RELACIÓN ENTRE PESO CORPORAL Y RESULTADOS DERELACIÓN ENTRE PESO CORPORAL Y RESULTADOS DE EFICACIA DURANTE EL TRATAMIENTO CON

TRABECTEDINA EN SARCOMA DE TEJIDOS BLANDOS (STB) RECURRENTE(STB) RECURRENTE

Autores: Javier Martín Broto1, Carlos Galmarini2; José Alberto Nadal Martínez3; Maurizio D’Incalci 4Filiación: 1Unidad de Sarcoma y Melanoma, Hospital Son Espases, Mallorca, España; 2Departamento de Biología Celular, PharmaMar SA, Madrid España;

3Departamento Médico, PharmaMar SA, Madrid España; 4 Instituto de investigación Farmacológica Mario Negri, Milán, Italia;

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

M h t di h l i d l f t d i i t d i d• Muchos estudios han relacionado los factores de crecimiento derivados del tumor y las citoquinas con la caquexia, incluyendo IL‐6.(1)

• IL‐6 es una citoquina inflamatoria anti‐apoptótica, reguladora del crecimiento responsable de inducir y mantener la caquexia tumoral a través del hipercatabolismo de las fuentes de hidratos de carbono, lípidos y proteínas.(2,3)– Las citoquinas podrían producir efectos en los pacientes como anemia, 

caquexia, anorexia, fiebre, infecciones y depresión.(4)

• Por ello, la reducción de mediadores inflamatorios clave, como IL‐6, puede ser un importante mecanismo para la prevención de la caquexia inducida p p p qpor cáncer.(5)

1 Rubin H Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100(9):5384 91.- Rubin H. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(9):5384-9.2.-Cahlin C et al. Cancer Res. 2000;60(19):5488-93.3.-Kim HJ et al. J Korean Med Sci. 2012;27(2):128-34.4.- Dunlop et al. J Pain Symptom Manage. 2000; 20(3):214-32.5.-Barton BE. Immunol Res. 2001;23(1):41-58.

13 2 INTRODUCCIÓNTrabectedina inhibe la producción de los mediadores inflamatorios IL-

6 y CCL 2 a través de los monocitos y macrófagos tumorales

13.2

6 y CCL-2 a través de los monocitos y macrófagos tumorales

CCL2 IL-6 CCL2 IL-6

TAM+LPS

MO

NO

CY

TES

LPS

TAM

M +O

PH

AG

ES

TUMOR CELLS

MA

CR

O+L

PS

Allavena P, Cancer Res, 2005Yondelis™(nM)

MÉTODOSMÉTODOS

ál b d d f d• Análisis combinado de 319 pacientes que fueron tratados con trabectedina como monoterapia en 4 ensayos fase II.

• Dosis: 1.5 mg/m2 en infusión de 24 horas cada 3 semanas.

• No umbral para ganancia/pérdida de peso. Cualquier ganancia o pérdida de peso neta era considerada respecto del basal, por lo que se definieron dos grupos de análisis:g p– Pacientes que habían ganado peso al final del tratamiento

– Pacientes con el mismo o con menor peso al final del tratamiento.

• End points: ORR, TCR (ORR + SD), PFS y OS.

• Se correlacionaron al final del tratamiento y también en ciclos 1 y 2 comoSe correlacionaron al final del tratamiento y también en ciclos 1 y 2 como marcador temprano de respuesta.

RESULTADOSPeso

TotalAumento de peso Pérdida de peso/sin cambiosMejor respuesta n=166 peso/sin cambios

n=153n % n % n

ORR (CR + PR) 21 67.74 10 33.26 31SD ≥3 meses 85 70.25 36 29.75 121

C (O STCR (ORR + SD ≥3 meses) 106 69.74 46 30.26 152

SD <3 meses 10 41.67 14 58.33 24SD 3 meses 10 41.67 14 58.33 24PD 44 34.65 83 65.35 127NE 6 37.50 10 62.50 16CR, respuesta completa; NE, no evaluado; ORR, tasa de respuestaobjetiva; PD, enfermedad progresiva; PR, respuesta parcial; SD, enfermedad estable; TCR tasa de control tumoralenfermedad estable; TCR, tasa de control tumoral.

Increase (N=166;C=28)Loss/No change(N=153;C=12)Censored

bilit

y0.7

0.8

0.9

1.0

La mediana de SLP para el grupo que aumentó peso fue de 5.1 meses versus 1.9

l d jSLP por cambio de peso durante el tratamiento

ulat

ive

prob

ab

0.4

0.5

0.6meses para el grupo que redujo peso o se estabilizó. Hazard ratio (HR) 0.44, 95% CI(0.35-0.57); p : <0.0001.SLP a los 6 meses: 44.1% vs. 20.1%SLP l 12 20 2% 6 6 %

p pC

umu

0 0

0.1

0.2

0.3 SLP a los 12 meses: 20.2% vs. 6.6 %

0.0

Time (months)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

1.0 La mediana de SG para el grupo deIncrease (N=166;C=40)Loss/No change(N=153;C=12)Censored

abili

ty

0.7

0.8

0.9La mediana de SG para el grupo de ganancia de peso fue de 21.0 meses(17.4-24.2) vs. 8.2 meses para el grupo de pérdida/sin cambios(6.6-9.3); HR 0 44 95% CI (0 34 0 56); p : <0 0001

SG por cambio de peso durante el tratamiento

lativ

e pr

oba

0.4

0.5

0.60.44, 95% CI (0.34-0.56); p : <0.0001

SG a 12 meses: 71.4% vs. 36.3%SG a los 24 meses: 42.6% vs. 18.9%

Cum

ul

0.1

0.2

0.3

0.0

Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Increase (N=130;C=23)Loss/No change(N=189;C=17)Censored

lity 0.8

0.9

1.0

Mediana SLP: 4.2 meses para el grupo de ganancia de peso vs. 2.2 meses para el grupo de pérdida de peso/sin

ive

prob

abil

0.5

0.6

0.7SLP por cambio de peso en los ciclos 1 y 2

g p p pcambios;HR 0.62, 95% CI (0.49-0.78); p : 0.0001.SLP a los 6 meses: 39.4% vs. 27.9%.SLP a los 12 meses: 18.8% vs. 10.4 %

Cum

ulat

i

0.2

0.3

0.4

0.0

0.1

Time (months)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Increase (N=130;C=27)Loss/No change(N=189;C=25)Censored

ity

0.8

0.9

1.0Mediana SG: 19.4 meses para el grupo de ganancia de peso vs. 9.3 meses para el grupo de pérdida de peso/sin cambios; HR 0 63 95% CI (0 49 0 81); p value:

ive

prob

abil

0.5

0.6

0.7 SG por cambio de peso en los ciclos 1 y 2HR 0.63, 95% CI (0.49-0.81); p value: 0.0002 SG a los 12 meses: 69.6% vs. 44.2%.SG a los 24 meses: 40.7% vs. 24.7 %

Cum

ulat

i

0.2

0.3

0.4

0.0

0.1

Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

RESULTADOSPerformance status de base: ECOG

Determinación de PS en el último ciclo(% de pacientes) Total (n)

0 1 2 3 40 1 2 3 4Aumento de peso0 75.0 21.9 2.1 1.0 . 961 8.7 76.8 8.7 5.8 . 69Total* 47.0 44.6 4.8 3.0 . 166*Pé did d / iPérdida de peso/sin cambios0 46.4 39.3 10.7 1.8 1.8 561 5.2 69.8 15.6 5.2 4.2 962 . . 100.0 . . 1Total 20.3 58.2 14.4 3.9 3.3 153

La ganancia de peso se asoció a con un PS preservado.

CONCLUSIONES

di i d l i• Este estudio retrospectivo muestra que ganar peso durante el tratamiento con trabectedina se asocia significativamente con mejor tasa de respuestas y PFS y OS más prolongadas.

• La tendencia de ganar peso tan pronto como en el ciclo 1‐2 tiene una relación significativa con una PFS y OS mejorada en esos pacientes.

• No se ha observado correlación entre cambio de peso y toma de corticoides.

• Los pacientes que ganaron peso conservaron mejor PS.

• Son necesarios estudios prospectivos para determinar si los cambios en el peso son producidos por el efecto antiinflamatorio de la trabectedina.