

◊

Markers of Treatment Failure in Hospitalized Community-acquired Pneumonia

Menendez R, Cavalcanti M, et al. Thorax 2008;59:960–965

► Objetivo primárioObjetivo primário Padrão de resposta inflamatória sistêmica em pacientes hospitalizados Padrão de resposta inflamatória sistêmica em pacientes hospitalizados

por PAC e determinar a relação com fracasso terapêutico.por PAC e determinar a relação com fracasso terapêutico.

► MétodosMétodos Coorte prospectiva, 2 centros, 2003 a 2004.Coorte prospectiva, 2 centros, 2003 a 2004. Definição de fracassoDefinição de fracasso

► Precoce: <72hPrecoce: <72h► Tardio: > 72hTardio: > 72h

TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, PCR e PCT: admissão e 72h.TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, PCR e PCT: admissão e 72h.

► n= 84/453 (18%) de fracasso terapêuticon= 84/453 (18%) de fracasso terapêutico n=38 (8%) precocen=38 (8%) precoce - n=46 (10%) tardio- n=46 (10%) tardio

FracassoFracasso PrecocePrecoce TardioTardioMedidas Medidas OR (IC 95%) P OR (IC 95%) P OR (IC 95%) OR (IC 95%) P P OR (IC 95%) OR (IC 95%) PP

Dia 1Dia 1IL-6 IL-6 1.9 (1.1-3.4) 1.9 (1.1-3.4) 0.02 0.02 …..................… …..................… 2.3(1.1-4.7) 2.3(1.1-4.7) 0.020.02IL-8 IL-8 2.2 (1.3-3.9) 2.2 (1.3-3.9) 0.003 0.003 …..................… …..................… 2.8(1.4-5.7) 2.8(1.4-5.7) 0.0030.003PCR PCR 2.6(1.5-4.6) 2.6(1.5-4.6) 0.001 0.001 2.6(1.2-5.5) 2.6(1.2-5.5) 0.01 0.01 2.6(1.3-5.3) 2.6(1.3-5.3) 0.0090.009PCTPCT …..................… …..................… 2.7(1.3-5.8) 2.7(1.3-5.8) 0.01 0.01 …..................… …..................…Fine IV-V Fine IV-V 1.7(1.1-2.9) 1.7(1.1-2.9) 0.04 0.04 2.6(1.2-5.9) 2.6(1.2-5.9) 0.01 0.01 …..................… …..................…

Dias 1 e 3Dias 1 e 3IL-6 D3 IL-6 D3 2.6 (1.3-5,3) 2.6 (1.3-5,3) 0.005 0.005 …..................… …..................… 4.2(1.8-9.6) 4.2(1.8-9.6) 0.0010.001PCR D3 PCR D3 3.4 (1.7-6.7) 3.4 (1.7-6.7) 0.001 0.001 …..................… …..................… 4.8(2.1-11.2) 4.8(2.1-11.2) 0.00010.0001Fine IV-V Fine IV-V 1.9 (1.1-3.6) 1.9 (1.1-3.6) 0.04 0.04 …..................… …..................… …..................……..................…

Preditores de Fracasso Terapêutico – Analise Multivariada



Fracasso PrecoceFracasso PrecoceSS EE VPPVPP VPNVPN

PCR PCR 54% 54% 72% 72% 16% 16% 94%94%PCR + Fine IV-V PCR + Fine IV-V 45% 45% 87% 87% 23% 23% 94%94%PCT PCT 57% 57% 75% 75% 17% 17% 95%95%PCT + Fine IV-V PCT + Fine IV-V 45% 45% 85% 85% 22% 22% 94%94%PCR + PCT PCR + PCT 45% 45% 89% 89% 28% 28% 95%95%PCP + PCT + Fine PCP + PCT + Fine 37% 37% 94% 94% 38% 38% 94%94%



► Todos os pacientes devem ser sistematicamente Todos os pacientes devem ser sistematicamente avaliados quanto à evolução clínica, incluindo avaliados quanto à evolução clínica, incluindo pacientes ambulatoriais.pacientes ambulatoriais.

►Diante da suspeita de falência terapêutica deve-Diante da suspeita de falência terapêutica deve-

se inicialmente revisar a história clínica e novos se inicialmente revisar a história clínica e novos métodos diagnósticos podem ser necessários.métodos diagnósticos podem ser necessários.

► A proteína C reativa e a procalcitonina podem A proteína C reativa e a procalcitonina podem ser utilizados como marcadores prognósticos e ser utilizados como marcadores prognósticos e de fracasso terapêutico.de fracasso terapêutico.

ConclusõesConclusões

www.pneumosul2009.com.br

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reconhecendo riscos de falência terapêutica da pneumonia adquirida na comunidade paulo josé...

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