refferat mm2

32
0 Referrat MIELOMA MULTIPEL Oleh Astri Pratiwi I1A001006 Pembimbing dr. Muh. Darwin, Sp. PD. KHOM BAGIAN / UPF ILMU PEYAKIT DALAM

Upload: elvera-eklesia

Post on 05-Dec-2014

166 views

Category:

Documents


13 download

TRANSCRIPT

Page 1: Refferat MM2

0

Referrat

MIELOMA MULTIPEL

Oleh

Astri PratiwiI1A001006

Pembimbingdr. Muh. Darwin, Sp. PD. KHOM

BAGIAN / UPF ILMU PEYAKIT DALAM

RSUD ULIN BANJARMASIN

FAKULTAS KEDOKTERAN

Juli, 2007

Page 2: Refferat MM2

1

BAB I

PENDAHULUAN

Mieloma Multipel (MM) merupakan keganasan pada sel plasma. MM pertama

kali ditemukan pada tahun 1848, suatu penyakit yang ditandai dengan proliferasi

yang abnormal dari sel-sel plasma yang maligna dan melimpahnya monoklonal

paraprotein sehingga menimbulkan manifestasi klinis.2

MM dapat asimptomatik ataupun bergejala. Penyakit ini dapat menyebabkan

gangguan sistemik meliputi infeksi, gagal ginjal hingga kompresi pada spinal cord.

Terapi yang selama ini diberikan hanya meringankan gejala namun tidak dapat

menyembuhkan penyakit itu sendiri.2

Frekuensi terjadinya MM diperkirakan mencapai 5-6 kasus baru tiap 100 ribu

orang per tahunnya. Saat ini lebih dari 50.000 orang telah terdiagnosa sebagai

penderita MM.1 Multiple Myeloma diperkirakan mencapai 1,1 % dari seluruh

keganasan yang ditemukan di AS.2 Penderita rata-rata laki-laki berumur 60 tahun dan

wanita yang berumur lebih dari 70 tahun. Laki-laki lebih banyak menderita MM

dengan rasio 3:2 2

Insidensi terjadinya MM dilaporkan meningkat setelah terkena sinar radioaktif.

Mengingat peningkatan insidensi tersebut penting bagi para klinisi untuk dapat

mendiagnosa lebih dini dan mengetahui lebih dalam mengenai MM. Meskipun tidak

dapat disembuhkan, penyakit ini dapat dikontrol dengan baik sehingga kualitas hidup

pasien dapat ditingkatkan.

Page 3: Refferat MM2

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi

Mieloma Multipel juga dikenal sebagai myeloma atau myeloma sel

plasma. Pada penyakit ini kelainan terjadi pada sistem hematologi dan bersifat

progresif. 1,2,3

Mieloma Multipel merupakan keganasan pada sel-sel plasma, yaitu suatu

bagian penting dari sistem imun yang memproduksi imunoglobulin. Myeloma

Multipel ditandai dengan berlimpahnya jumlah sel-sel plasma yang abnormal

pada sumsum tulang dan meningkatnya jumlah produksi immunoglobulin

monoklonal seperti IgG, IgA, IgD, atau IgE maupun Protein Bence Jones

yang merupakan immunoglobulin monoclonal yang bebas. Hiperkalsemia,

anemia, dan gangguan ginjal menyebabkan peningkatan kemungkinan risiko

infeksi pada myeloma multiple. Penyakit ini juga sering kali ditandai dengan

osteoporosis yang difus terutama pada tulang pelvis, tulang belakang, costae,

dan tulang kepala. 3,4,5

B. Klasifikasi

Tipe-tipe Mieloma tergantung pada tipe immunoglobulin yang diproduksi

oleh sel plasma yang ganas. Frekuensi tipe immunoglobulin berkaitan dengan

konsentrasi immunoglobulin pada serum yang normal. Tipe Mieloma yang

Page 4: Refferat MM2

3

tersering adalah tipe IgG dan IgA. Mieloma tipe IgG berkisar antara 60-70%,

sedangkan IgA mencapai 20% kasus. Mieoma tipe IgD dan IgE dilapokan

dalam jumlah yang kecil.1

C. Etiologi

Penyebab Mieloma Multipel belum diketahui dengan jelas. Beberapa

faktor yang diduga memiliki peranan antara lain paparan radiasi, benzene,

herbisida dan insektisida. Diperkirakan bahwa predisposisi genetik juga

berperan pada terjadinya Mieloma Multipel. Penelitian yang dilakukan oleh

Mayo Klinik menemukan penyakit ini pada 8 saudara kandung dari 440

pasien. Mereka memiliki persamaan pada rantai ringan dari imunoglobulin.2

D. Patogenesis

Pada awalnya, produksi sel dari sel induk (stem cell) di sumsum tulang

menghasilkan dua turunan dengan karakteristik limfoid yaitu pre sel T dan pre

sel B. Pre sel T akan bermigrasi menuju timus dan berdiferensiasi menjadi sel

T. Sedangkan pre sel B akan menuju darah perifer sebagai cikal bakal

limfosit. Sel ini merupakan hasil proses diferensiasi yang kemudian akan

memproduksi immunoglobulin. Dalam fasenya sel ini dapat distimulasi oleh

antigen atau sitokin dan akan bermigrasi menuju limfonodus yang kemudian

akan memicu proliferasi klonal. Proliferasi ini menghasilkan plasmablas yang

akan menuju darah perifer sebagai sel T helper atau bermigrasi menuju

Page 5: Refferat MM2

4

sumsum tulang. Plasmablas yang menuju sumsum tulang akan berhenti

berproliferasi dan akan berdiferensiasi menjadi sel plasma. Sel plasma inilah

yang akan memproduksi immunoglobulin dan akan mengalami apoptosis

setelah beberapa minggu atau bulan.1

Sel-sel plasma pada Mieloma Multipel seringkali imatur, ia dapat

memiliki struktur seperti plasmablas dan memproduksi immunoglobulin

dalam jumlah yang sedikit. Penyebab kegagalan pada proses diferensiasi

masih belum jelas, tetapi diperkirakan telah terjadi translokasi kromosomal

dan peningkatan ekspresi onkogenik.1

Gambar 1. Perkembangan Stem Cell dan turunannya

Fungsi Sel Plasma Normal Pada Sistem Imun

Page 6: Refferat MM2

5

Imunoglobulin terdiri atas rantai-rantai protein, dua rantai panjang yang

disebut rantai berat dan dua ranati ringan yang dikenal sebagai rantai ringan.

Lihat gambar.

Gambar 2. Struktur Imunoglobulin

Imunoglobulin terbagi menjadi lima kelas. Pembagian jenis

immunoglobulin tersebut berdasarkan tipe rantai berat yang menyusun struktur

immunoglobulin. Jenis immunoglobulin tersebut adalah IgG, IgA, IgM IgE dan

IgD. 1

Perkembangan Sel Plasma Maligna (Sel Mieloma)

Dalam kondisi normal, sel plasma akan berkembang menjadi sel B sebagai

respon imun terhadap penyakit atau infeksi. Transformasi sel B yang normal

menjadi ganas melibatkan proses yang bertingkat dan meliputi abnormalitas

genetik yang multipel. Sel plasma yang menjadi maligna ditandai dengan

Page 7: Refferat MM2

6

pembelahan sel yang tidak terkontrol. Sel-sel mieloma tersebut akan terbawa

oleh aliran darah dan berkumpul di sumsum tulang dan menyebabkan kerusakan

permanen pada jaringan sehat. 1

Gambar 3. Perkembangan sel-sel maligna

Sel plasma normal akan membentuk sel-sel pada sumsum tulang dalam

jumlah yang kecil, tidak lebih dari 5%. Sel plasma mieloma memiliki molekul

adhesi yang spesifik pada permukaan selnya yang menyebabkan penggabungan

sel menjadi sel stromal. Ketika sel-sel mieloma bergabung dengan sel stromal

sumsum tulang maka akan menyebabkan terjadinya interaksi yang memicu

timbulnya sel mieloma yang baru. Sel-sel mieloma dan sel stromal

memproduksi suatu substansi yang disebut sitokin. Sitokin meliputi Interleukin

6 (IL 6), reseptor untuk aktivasi ligan NF-κB, dan Tumor Necrosis Factor

Page 8: Refferat MM2

7

(TNF). Substansi tersebut menstimulasi pertumbuhan sel-sel mieloma dan

menghambat kematian sel secara alami (apoptosis), sehingga menyebabkan

proliferasi sel-sel mieloma dan destruksi tulang.1

Sel-sel mieloma juga memproduksi faktor-faktor yang memicu

angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru). Pembuluh darah baru ini

akan menyediakan oksigen dan nutrisi untuk menunjang pertumbuhan tumor.

Faktor pertumbuhan yang disebut vascular endothelial growth factor (VEGF)

memainkan peranan yang penting pada angiogenesis. Angiogenesis mendukung

pertumbuhan sel-sel mieloma sehingga jumlahnya semakin bertambah dan akan

menginfiltrasi sumsum tulang. 1

Sel mieloma yang matur dapat mengalami kegagalan untuk mengaktifkan

sistem imun dan dapat memproduksi substansi yang menurunkan respon imun

terhadap benda asing sehingga sel-sel mieloma akan terus tumbuh tidak

terkontrol.1

Page 9: Refferat MM2

8

Gambar 4. Faktor-faktor yang berperan pada perkembangan sel mieloma

E. Diagnosis

- Gejala Klinis : 2

Nyeri tulang

Fraktur patologis

Lemah

Anemia

Infeksi, yang sering berupa pneumonia

Hiperkalsemia

Kompresi sumsum tulang

Gagal ginjal

- Pemeriksaan Fisik 2

Pasien tampak pucat karena anemia

Ekimosis atau purpura karena trombositopenia

Page 10: Refferat MM2

9

Perubahan sensitivitas terhadap rangsangan sensorik

Plasmasitoma ekstramedulla. Yang berupa massa jaringan lunak .

Amyloidosis yang ditandai dengan :

o Pembengkakan bilateral pada bahu, nodul subkutan, dan carpal tunnel

syndrome

o Macroglossia

o Lesi kulit berupa papul atau nodul pada telinga atau bibir.

o Purpura peripalpebra. Pasien dapat memperlihatkan purpura lingkaran

gelap di sekeliling mata yang disebut raccoon eyes.

Staging

Diagnosis Massa Tumor (Durie-Salmon)

Stage I: Ukuran Tumor yang kecil (< 0.6 x 10 12/ m2) *

Harus meliputi semua di bawah ini:

A. Hemoglobin > 10.5 g/dl atau hematokrit > 32%

B. Level Serum kalsium yang normal

C. Tingkat produksi protein mieloma serum yang rendah :

IgG < 5g/dl

IgA < 3g/dl

Protein Bence Jones < 4g/24 h

D. Tidak ada lesi tulang atau osteoporosis

Page 11: Refferat MM2

10

Stage II: Massa Tumor Intermediate (0.6 to 1.2 x 10 12/m2) *

Semua pasien yang tidak tergolong pada tumor kecil dan besar tergolong

dalam kategori intermediate

Stage III: High tumor mass (> 1.2 x 10 12/m2) *

Salah satu dari abnormalitas berikut harus ada :

A. Hemoglobin < 8.5 g/dl, hematocrit < 25%

B. Kalsium Serum > 12 mg/dl

C. Protein mieloma dalam serum atau urin dalam kadar yang sangat tinggi :

IgG peak > 7g/dl

IgA peak > 5g/dl

Bence Jones protein > 12 g/24 h

D. Terdapat lebih dari 3 lesi tulang pada pemeriksaan tulang.

- Pemeriksaan Penunjang

Diagnosis mieloma multipel ditegakkan ketika ditemukan plasmatosis pada

sumsum tulang lebih dari 10%, terjadi lisis pada tulang dan ditemukan

immunoglobulin monoclonal pada serum atau urin. Terdapat dua jenis varian MM

yaitu : Solitary bone plasmacytoma (satu lesi tulang tanpa plasmasitosis pada

sumsum tulang) dan plasmacytoma extramedulla. 6

Sangat sulit membuat diagnosis banding dengan monoclonal gammopathy

(MG). penyakit in lebih sering dijumpai dibandingkan MM, memiliki komponen

Page 12: Refferat MM2

11

M kurang dari 2%, tanpa Bence Jones Protein, plasmasitosis kurang dari 5% dan

tidak menunjukkan manifestasi klinik mieloma multiple. MG tidak memerlukan

perawatan dan terapi khusus.6

Pemeriksaan radiografi dapat menunjukkan lesi litik tulang atau densitas

tulang rendah. Pemeriksaan hemogram menunjukkan anemia. Terjadi peningkatan

kalsium serum, nitrogen urea, dan asam urat. Dengan pemeriksaan elektroforesis

protein dapat ditemukan komponen M pada urine atau serum. 6

Tes Laboratorium

Tujuan pemeriksaan Multipel Mieloma adalah mendiagnosis kondisi,

menentukan berat dan penyebarannya, memonitor progresifitas, mendeteksi

timbulnya komplikasi, dan memonitor efektivitas terapi. MM pertama kali

dideteksi mungkin saat pemeriksaan rutin dimana ditemukan level total protein

yang abnormal, dan peningkatan level kalsium, jumlah sel darah putih dan sel

darah merah yang menurun, dan terdapatnya protein dalam urin dalam jumlah

sedang sampai besar. 7

Protein dan Elektroforesis Imunofiksasi

Tes-tes ini digunakan untuk mendiagnosa dan memonitor Multipel Mieloma.

Elektroforesis protein memisahkan protein dalam darah dan urin ke dalam

beberapa grup berdasarkan ukuran dan perbedaan elektrik. Pada sebagian

besar pasien MM, jumlah yang besar dari imunoglobulin protein yang

abnormal akan terlihat pada grafik elektroforesis. Jumlah imunoglobulin yang

Page 13: Refferat MM2

12

normal pada sampel akan terlihat menurun. Elektroforesis imunofiksasi

dikerjakan untuk mengidentifikasi protein spesifik yang diproduksi oleh sel-

sel plasma yang ganas

Evaluasi sumsum tulang

Multiple mieloma merupakan penyakit pada sumsum tulang. Pasien

memerlukan aspirasi sumsum tulang dan biopsi untuk menentukan diagnosis,

mengevaluasi sel-sel plasma yang ganas yang terdapat pada sumsum tulang.

Dan derajat penyakit yang akan mempengaruhi produksi sel darah merah, sel

darah putih, dan trombosit

Tes–tes lain

Tes-tes lain yang dilakukan untuk memonitor progresifitas penyakit, dan

untuk mendeteksi adanya komplikasi meliputi :

1. Comprehensive Metabolic Panel (CMP), sekelompok tes yang

digunakan untuk mengevaluasi ginjal dan fungsi organ-organ lain,

status elektrolit, dan untuk menentukan tingkat kalsium dan total

protein.

2. Complete Blood Count (CBC), mengevaluasi sel darah putih, sel darah

merah, trombosit, dan adanya anemia.

3. Immunoglobulins: IgG, IgA, and IgM. Masing-masing dari 3 tes ini

mengukur tipe immunoglobulin yang berbeda. Protein multiple

mieloma seringkali berupa IgG dan IgA, jarang berupa IgD atau IgE.

Page 14: Refferat MM2

13

4. Uric acid levels akan mengalami peningkatan sebagai komplikasi

Multipel Mieloma.

5. Beta2-microglobulin, merupakan protein yang ditemukan pada

permukaan sel mieloma. Peningkatan kadarnya dapat merupakan

petunjuk prognosis yang lebih jelek., tetapi protein ini juga mengalami

peningkatan pada penyakit lain.

6. Bence Jones protein (Free kappa or lambda light chains) dapat

dideteksi pada urin

7. penderita multiple mieloma. Urin yang digunakan sebagai sampel

biasanya urin tampung 24 jam karena sebagian besar protein kecil

akan diekskresi di urin. Baik rantai kappa maupun lambda dapat

diukur untuk membantu menegakkan diagnosa multiple mieloma dan

memonitor efektivitas terapi.

8. Viskositas Serum, mengukur seberapa besar porsi cairan dalam darah.

Ketika level protein abnormaal menjadi sangat tinggi, viscositas serum

akan meningkat dan menimbulkan gejala.

Tes Non Laboratorium

1. X-ray, membantu menegakkan diagnosa, staging, dan

memonitor perkembangan penyakit. Pemeriksaan penunjang

ini juga dapat mendeteksi adanya lubang pada tulang,

kerusakan tulang, jumlah dan ukuran tumor pada tulang.

Page 15: Refferat MM2

14

2. MRI (Magnetic Resonance Imaging) dapat lebih sensitive

dibandingkan x-ray untuk mengevaluasi destruksi tulang.

3. CT (Computed tomography), dapat digunakan untuk

mengevaluasi tumor tulang.

Gambar 5. Radiologis menunjukkan lesi litik yang multipel dan fraktur patologis pada humerus.8

Page 16: Refferat MM2

15

Gambar 6. Radiografi spinal menunjukkan osteopenia umum, dan fraktur kompresi yang multipel

Gambar 7. Aspirasi sumsum tulang menunjukkan infiltrasi dari sel-sel plasma yang abnormal. 8

Gambar 8. Biopsi tulang menunjukkan lebih dari 90% sumsum tulang normal digantikan oleh plasma sel.

F. Diagnosa Banding

Diagnosa Banding Mieloma Multipel

Page 17: Refferat MM2

16

Penyakit Distinctive features

MGUS M protein <3 g per dL (30 g per L),sel plasma pd sumsum tulang <10%,

tidak ada M protein pada urin, tidak ada lesi litik, anemia, hiperkalsemia

atau penyakit ginjal

SMM M protein >3 g per dL (30 g per L), sel plasma pd sumsum tulang >10%,

tidak ada M protein pada urin, tidak ada lesi litik, tidak ada anemia,

hiperkalsemia atau penyakit ginjal

PCL Sel plasma pada darah perifer >20% , level kecil M protein,terdapat

sedikit lesi tulang, tdp sedikit gangguan hematologi; terdapat pada

populasi yang lebih muda

SP Hanya satu tumor tanpa lesi tulang, serum dan urin abnormalitas

WM IgM M protein, hiperviskosity, hypercellular sumsum tulang dengan

infiltrasi yang ekstensiv dari sel-sel limfoplasma.

HCD M protein dengan rantai berat yang tidak lengkap

MGUS=monoclonal gammopathy of undetermined significance; SMM=smoldering

multiple myeloma; PCL=plasma cell leukemia; SP=solitary plasmacytoma;

WM=Waldenstrom macroglobulinemia; HCD=heavy chain disease.

G. Penatalaksanaan9

Pasien dengan massa tumor yang kecil tanpa lesi tulang dan bebas dari

gejala merupakan pasien Mieloma Multipel yang asimptomatik. Sebagian

Page 18: Refferat MM2

17

besar pasien ini dapat menunjukkan kondisi yang stabil tanpa terapi.

Pengobatan yang lebih dini tidak meningkatkan kemampuan bertahan hidup

pasien dan karena itu pemberian terapi pada sebagian besar pasien ditunda

sampai timbul gejala progresifitas penyakit.

Pemberian terapi secara umum bergantung pada staging penyakit dan

pengobatan sebelumnya. Pasien bisa mendapatkan satu atau serangkaian

terapi. Tujuan dari pengobatan adalah memperlambat atau menghentikan

pertumbuhan sel-sel kanker. Terapi juga ditujukan untuk mencegah

komplikasi berupa nyeri yang hebat. Multipel Mieloma berbeda dengan

keganasan lain karena sel-sel kanker tidak dapat dipindahkan melalui suatu

operasi. Karena mieloma multipel melibatkan sistem pembentukan sel-sel

darah maka penyebaran sistemik lebih sering terjadi. Terapi yang diberikan

harus mencapai seluruh bagian tubuh agar terapi efektif.

Mieloma multipel biasanya diterapi dengan kemoterapi. Obat-obatan

kemoterapi yang digunakan adalah :

Dexamethasone  

Cyclophosphamide

Vincristine

Doxorubicin

Interferon

Melphalan

Page 19: Refferat MM2

18

Terapi standar untuk mieloma multipel meliputi agen alkilasi yaitu

prednison. Alkilating agen yang paling sering digunakan adalah melpharan

(alkeran). Melphalan 9 mg /m 2 diberikan secara oral dengan 100 mg

prednison sehari. Terapi diulang dengan interval waktu 4-6 minggu sedikitnya

selama satu tahun.10

Respon klinik yang baik ditunjukkan dengan penurunan level M protein

sebesar 50%. Dikatakan remisi lengkap jika M protein tidak lagi dapat

diidentifikasi dengan imunofiksasi dan sumsum tulang memperlihatkan

gambaran yang normal dari hasil biopsi. Protein Bence Jones diharapkan

menurun sampai 50% dengan terapi ini. 10

Efek samping terpenting dari penggunaan Melphalan dan prednison

adalah netropenia atau pansitopenia yang dihubungkan dengan supresi

sumsum tulang. Pernah pula dilaporkan terjadi fibrosis paru dan

hipersensitivitas kulit. Wanita yang mendapat terapi ini disarankan untuk

mencegah terjadinya kehamilan.10

Modalitas terapi lain meliputi Alfa interferon, kombinasi kemoterapi,

radioterapi dan transplantasi sumsum tulang. Alfa interferon menurunkan

pertumbuhan koloni mieloma dan sel plasma. A;fa interferon dapat digunakan

sebagai monoterapi atau bersama dengan melphalan dan prednisone selama

terapi fase induksi.10

Page 20: Refferat MM2

19

Beberapa pasien dengan mieloma multipel grade III memberikan respon

terhadap kombinasi vincristine (Oncovin), cyclophosphamide (Cytoxan) and

doxorubicin (Adriamycin). 10,11

H. Komplikasi5

1. Gagal ginjal

2. Peningkatan risiko infeksi

3. Kompresi medula spinalis oleh tumor

4. Fraktur

I. Prognosis6,12

Pada bulan pertama setelah diagnosis sekitar 15% pasien mengalami

kematian. Jika tidak diberikan terapi Mieloma multipel akan berkembang

progresif dengan angka kemampuan bertahan pasien sekitar 6 bulan. Jika

terjadi evolusi kronik maka akan terjadi fase terminal yang ditandai leukemia

sel plasma, pansitopenia, perdarahan, infeksi, dan kegagalan sumsum tulang.

Faktor-faktor yang mempengaruhi prognosis6,13

1. Usia. Semakin tua usia terkena maka prognosis semakin jelek

2. Peningkatan faktor-faktor yang berhubungan dengan perburukan penyakit

yaitu mikroglobulin ß2 (yang merefeksikan perombakan sel-sel neoplasma

dan fungsi renal), HDL, C-reaktif protein, dan interleukin 6

3. Terdapat sel-sel mieloma pada darah perifer dan peningkatan pada

sumsum tulang

Page 21: Refferat MM2

20

4. Morfologi sel plasma

Prognosis Jelek pada Multipel Mieloma :8

1. Konsentrasi hemoglobin yang rendah (<85 g/l)

2. Hiperkalsemia

3. Memburuknya lesi pada tulang

4. Kadar protein M yang tinggi (igG > 70g/l, IgA > 50 g/l, Bence Jones

Protein > 12 g/24 jam)

5. Fungsi ginjal yang abnormal

6. Indeks proliferasi plasma yang tinggi

7. Konsentrasi albumin serum rendah (<30 g/l)

8. Konsentrasi mikroglobulin ß2 yang tinggi (>6 mg/ml)

Page 22: Refferat MM2

21

BAB III

PENUTUP

Myeloma Multipel merupakan keganasan pada sel-sel plasma, yaitu suatu

bagian penting dari sistem imun yang memproduksi imunoglobulin. Tipe-tipe

Mieloma tergantung pada tipe immunoglobulin yang diproduksi oleh sel plasma yang

ganas. Penyebab Mieloma Multipel belum diketahui dengan jelas. Diagnosis

ditegakkan dari anamnesis, gejala klinis, dan pemeriksaan penunjang. Gejala klinis

meliputi : nyeri tulang, fraktur patologis, lemah, anemia, infeksi yang sering berupa

pneumonia, hiperkalsemia, kompresi sumsum tulang, dan terjadinya gagal ginjal.

Pemberian terapi secara umum bergantung pada staging penyakit dan pengobatan

sebelumnya