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HuGeF - Torino Fascicolo di bilancio al 31 dicembre 2015

Relazione di missione 5

RELAZIONE SULL’ATTIVITA’ SCIENTIFICA

Introduzione

La valutazione dell’attività scientifica di un gruppo di ricercatori si basa su alcuni indicatori adottati ormai

internazionalmente. Nonostante la riduzione significativa nelle risorse assegnate ai progetti di ricerca per il

2015, i ricercatori dello HuGeF nel corso dell’anno hanno pubblicato 108 articoli su riviste scientifiche; questo

risultato, in linea con la produzione del 2013 (103 articoli) e in leggero calo rispetto al 2014 (137 articoli), porta

il numero totale di pubblicazioni nel quinquennio 2010-2015 a 538. L’Impact Factor totale degli articoli

pubblicati nel 2015, che è un indice del valore scientifico delle riviste su cui vengono pubblicati, è risultato

essere 603 (595 nel 2013 e 830 nel 2014). Tali valori confermano un’ottima produzione scientifica di livello

internazionale.

Nelle pagine che seguono è presentata, per ogni Unità di ricerca, una sintesi della produzione scientifica

dell’esercizio e un aggiornamento dei progetti svolti nell’anno. Nell’appendice al presente documento sono,

infine, riportate le pubblicazioni ottenute.



Unità di Epidemiologia genetica e molecolare

Composizione dell’unità di ricerca

Paolo Vineis, Capo Unità (HuGeF) e Chair in Environmental Epidemiology (Imperial College)

Alessio Naccarati, PhD, Ricercatore Senior (HuGeF)

Silvia Polidoro, PhD, Ricercatore Senior (HuGeF)

Sabrina Bertinetti, Assistente di Progetto (HuGeF)

Rossana Critelli, PhD, Post-doc UniTo (HuGeF)

Sonia Tarallo, Dottoranda UniTo (UniTo, HuGeF)

Manuela Assumma, Tecnico di laboratorio (HuGeF)

Erica Ponzi, Biostatistico (HuGeF, fino a luglio 2015)

Daniela De Maria, Post-doc (Città della Salute / AIRC)

Francesca Fasanelli, Dottoranda UniTo (UniTo, HuGeF)

Produzione scientifica

Il gruppo di ricerca nel 2015 ha pubblicato 58 articoli su riviste scientifiche internazionali (50 nel 2013, 84 nel

2014 e 280 in tutto il periodo 2010-2015). Lo HuGeF risulta come l’istituzione principale (primo o ultimo autore



affiliato a HuGeF) in 8 delle pubblicazioni del 2015 (in 9 nel 2013, in 11 del 2014 e 49 nel periodo 2010-2015).

L’Impact Factor totale delle pubblicazioni del gruppo di ricerca nel 2015 risulta pari a 315 (595 nel 2013, 830

nel 2014 e 1735 nell’intero quinquennio 2010-2015).

Il progetto Horizon2020 denominato Lifepath e finanziato dalla Commissione Europea è partito a Giugno 2015

e vedrà l’Unità impegnata a gestire uno dei workpackage più importanti del progetto.

Aggiornamento sui progetti

L’ Unità ha proseguito il programma di ricerca incentrato sull’integrazione di dati epidemiologici (esposizioni,

stili di vita, malattie e fenotipi intermedi) e dati genomici ed epigenomici raccolti in grandi studi prospettici. Il

programma ha tre obiettivi principali: (a) sviluppare e applicare in popolazioni umane nuove tecniche di

laboratorio per l’identificazione delle “impronte digitali” (fingerprints) lasciate dalle esposizioni ambientali sulle

molecole del nostro corpo (RNA, DNA, proteine); (b) identificare nuovi marcatori nel sangue e in altri fluidi

corporei che consentano la diagnosi precoce delle malattie e dunque una terapia più efficace; (c) sviluppare e

applicare tecnologie all’avanguardia per la misurazione delle esposizioni ambientali, come nell’innovativo

progetto “Exposomics” finanziato dalla Commissione Europea (FP7). Molti di questi progetti sono condotti in

collaborazione con enti quali il Centro per la Prevenzione Oncologica del Piemonte (CPO) e hanno importanti

ricadute sulla sanità pubblica.

Nel 2015 è stato finanziato il progetto “Lifepath” nell’ambito del programma Europeo Horizon 2020, per un

totale di più di 1 milione di euro destinati all’Unità. Il progetto prevede lo studio di indicatori molecolari di

invecchiamento in relazione allo stato socio–economico, in diversi paesi europei.

Progetto 1: Lifecourse biological pathways underlying social differences in healthy ageing (LIFEPATH) (PIs

Paolo Vineis e Silvia Polidoro; altro personale coinvolto: Manuela Assumma, Rossana Critelli)

LIFEPATH è un importante progetto di durata quadriennale finanziato all’interno di Horizon 2020. Il

coordinatore del progetto è Paolo Vineis. HuGeF vi partecipa in qualità di partner: Silvia Polidoro è

coordinatrice di un Workpackage. L'obiettivo generale del progetto è di indagare i determinanti dei divergenti

percorsi di invecchiamento tra individui appartenenti a differenti gruppi socio-economici. Questo obiettivo

sarà raggiunto attraverso un originale disegno di studio che integra l’approccio della scienza sociale con la

biologia (compresa l’epidemiologia molecolare), utilizzando coorti di popolazione esistenti e analisi “omics” (in

particolare Epigenomics).

Il progetto è iniziato ufficialmente nel Maggio 2015. Fino a questo momento sono state definite le linee guida

per le procedure di laboratorio e per la selezione dei campioni che verranno spediti al nostro laboratorio

all’inizio del 2016.



Progetto 2: Misurazioni ambientali e impronte molecolari di esposizioni ambientali

Progetto 2.1 EXPOSOMICS (PI Paolo Vineis; altro personale coinvolto: Alessio Naccarati, Sabrina Bertinetti,

Sonia Tarallo, Rossana Critelli)

Il progetto europeo Exposomics ha come obiettivo quello di misurare le esposizioni ambientali a cui siamo

sottoposti nella nostra vita di tutti i giorni. HuGeF è responsabile del monitoraggio individuale di inquinanti

sulla base di misurazioni ambientali di 44 volontari reclutati nella coorte EPIC-Torino. A gennaio 2015 si è

concluso il monitoraggio dei volontari e di ulteriori 160 siti per la raccolta di particelle ultrafini. I dati del

monitoraggio ambientale sono in corso di elaborazione in collaborazione con i vari partner europei. Le analisi

di marcatori “omics” sui campioni biologici sono state pressoché ultimate. I risultati di uno studio in

collaborazione con il CREAL di Barcellona, su polimorfismi di geni del metabolismo nella modulazione di

marcatori di esposizione in soggetti esposti durante attività di nuoto, sono in corso di pubblicazione (Font-

Ribera et al, e Font-Ribeira et al, in revisione).

Progetto 2.2: Valutazioni quantitative delle interazioni geni-ambiente in cellule nasali epiteliali in coltura

esposte all’inquinamento atmosferico attraverso l’uso di un modello di respirazione nasale in vitro (PI Silvia

Polidoro, altro personale coinvolto: Manuela Assumma)

Questo progetto vuole indagare come le cellule epiteliali nasali reagiscono all'inquinamento atmosferico

attraverso cambiamenti strutturali, funzionali, genetici ed epigenetici che a loro volta possano innescare

meccanismi di cancerogenesi. Questo progetto è condotto dalla nostra Unità in collaborazione con il

laboratorio del dottor David Elad (TAU, Israele) ed è stato finanziato dal Grant MAE-MOST. Lo studio è stato

condotto su cellule dei turbinati prelevate da pazienti sani e coltivate in vitro utilizzando un sistema che

riproduce in modo realistico l’ambiente nasale. I campioni sono stati trattati in parallelo con aria pulita e con

aria contenente PM e sono stati analizzati i profili di espressione e di metilazione genome-wide. Le analisi dei

risultati sono attualmente in corso e sembrano evidenziare segnali riguardanti i processi di fagocitosi.

Progetto 3: Marcatori molecolari per la diagnosi precoce o applicazioni cliniche

Progetto 3.1: Metilazione del DNA e tumori alla mammella, al colon e al polmone (PI Silvia Polidoro, altro

personale coinvolto: Paolo Vineis e Manuela Assumma)

In questo progetto studiamo il ruolo della metilazione del DNA in diversi tipi di neoplasie in relazione a

esposizioni comuni come quelle dietetiche e ambientali. Lo studio si avvale di un’ampia indagine prospettica

che mira a indagare le relazioni tra alimentazione e altri fattori ambientali e comportamentali e il rischio di

malattie comuni (EPIC). Sono stati al momento analizzati i profili di metilazione genome-wide di 261 coppie

caso/controllo di tumore alla mammella, 169 di tumore al colon e 192 di carcinoma polmonare. Attraverso la

collaborazione con il Professor Eiliv Lund (University of Tromsø, Norvegia), lo studio è stato ulteriormente

esteso a campioni provenienti dalla coorte NOWAC, uno studio prospettico norvegese (192 coppie

caso/controllo di tumore alla mammella e 132 di carcinoma polmonare). I dati generati all’interno del progetto



sono stati analizzati e hanno portato alla pubblicazione di numerosi articoli: ad esempio in van Veldhoven and

Polidoro et al. 2015 è stata evidenziata una generalizzata ipometilazione del DNA in campioni prediagnostici

di casi di tumore alla mammella. I risultati suggeriscono un potenziale utilizzo della metilazione del DNA come

biomarcatore per la predizione del rischio di tumore. È stata poi indagata l’influenza del fumo sulla metilazione

del DNA (Shenker and Polidoro et al. 2013, Shenker et al., 2013) anche in relazione al tumore del polmone

(Fasanelli et al., 2015). Sono inoltre stati evidenziati i cambiamenti epigenetici conseguenti alla cessazione

del fumo (Guida et al., 2014).

Progetto 3.2: Ruolo dei microRNA come biomarcatori per il tumore al colon-retto (PI Alessio Naccarati, altro

personale coinvolto: Sonia Tarallo, Paolo Vineis)

Nello studio si analizzano i profili di espressione di miRNA mediante next generation sequencing (NGS) in

differenti campioni biologici in relazione al rischio di tumore al colon-retto o di forme precancerose. Un

ulteriore obiettivo è quello di esaminare la possibili alterazioni dell’espressione dei miRNA dovute all’influenza

della dieta, degli stili di vita e di altri fattori ambientali. Il protocollo per la preparazione ottimale di “library” di

RNA per il sequenziamento NGS in campioni di feci e plasma è stato messo a punto. La raccolta dei campioni

è in corso in collaborazione con la Clinica S.Rita (Vercelli): 48 campioni di soggetti con differenti diagnosi

sono stati al momento sequenziati. Nell’ambito di questo progetto e del progetto 3a, abbiamo studiato i livelli

di metilazione dei miRNA nei soggetti inclusi negli studi sul cancro del colon-retto e della mammella (Cordero

et al., 2015). Polimorfismi in geni che codificano per i miRNA o nei siti di legame dei geni target dei miRNA

possono condurre ad un aberrante espressione e sono stati associati al rischio di cancro al colon-retto, alla

prognosi e alla risposta alla terapia (Pardini et al., 2015, Naccarati et al. 2016 in press). Questi studi sono stati

condotti in collaborazione con l’Unità del Prof Matullo, i gruppi del Dott. Vodicka (Inst. of Experimental

Medicine, Czech Rep.), e del Prof Landi dell’Univ. di Pisa (progetto finanziato dall’Istituto Toscano Tumori).

Progetto 3.3: Analisi per la rilevazione di mutazioni nel tumore della vescica (PI Rossana Critelli; altro

personale coinvolto: Silvia Polidoro, Alessio Naccarati, Manuela Assumma e Francesca Fasanelli. In

collaborazione con Carlotta Sacerdote, Marco Oderda, A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino)

Lo scopo del progetto è la ricerca di mutazioni nei geni hTERT, FGFR3, PIK3CA e RAS in DNA da esfoliato

vescicale (urine) in pazienti con tumore alla vescica in relazione con la prognosi della malattia. Le mutazioni

più frequenti nel DNA da esfoliato vescicale sono risultate quelle nel promotore del gene TERT e in FGFR3 e

sono associate ai dati clinici e alla prognosi della malattia. I risultati di questo studio sono oggetto di un

articolo in preparazione. In aggiunta, si stanno esaminando i possibili effetti sulla sopravvivenza e sulla

progressione del tumore alla vescica di alcune varianti comuni di geni chiave selezionati per la loro funzione

enzimatica. Lo studio dei polimorfismi di NAT2 in soggetti affetti da cancro della vescica (Critelli et al.) è al

momento in revisione.

Progetto 3.4: Strumenti innovativi per la diagnosi precoce e la valutazione del rischio per il tumore del

pancreas (PI Alessio Naccarati; altro personale coinvolto: Paolo Vineis, Manuela Assumma)



Ci proponiamo di studiare l'associazione tra le concentrazioni di composti organoclorurati (OC) nel plasma e il

rischio di cancro del pancreas in EPIC. Questo studio multicentrico, di cui PI è il prof. Miquel Porta (Hospital

del Mar Research Institute, Barcelona) coinvolge soggetti per i quali abbiamo dati sulla dieta e sullo stile di

vita all’entrata nello studio, sui livelli di proteine e citochine pro-infiammatorie, e per i quali disponiamo di

campioni di plasma pre-diagnostici per le analisi di OC. Lo studio comprende anche l'analisi delle associazioni

tra il rischio di cancro del pancreas e il diabete di tipo 2, la pancreatite cronica, l’obesità, e i marcatori di

infiammazione. Lo studio include 814 casi di tumore del pancreas e un uguale numero di controlli appaiati e i

campioni di plasma provengono da tutti i centri EPIC europei coinvolti.

Progetto 3.5: Ruolo dei miRNA come marcatori del tumore alla cervice uterina (PI Alessio Naccarati, Daniela

De Maria, Paolo Vineis). In collaborazione con il Dott. Ronco (A.O.U. Città della Salute e della Scienza di

Torino, PI del progetto AIRC) e la Dott.ssa Cordero (Dipartimento di Informatica, UniTO)

Lo scopo del progetto è di indagare i profili di miRNA in associazione con la progressione del tumore della

cervice uterina e di confrontarli con la citologia, e con alcuni marcatori già studiati (p16, genotipo e carica

virale). Da campioni di esfoliato della cervice di 136 donne (HPV negativi e positivi) sono state allestite library

per sequenziamento di miRNA in NGS. I risultati del sequenziamento sono al momento in corso di analisi per

identificare un pannello di miRNA da validare in un’ulteriore serie di campioni da cui l’RNA totale è già stato

estratto. I risultati vengono confrontati con i dati in letteratura sull’espressione dei miRNA in relazione alle

progressioni del cancro (De Maria D. et al.).

Progetto 4: Studio EPIC (PI Paolo Vineis; altro personale coinvolto: tutto il personale dell’Unità)

Lo Studio prospettico europeo su cancro e nutrizione (EPIC) è stato progettato per studiare le relazioni tra

dieta, stato nutrizionale, stile di vita e altri fattori ambientali e l'incidenza di cancro e di altre malattie croniche.

EPIC è uno studio prospettico che coinvolge 23 centri di 10 paesi europei. La coorte EPIC di Torino

comprende 10.604 soggetti sani al momento del reclutamento. La cooperazione con il registro tumori locale e

l’autorità sanitaria locale consente l'accesso alle informazioni cliniche e ai dati di tutte le nuove diagnosi di

tumore. Coordinatore di EPIC-Torino è il Prof. Paolo Vineis, che coordina anche le attività di validazione e

integrazione di diversi tipi di biomarcatori in EPIC, tra cui i marcatori “omics”. Nell’ambito dello studio EPIC

l’Unità collabora con diversi ricercatori e istituzioni di ricerca tra cui: l’International Agency for Research on

Cancer (Lione, Francia), la coorte NOWAC (Università di Tromso, Norvegia) che partecipa anche al nostro

progetto 3.1, ed il prof. Porta (Hospital del Mar Research Institute) con cui collaboriamo per il nostro progetto

3.4.



Unità di Variabilità genomica nelle popolazioni umane e malattie complesse


Giuseppe Matullo, Capo Unità (HuGeF) e professore associato (UniTo)

Simonetta Guarrera, MSc, Ricercatore Senior (HuGeF)

Alessandra Allione, PhD, Ricercatore Senior (HuGeF)

Barbara Pardini, PhD, Ricercatore Junior post-doc (Fondazione Veronesi)

Alessia Russo, PhD, Ricercatore Junior post-doc (Fondazione Veronesi fino al 31/12/2015)

Cornelia Di Gaetano, PhD, Tecnico di ricerca (UniTo)

Giovanni Fiorito, Studente PhD (HuGeF, UniTo)

Elisabetta Casalone, Studente PhD (UniTo)

Clara Viberti, Studente PhD (HuGeF, UniTo)

Serena Aneli, Studente PhD (UniTo)



2014 e 90 nel periodo 2010-2015). Lo HuGeF risulta come l’Istituzione principale (primo o ultimo autore



affiliato a HuGeF) in 6 delle pubblicazioni del 2015 (in 8 nel 2013, in 6 del 2014 e 27 nel periodo 2010-2015).

L’Impact Factor totale delle pubblicazioni del gruppo di ricerca nel 2015 risulta pari a 77 (76 nel 2013, 102 nel

2014 e 499 nell’intero quinquennio 2010-2015). Alla produzione scientifica include anche due articoli

pubblicati su Nature all’interno di consorzi (Locke AE et al. Genetic studies of body mass index yield new

insights for obesity biology 2015; Shungin D et al. New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat

distribution 2015).

L’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro ha deciso di finanziare il progetto sul mesotelioma del prof.

Matullo con 294 mila euro da spendere nei prossimi tre anni. La dott.ssa Barbara Pardini ha vinto per il

secondo anno consecutivo una borsa post-doc della Fondazione Umberto Veronesi per sostenere il suo

lavoro sui microRNA come marcatori tumorali diagnostici e prognostici.


Progetto 1 - Suscettibilità genetica e variazioni epigenetiche nel mesotelioma pleurico maligno (MPM) e nei

tumori legati al fumo: un approccio traslazionale verso l’applicazione clinica.

Progetto 1.1: Genetica ed Epigenetica del Mesotelioma Pleurico Maligno

Lo studio sul mesotelioma pleurico maligno (MPM) è proseguito nel 2015 e l’analisi della variabilità genetica a

livello Genome Wide (GWAS) ha portato alla pubblicazione del primo studio di associazione caso-controllo sul

MPM (Matullo G. et al., PLoS One, 2013; Cadby et al., Lung Cancer, 2013). A complemento di questa analisi

genetica, è stata effettuata anche un’analisi epigenome-wide (EWAS), determinando i livelli di metilazione del

DNA per valutare se specifici profili epigenetici possono essere correlati ad esposizione all’amianto e/o

associati all’insorgenza di MPM. Nell’ambito di un cofinanziamento AIRC (2016-2018; PI Prof Matullo) verrà

ampliata nel 2016 l’analisi di metilazione, miRNA e altri biomarcatori sierici a soggetti che hanno sviluppato un

mesotelioma anche nello studio prospettico EPIC e a relativi controlli esposti e non esposti. A complemento

ed integrazione delle precedenti analisi, per meglio valutare l’effetto dell’esposizione all’amianto in un sistema

controllato, colture in vitro di cellule mesoteliali da individui sani (MET5A) sono state esposte a dosi crescenti

di 2 tipi di amianto (crocidolite e crisotilo). Dalle analisi sono state osservate correlazioni significative per 22 e

18 geni nelle cellule trattate rispettivamente con crocidolite e crisotilo (Casalone E et al., manoscritto in

preparazione). Nell’ambito della collaborazione con la prof.ssa Dianzani (Università del Piemonte Orientale),

sono in atto analisi di sequenziamento massivo parallelo di seconda generazione (NGS su NextSeq e MiSeq,

Illumina) volte all’identificazione di possibili geni coinvolti nella predisposizione familiare al mesotelioma

maligno, e lo screening mirato di 96 geni legati al cancro (TruSight Cancer Sequencing Panel, Illumina).

L’analisi di sequenza di geni legati al cancro condotta sui 96 casi sporadici di MPM ha portato

all’identificazione di 4 mutazioni, che sono state validate mediante sequenziamento col metodo Sanger. E’ in

fase di programmazione un nuovo reclutamento di soggetti esposti all’amianto a Casale Monferrato che

preveda prelievi ematici periodici, con l’obiettivo di rilevare cambiamenti epigenetici progressivi e sequenziali



che possano essere utili alla diagnosi precoce di MPM.

Progetto 1.2: Correlazione genotipo-fenotipo nella riparazione del DNA e impatto sul rischio di sviluppare

tumori e sulla risposta alla terapia.

Utilizzando il Turin Bladder Cancer Study (TBCS), sono stati effettuati saggi fenotipici per valutare la capacità

di riparare il DNA da sangue periferico appartenenti a 159 casi (raccolti prima della terapia) e 159 controlli. Lo

scopo del lavoro era di valutare se alcune delle misure effettuate potessero essere utilizzate come

biomarcatori di rischio per il tumore alla vescica (BC, bladder cancer) o se potessero essere utili per la

caratterizzazione di specifici sottogruppi di pazienti. Abbiamo osservato che le frequenze dei micronuclei (MN)

e dei “buds” nucleari (NB) sono più alte nei casi rispetto ai controlli (Pardini et al., manoscritto in

preparazione). Per quanto riguarda la misurazione della fosforilazione dell’istone H2AX (indice della capacità

di riparare le rotture del doppio filamento di DNA), invece, abbiamo osservato che gli individui con alti livelli di

fosforilazione basale di H2AX mostravano una significativa diminuzione del rischio di sviluppare recidive

(Turinetto V., Pardini B, et al., Molecular Carcinogenesis, in stampa). L’analisi dei risultati riguardanti la

capacita’ di riparare danno al DNA tramite Nucleotide Excision Repair, ottenuti con tecnica Comet, è in corso.

Genotipi, espressione genica e metilazione del DNA sono stati misurati a livello “genome-wide” nello stesso

sottogruppo di casi e controlli su cui sono stati effettuati i saggi di riparazione del DNA. Sulla base degli

interessanti risultati relativi ai livelli di espressione genica di una metalloproteinasi (MMP23B) e del suo

relativo pseudogene (MMP23A) oltre che del gene MATK, effettueremo un’analisi integrata per meglio

caratterizzare il BC dal punto di vista genetico ed epigenetico.

Il potenziale utilizzo dei miRNA come biomarcatori del BC sarà valutato in campioni di urine e plasma

derivanti dagli stessi soggetti (48 controlli sani, 24 NMIBC e 24 MIBC) con un approccio di next generation

sequencing (in collaborazione con EMBL, Heidelberg). Al momento è in corso una validazione dei miRNA

risultati differenzialmente espressi su un campione più ampio di casi e controlli.

Progetto 2 – Analisi genetiche, genomiche ed epigenomiche in relazione allo stile di vita e ai fattori biochimici

in studi caso-controllo nell’ambito delle malattie cardiovascolari - Studio EPIC-Italia su patologie

cardiovascolari (EPICOR)

Durante il 2015 sono stati pubblicati i risultati dello studio di associazione epigenome-wide che ha valutato i

profili di metilazione in DNA derivante da globuli bianchi su 292 soggetti appartenenti alla sezione

cardiovascolare dello studio EPIC Italia (EPICOR) che presentavano un infarto del miocardio (IM) al follow-up

di coorte, e su 292 controlli sani (Guarrera et al, Clinical Epigenetics, 2015). In questo studio sono state

identificate regioni differenzialmente metilate e tra queste il locus del gene ZBTB12 probabilmente coinvolto

nella regolazione trascrizionale. Lo studio indica che specifici profili di metilazione associati al IM possono

essere riconosciuti in DNA da linfociti di sangue periferico (ottenuti mediante un comune prelievo ematico) già

molti anni prima della diagnosi di IM, e supporta quindi il loro potenziale uso come marcatore precoce di



rischio cardiovascolare.

E’ stata inoltre misurata la lunghezza dei telomeri leucocitari (LTL) mediante RT-PCR in un sottogruppo di

campioni EPICOR (206 casi di IM e 206 controlli appaiati), secondo l’ipotesi che possano essere utilizzati

come potenziale marcatore dell’età biologica. L’analisi integrata di LTL, dati di metilazione e polimorfismi del

DNA che contribuiscono alla variazione interindividuale nella lunghezza dei telomeri, è in corso e i risultati

verranno replicati in coorti indipendenti anche in collaborazione con il Prof A. Baccarelli, Harvard School of

Public Health. In questi stessi 412 soggetti si sono trovati cambiamenti nella metilazione del DNA a livello dei

geni ELOVL2 e FHL2 durante l’invecchiamento, in linea con quanto precedentemente pubblicato, suggerendo

che i profili di metilazione del DNA possano essere usati come bio-marcatori dell’invecchiamento. I livelli di

metilazione del DNA variano molto nel corso della vita e sono influenzati da fattori ambientali e stile di vita

come fumo e dieta. Abbiamo quindi valutato l’effetto di fumo e dieta mediterranea sul ∆age, ossia la

differenza tra età predetta sulla base della metilazione (methylation age) ed età cronologica, nelle 292 coppie

caso-controllo. Il fumo è stato associato ad un’aumentata deviazione della methylation age dall’età

cronologica. Al contrario, nel presente studio, le abitudini al fumo non sembravano influenzare la LTL

(p>0.05), indicando che la methylation age potrebbe rappresentare un marcatore più affidabile di età

biologica. E’ in corso l’analisi per testare l’effetto dell’aderenza a una dieta di tipo mediterraneo sui marcatori

di età biologica; i risultati più promettenti verranno replicati in una popolazione indipendente di 292 controlli

EPIC. Nell’ambito dello studio EPIC-CVD finanziato dalla comunità europea, il Prof Matullo sta coordinando le

analisi delle misurazioni di LTL in una casistica di soggetti con CHD.

Progetto 3. Struttura genomica della popolazione italiana e identificazione/sequenziamento di geni che

mostrano segnali di adattamento regionale nelle popolazioni umane

Durante il 2015 l’Unità ha ultimato la prima fase dello studio del genoma degli italiani. I risultati sono stati

pubblicati su un’importante rivista internazionale (Fiorito G. et al 2015. EJHG). In sintesi questo studio ha

permesso di: i) descrivere la struttura genetica italiana e ricostruire le origini e le migrazioni della popolazione

italiana; ii) creare una banca dati di frequenze geniche, aplotipiche e Copy Number Variants (CNV) tipiche

della popolazione italiana Italian Genome-Wide Database (www.hugef.org); iii) verificare l’imputazione di

Single Nucleotide Polymorphism (SNPs) a partire da campioni ben caratterizzati; iv) descrivere le implicazioni

della struttura genetica della popolazione italiana sugli studi di associazione. Nel corso del 2015 l’Unità ha

attivato una collaborazione con l’Università di Bologna che ha permesso di aggiungere ulteriori campioni per

coprire province/regioni mancanti al nostro precedente campionamento.

Un secondo studio collaborativo con l’Università di Bologna è in corso e ha lo scopo di effettuare un’analisi

congiunta di circa 250.000 SNPs comuni (Core Chip Illumina), più 250,000 SNP rari (Exome Chip Illumina) su

un campione di più di 1000 individui selezionati con accurati criteri di campionamento. Negli ultimi mesi del

2015 un nuovo studente di dottorato, la dott.ssa Aneli, si è aggregata all’Unità ed è stato avviato un progetto



con la finalità di studiare l'ancestry di alcune popolazioni dell' Italia centrale comparandole con altre del bacino

del Mediterraneo. Inoltre i dati prodotti sulle popolazioni italiane sono stati analizzati nuovamente per

identificare copy numer variants (CNV). Diversi algoritmi, per la stima delle CNV sono stati confrontati tra loro,

analizzando i punti di forza e debolezze di ogni approccio.

Durante i primi sei mesi del 2015 è stata avviata una nuova collaborazione con il Dr Alessandro Agostino

della Life-Biotecnology e con il Capitano Christian Faccinetto del Reparto dei Carabinieri Investigazioni

Scientifiche (RIS) di Parma con lo scopo di identificare un set minimo di marcatori ancestrali (200-300 SNPs)

per creare un pannello forense che permetta di stimare una probabilità di appartenenza di una traccia

biologica ad una precisa area geografica del bacino del Mediterraneo. Nella seconda metà del 2015 abbiamo

avviato un progetto riguardante la creazione di un database forense di microsatelliti a vario tasso mutazionale

localizzati sul cromosoma Y. Un’analisi preliminare su 300 individui provenienti dalla Sardegna in cui si sono

utilizzati 27 microsatelliti suggerisce la necessità di un database forense dedicato esclusivamente alla

Sardegna.

Nell’ambito di una collaborazione tra diversi genetisti italiani, si sono gettate inoltre le basi per la creazione di

un consorzio per lo studio dei genomi italiani (NIG, Network for Italian Genomes), che permetterà di

condividere dati su migliaia di soggetti analizzati per interi esomi e genomi, insieme a dati provenienti da SNP

arrays in modo da avere una mappa di riferimento della genomica italiana che possa descrivere le frequenze

di varianti/aplotipi normali e patologiche da utilizzare per scopi di genetica clinica e di farmacogenetica, e

nell’ambito di studi di popolazione e forensi. Tale iniziativa permetterà di avere finalmente anche a livello

italiano un’iniziativa genomica nazionale come quelle che sono già in corso in altri paesi europei ed

extraeuropei.

Didattica e divulgazione

EPIC-CVD, 18-20 Gennaio 2015, Cambridge: Partecipanti Matullo G e Russo A. Coordinamento WP su

misurazione lunghezza telomeri leucocitari in più di 40000 campioni di EPIC-CVD.

AACR, American Association for Cancer Research, 2015, 18-22 Aprile, Philadelphia, PA, USA.

Partecipanti: Pardini B. e Matullo G (presentazione poster: DNA repair capacity, gene expression and

epigenomic profiles in bladder cancer).

SIBBM, Società Italiana di Biofisica e Biologia Molecolare, 2015, 1-3 Luglio, Torino. Partecipanti: Matullo

G, Di Gaetano C., Viberti C. Presentazione poster:

o Casalone E. Whole blood DNA methylation changes are associated to Malignant Pleural

Mesothelioma

o Russo A. Smoking habits are associated with methylation age

o Allione A. Novel epigenetic changes unveiled by monozygotic twins discordant for smoking

habits



o Guarrera S. Genome-wide DNA methylation profiling in myocardial infarction

o Pardini B. A Next Generation Sequencing approach for microRNA profiling in plasma for bladder

ASHG, American Society of Human Genetics, 2015, 5-10 October, Baltimore, USA. Partecipanti: Russo

A. Presentazione poster:

o Russo A. Lifestyle and biological age in a cohort study: methylation age vs telomere length.

SIGU, Società Italiana di Genetica Umana, 2015, 21-24 Ottobre, Rimini. Partecipanti: Matullo G., Viberti

C., Aneli S., Casalone E. Presentazione poster:

o Casalone E. Whole exome sequencing analysis in a family affected by Hidradenitis Suppurativa

and multiple cancer phenotypes.

o Casalone E. High frequency of genetic variants in DNA repair genes in patients with multiple

primary tumors and/or belonging to families with cluster of infrequent cancers.

o Viberti C. DNA repair capacity, chromosomal damage, methylation and gene expression levels

in bladder cancer: an integrated analysis.

L’Unità a contribuito alle seguenti attività di divulgazione scientifica:

Partecipazione alle Settimane della Scienza, edizione Le Settimane a Scuola, Maggio/Giugno 2015,

Torino. Partecipanti: Pardini B., Casalone E., Guarrera S, Allione A, Di Gaetano G, Viberti C, Russo A:

presentazione nelle scuole dell’attività per bambini “estrarre il DNA dal kiwi”.

Utilizzo dei laboratori HuGeF per esercitazioni e attività didattiche integrative di studenti universitari della

Scuola di Medicina di Torino.

Alcuni ricercatori dell’Unità hanno inoltre partecipato alle seguenti attività di formazione e aggiornamento

personale:

“Basic Next Generation Sequencing (NGS) procedures”, 2015, 15-17 Giugno, Busto Arsizio (MI).

Partecipanti: Casalone E., Viberti C.

“Elementi di Bioinformatica per analisi dati NGS”, 2015, 21-23 Settembre, Firenze. Partecipanti: Casalone

E.

I Corso di formazione: Analisi di Dati NGS ed applicazioni in ambito diagnostico, 2015, 23-25 Settembre,

Pavia. Partecipanti: Matullo G., Russo A.

Analisi dati next-generation sequencing (NGS), 2015, 28 settembre-2 ottobre, Bertinoro. Partecipanti:

Viberti C.



Unità di Genetica del sistema immunitario


Silvia Deaglio, Capo Unità HuGeF e professore associato (UniTo)

Tiziana Vaisitti, assegnista di ricerca UniTo (HuGeF)

Francesca Arruga, Post-doc Senior (Fondazione Beat Leukemia)

Davide Brusa, Post-doc senior (UniTo al 60%)

Roberta Buonincontri, Post-doc (Futuro in Ricerca, MIUR)

Sara Serra, Post-doc (AIRC)

Valentina Audrito, Post-doc (borsa AIRC)

Branimir Gizdic, Post-doc (Fondazione Cariplo)

Cinzia Bologna, borsista (UniTo)

Katiuscia Gizzi, tecnico di laboratorio (HuGeF)

Maria Lamusta, tecnico di laboratorio (HuGeF)

Federica Gaudino, tirocinante e, da Ottobre 2015, dottoranda

Aureliano Stingi, tesista

Sofia LaVecchia, tesista






affiliato a HuGeF) in 7 delle pubblicazioni del 2015 (in 4 nel 2013, 6 nel 2014 e 26 nel periodo 2010-2015).


2014 e 396 nell’intero periodo 2010-2015).

L’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) ha deciso di finanziare il progetto inviato alla

prof.ssa Deaglio con 314 mila euro da spendere nei prossimi tre anni. La Fondazione Italiana per la Ricerca

sul Cancro ha sostenuto il lavoro della dott.ssa Valentina Audrito attraverso la borsa post-doc a lei assegnata

che continuerà anche nel 2016.


Le attività della Unità di Immunogenetica si concentrano sullo studio delle interazioni tra i tumori e il

microambiente che li circondano (ospite). L’obiettivo è identificare regolazione genica, recettori di superficie e

molecole solubili in grado di favorire la crescita neoplastica. Lo scopo ultimo è di identificare potenziali

bersagli terapeutici all’interno di questa fitta rete di comunicazione cellulare.

I modelli su cui lavora l’Unità sono la leucemia linfatica cronica e il melanoma metastatico. La prima è una

leucemia caratterizzata dall’accumulo progressivo di linfociti B con un fenotipo maturo per cui è chiaramente

dimostrato un ruolo fondamentale dell’ospite nella progressione della malattia. La seconda è una patologia

altamente e rapidamente aggressiva che si accompagna a una profonda soppressione delle difese

immunitarie. Per entrambi questi modelli malattia negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi farmaci che hanno

raggiunto notevoli risultati clinici e cambiato radicalmente scenari e prospettive per i pazienti. Tuttavia, non si

può ancora parlare oggi di guarigione, suggerendo che nuovi approcci terapeutici sono necessari. Le più

innovative sperimentazioni cliniche sono basate sulla combinazione di farmaci mirati a un bersaglio

molecolare caratteristico del tumore con farmaci che ripristinano le difese immunitarie dell’ospite.

L’ipotesi alla base dei nostri studi è che la progressione clinica delle neoplasie sia profondamente influenzata

dalle relazioni che le cellule tumorali intrattengono con altre cellule non neoplastiche dell’ospite. Evidenze

cliniche indicano che nei pazienti con tumore le difese immunitarie sono fortemente soppresse. Inoltre, nuovi

farmaci immunomodulanti hanno ottenuto risultati molto significativi anche in pazienti con malattia avanzata.

Questo significa che è importante non solo conoscere le lesioni genetiche che caratterizzano un tumore, ma

anche i circuiti molecolari che vengono attivati dal contatto con l’ospite e che favoriscono la crescita e la

sopravvivenza delle cellule neoplastiche inibendo le difese naturali dell’ospite. L’implicazione clinica di queste

osservazioni è che una terapia che mira a guarire dovrà verosimilmente combinare farmaci specifici per le

lesioni genetiche della malattia con farmaci che ricostituiscono le corrette risposte immunitarie. I principali

risultati ottenuti nel primo semestre 2015 nei progetti in corso sono descritti di seguito.



Progetto 1: Identificazione di una rete di enzimi extracellulari che sintetizzano e degradano i nucleotidi come

potenziali bersagli terapeutici

L’Unità si dedica da tempo alla valutazione del ruolo dei nucleotidi e dei loro metaboliti nello spazio

extracellulare. I nucleotidi sono molecole fondamentali all’interno delle cellule: sono fonte di energia (ATP) e

cofattori enzimatici essenziali (NAD). Inoltre contengono nella loro struttura l’adenina che è una delle quattro

lettere del DNA. All’interno delle masse tumorali, l’ATP e il NAD sono presenti in alte concentrazioni anche

nell’ambiente extracellulare dove esiste una rete di enzimi preposti alla loro sintesi e demolizione. Le funzioni

di questa rete sono molteplici e complesse: da un lato c’è certamente una funzione di riciclo. I nucleotidi

vengono smantellati in molecole più piccole che possono passare la membrana cellulare e rientrare in un ciclo

di ri-sintesi. In un lavoro al momento sottomesso per la pubblicazione, Sara Serra descrive gli effetti

dell’ipossia, ovvero la diminuita concentrazione di ossigeno che caratterizza i tessuti tumorali, nella

regolazione degli enzimi che controllano la sintesi e la degradazione dei nucleotidi. In un altro lavoro di tipo

tecnico, pubblicato sul Journal of Visual Experimentation, Serra descrive le modalità di misurazione dei

nucleotidi extracellulari.

Valentina Audrito sta ultimando la preparazione di un lavoro in cui valuta l’effetto terapeutico di inibitori della

sintesi del NAD in modelli di melanoma metastatico.

Progetto 2: Caratterizzazione del ruolo di NOTCH1 e NOTCH2 nella CLL

Negli anni passati l’Unità ha partecipato a un importante progetto di ricerca volto al sequenziamento

dell’esoma di pazienti con CLL e con linfoma splenico marginale. Questo sforzo ha portato alla identificazione

di geni ricorrentemente mutati in queste patologie. L’ultimo di questi studi è uscito nella prima metà del 2015

sulla rivista Leukemia. La continuazione di questi studi prevede la identificazione del ruolo funzionale di questi

geni nell’economia della cellula tumorale e degli effetti delle loro mutazioni. NOTCH1 e NOTCH2 sono

recettori della superficie cellulare che in seguito ad attivazione a opera del microambiente si trasferiscono nel

nucleo delle cellule dove attivano la trascrizione di una serie di geni. Mutazioni di NOTCH1 si ritrovano in

pazienti con una forma aggressiva di CLL, mentre mutazioni di NOTCH2 caratterizzano il 30% dei pazienti

con linfoma splenico marginale. Durante il 2015, Francesca Arruga, Branimir Gizdic e Roberta Buonincontri si

sono dedicati alla caratterizzazione del ruolo funzionale di queste molecole. In un lavoro apparso su

Leukemia, abbiamo collaborato con il gruppo di Valter Gattei al Centro di Riferimento Oncologico di Aviano

per capire perché pazienti con mutazioni a carico di NOTCH1 sono meno sensibili a terapie basate

sull’impiego di un anticorpo monoclonale anti-CD20.

L’Unità sta ultimando la preparazione di un lavoro in cui viene descritto il ruolo di NOTCH1 nella CLL e

l’impatto funzionale delle sue mutazioni. Per fare questo è stata usata la tecnologia CRISPR/Cas9 che

consente di modificare geni propri della cellula. Il lavoro verrà inviato alla rivista nei prossimi due mesi.



Progetto 3: Caratterizzazione del ruolo della molecola SLAMF1 in CLL

Questa parte del progetto è nata da una collaborazione scientifica con il Prof. Cox Terhorst, membro del

Comitato Scientifico dello Hugef. Cinzia Bologna e Roberta Buonincontri hanno dimostrato che la molecola

SLAMF1 viene espressa da cellule CLL di pazienti con una malattia lentamente evolutiva e in generale

responsiva al trattamento. Al contrario, la sottopopolazione di pazienti senza espressione di SLAMF1 è

caratterizzata da resistenza alla terapia e prognosi sfavorevole. I meccanismi funzionali alla base di questo

effetto sembrano essere collegati alla modulazione di vie autofagiche della cellula, un meccanismo centrale

nell’economia di una cellula, particolarmente quando sottoposta a “stress” di vario genere, inclusa la terapia. Il

lavoro che descrive questi risultati è stato pubblicato dalla rivista Journal of Clinical Investigation.

Progetto 4: Caratterizzazione di circuiti microambientali che mediano immunosoppressione nel melanoma

metastatico

Il melanoma è caratterizzato da una marcata inibizione delle difese immunitarie dell’ospite. Il loro riprestino

attraverso nuovi approcci terapeutici, basati principalmente su anticorpi monoclonali bloccanti, ha aumentato

radicalmente la sopravvivenza di questi pazienti. Uno dei meccanismi attivati dalla malattia per spegnere le

risposte immunitarie del paziente è basato sull’aumento dell’espressione della molecola PD-L1. Questa

molecola trova un ligando, il PD-1, sui linfociti T. Il loro legame dà un potente segnale di freno alle

proliferazione delle cellule T e alla produzione di citochine che sostengano la generazione di linfociti

citotossici. Tre anni fa l’Unità ha cominciato una collaborazione con il Dr. Mario Mandalà a Bergamo per

valutare l’espressione e la funzione della molecola PD-L1 umana. In un lavoro apparso su Annals on

Oncology, Davide Brusa ha dimostrato che la quantità di PD-L1 espresso dal tumore influenza direttamente il

numero di cellule T CD8+ presenti all’interno della lesione neoplastica, parametro a sua volta correlato con la

sopravvivenza dei pazienti. Per semplificare: molto PD-L1 da parte del tumore significa pochi linfociti CD8+,

che significa una sopravvivenza inferiore.

Davide Brusa ha appena inviato un lavoro che descrive i meccanismi di regolazione dell’espressione di PD-L1

in cellule di melanoma metastatico.

Progetto 5: Preparazione di modelli in vivo

La disponibilità di modelli animali dove studiare questi circuiti micro-ambientali e dove valutare l’effetto di

eventuali terapie è fondamentale per la riuscita del progetto. Allo scopo l’Unità ha iniziato una collaborazione

con il Dipartimento di Patologia del Weill Cornell Medical College, dove stiamo provando a generare modelli

xenograft di CLL, sfruttando la disponibilità di topi immunocompromessi (NSG) e senza il sistema di

riconoscimento MHC (beta2-/-).



Conferenze, didattica e divulgazione

I risultati delle nostre ricerche sono stati presentati al meeting della American Association for Cancer

Research (Sara Serra), al meeting della International Society of Cancer Metabolism (Sara Serra e Valentina

Audrito) e al American Association of Hematology meeting (Cinzia Bologna). Il gruppo ha partecipato al “V

brainstorming su CLL e dintorni” organizzato dal CRO di Aviano dove Francesca Arruga ha presentato i suoi

dati.

Silvia Deaglio ha tenuto un seminario presso il Mount Sinai Hostpital (New York), uno presso il Beth Israel

Deaconess Medical Center (Boston, MA) e i grand rounds del Dipartimento di Medicina di Weill Cornell

Medicine (NY). E’ stata invited speaker all’VIII International CLL Workshop a Salibsburgo (Austria, Maggio

2015). SD è stata abstract reviewer per l’European Haematology Association meeting e per l’American

Society of Hematology meeting, i due principali convegni di ematologia dell’anno. Infine, è stata moderatrice

di una sessione su CLL and microenvironment al meeting ASH di Orlando (FL) nel dicembre 2015.

Cinzia Bologna ha presentato i risultati del suo lavoro al meeting della l’American Society of Hematology

(Orlando, FL, dicembre 2015) e ha partecipato al meeting della Società Italiana di Biofisica e Biologia

Molecolare (Torino, luglio 2015).

Francesca Arruga ha partecipato in qualità di relatore al V Workshop Nazionale della Società Italiana di

Ematologia Sperimentale (SIES), dedicato alla ematologia traslazionale.

Valentina Audrito ha tenuto un seminario presso l’Istituto di Oncologia ed Endocrinologia Sperimentale a

Napoli (Prof. G. Matarese). Ha vinto il premio Chianello per le ricerche sul cancro (5.000 euro). VA ha anche

vinto un contributo di 12.500 euro dalla Fondazione Caligara per l’attivazione di un assegno di ricerca.

Davide Brusa ha partecipato alla XXXIIIma conferenza nazionale di citometria (Lucca, settembre 2015).

Il gruppo ha partecipato attivamente alla attività divulgativa nelle scuole.



Unità di Epigenetica


Salvatore Oliviero, Capo Unità (HuGeF) e professore ordinario (UniTo)

Francesco Neri, Ricercatore (HuGeF)

Danny Incarnato, Post-doc (HuGeF)

Caterina Parlato, tecnico di laboratorio (HuGeF)

Francesca Anselmi, Post-doc (HuGeF/UniTo)

Anna Krepelova, Post-doc (HuGeF/UniTo)

Giulia Basile, tecnico di laboratorio (HuGeF/UniTo)

Mara Maldotti, Dottoranda (UniTo)

Stefania Rapelli, Dottoranda (UniSi)




affiliato a HuGeF) in 6 delle pubblicazioni del 2014 (in 5 nel 2013, 7 nel 2014 e 20 nel periodo 2010-2015).




2014 e 207 nell’intero periodo 2010-2015).

Nel corso del 2015 è partito il progetto del prof. Oliviero finanziato con fondi dell’Associazione Italiana per la

Ricerca sul Cancro mentre il dott. Danny Incarnato è risultato uno dei vincitori dei grants TRIDEO con un

progetto sul ruolo delle modificazioni post-trascrizionali degli RNA nei tumori finanziato da AIRC e Fondazione

Cariplo. A partire dalla fine del 2015, l’Unità gestisce il funzionamento dei due nuovi sequenziatori acquistati

dall’Università di Torino con il contributo della Compagnia di San Paolo.


L’Unità combina approcci molecolari, cellulari e di genomica globale per definire, sull'intero genoma, la rete di

regolazione tra proteine regolatrici della trascrizione e le modificazioni epigenetiche in risposta a segnali

ambientali o di sviluppo e che sono deregolati nella trasformazione cellulare. Il lavoro dell’Unità mira a

studiare i meccanismi che determinano il destino cellulare in condizioni normali di differenziamento e in

condizioni patologiche dovute ad alterazioni tumorali. L’unità di epigenetica e’ anche responsabile del

funzionamento in Open Access dei due sequenziatori acquistati dall’Università di Torino con il contributo della

Compagnia di San Paolo.

Progetto 1. Regolazione della metilazione del DNA.

La metilazione del DNA è la modificazione epigenetica piu’ importante e la sua regolazione, operata da DNA

metilasi e dagli enzimi TET che promuovono la demetilazione, è di cruciale importanza nella regolazione

cellulare. L’Unità ha identificato i geni regolati che sono demetilati nelle cellule normali ad opera di TET1

mentre sono metilati nelle cellule tumorali (Neri e coll. Oncogene 2015). Oltre a demetilare il DNA i geni TET

generano due forme ossidate della metilcitosina: 5-formilcitosina (5fC), e 5-carbossilcitosina (5caC). Queste

molecole sono presenti nel genoma umano ma non esisteva un metodo per mapparli nel genoma. L’Unità in

HuGeF ha messo a punto un nuovo metodo “genome-wide” che abbiamo definito metilazione assistita del

sequenziamento con bisolfito (MAB-Seq) che permette la mappatura, a livello di singola-base, di 5fC / 5caC e

misura la loro abbondanza (Neri e coll. Cell Report 2015; Neri e coll. Nature Protocols, in stampa).

L'applicazione di questo metodo mostra, per la prima volta, la presenza di residui 5fC / 5caC sui promotori di

geni altamente espressi (Neri e coll. Oncotarget 2015). Inoltre è stata studiata la regolazione delle demetilasi

nel corso del differenziamento delle cellule staminali che ha portato all’identificazione del regolatore

trascrizionale di TET1 (Neri e coll. Nucl. Acids Res. 2015). Il ruolo della metilazione del DNA nei promotori e’

quello di reprimere l’espressione genica, mentre è ignoto il ruolo della metilazione del DNA nelle regioni

intrageniche che, al contrario dei promotori, sono maggiormente metilate nei geni piu’ espressi. Per studiare il

ruolo della metilazione intragenica sono state generate cellule mutanti mediante la nuova tecnica di gene

editing CRISPR/Cas della DNA metilase Dnmt3B che metila specificamente le regioni intrageniche. Questi



mutanti mostrano un significativo aumento di trascrizioni abberranti. Questi esperimenti dimostrano per la

prima volta il ruolo della metilazione intragenica. I risultati hanno portato a scoprire che la metilazione

intragenica funziona come sistema di salvaguardia per evitare che si generino trascritti aberranti (Neri e coll.

Inviato per la pubblicazione). Il personale coinvolto nel progetto include Salvatore Oliviero (PI), Francesco

Neri, Danny Incarnato, Anna Krepelova, Francesca Anselmi, Stefania Rapelli, Mara Maldotti, Caterina Parlato

e Giulia Basile. Il progetto è finanziato da HuGeF e dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro

(AIRC).

Progetto 2: Analisi della struttura, interazioni, e modificazioni post-trascrizionali degli RNA cellulari.

La gran parte del genoma è trascritto e le molecole di RNA oltre a servire per i processi di traduzione giocano

un ruolo fondamentale praticamente in tutte le regolazioni cellulari. L’Unità ha messo a punto numerosi

strumenti per l’analisi funzionale degli RNA cellulari. In questo periodo è stata studiata l’interazione tra il micro

RNA miR1324 ed il messaggero del gene INO80B e dimostrato che alleli mutanti per il sito di pumilio

adiacente al sito MRE di interazione con microRNA condizionano la stabilità ed espressione del gene in casi

di pre-eclampsia (Oudejans e coll. Hum. Mol. Gen. 2015). Nel laboratorio è stato messo a punto un nuovo

metodo “high-throughput” che abbiamo chiamato inferenza chimica di strutture di RNA (CIRS-seq) che

definisce, per la prima volta, la struttura degli RNA a livello di tutto il trascrittoma nelle cellule staminali

embrionali e identifica regioni con diversa accessibilità (Incarnato e coll. Genome Biol. 2015). L’Unità ha

anche generato un nuovo algoritmo per lo studio delle struttre secondarie dell’RNA Iincarnalto e coll.

Bioinformatics 2016).

Si è messa a punto l’analisi, a livello dell’intero trascrittoma della metilazione dell’ossidrile in posizione 2’ (2’O-

Me) e osservato che questa modificazione determina alterazioni della struttura degli RNA ribosomali

(Incarnato e coll. Inviato per la pubblicazione). Il personale coinvolto nel progetto include Salvatore Oliviero

(PI), Danny Incarnato, Francesca Anselmi, Anna Krepelova, Caterina Parlato e Giulia Basile. Il progetto è

finanziato da HuGeF e dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).

Progetto 3: Identificazione e caratterizzazione di nuovi regolatori cellulari coinvolti nella trasformazione

tumorale.

Una grande frazione del genoma di organismi diversi trascrive lunghi RNA non codificanti (lncRNAs) che non

sono ancora stati caratterizzati e la cui funzione è ancora sconosciuta sebbene diverse evidenze

suggeriscano che questi RNA potrebbero svolgere un ruolo fondamentale nelle regolazioni cellulari.

L’antigene 3 (PCA3) è il biomarcatore più specifico del cancro alla prostata, sebbene la sua funzione rimanga

sconosciuta. In collaborazione con il laboratorio del Prof. Arap del Cancer Center di Houston, Texas USA,

l’Unità ha identificato un nuovo RNA non codificante: Prostate cancer antigen 3 (PCA3) che inibisce

l’espressione dell’antioncogene PRUNE2. Si è dimostrato che PCA3 controlla i livelli PRUNE2 attraverso un



meccanismo che coinvolge la formazione di un RNA a doppio filamento. PRUNE2 e PCA3 determinano effetti

opposti sulla crescita del tumore in topi immunodeficienti. In collaborazione con un gruppo di ricerca ad

Huston in USA si è anche dimostrata la coregolazione di PRUNE2 e PCA3 in campioni di cancro alla prostata

umani, a dimostrazione della rilevanza medica dei nostri risultati. Questi risultati stabiliscono PCA3 come

oncogene dominante-negativo e PRUNE2 come soppressore tumorale (Salameh e coll. PNAS 2015). Questi

risultati identificano un nuovo bersaglio molecolare unico per intervento diagnostico e terapeutico nel tumore

della prostata.

In analogia con quanto è stato fatto per identificare i geni che codificano per proteine la cui espressione e’

indotta da mitogeni - la maggior parte delle quali se deregolati inducono la trasformazione cellulare – l’Unità

ha identificato, mediante esperimenti di RNA-seq, nuovi lncRNAs indotti dal trattamento cellulare con fattori di

crescita in fibroblasti di topo embrionali (MEF). Questi esperimenti hanno permesso di identificare due nuovi

RNA non codificanti che hanno una funzione di regolatori del ciclo cellulare. Infatti, il loro silenziamento fa

arrestare la proliferazione cellulare. In particolare è stato caratterizzato un nuovo RNA la cui espressione

regola il gene c-Myc e in collaborazione con l’oncogene Ras mutato induce trasformazione cellulare (Maldotti

e coll. inviato per la pubblicazione). Il personale coinvolto nel progetto include Salvatore Oliviero (PI), Mara

Maldotti, Stefania Rapelli, Danny Incarnato, Francesca Anselmi, Caterina Parlato e Giulia Basile. Il progetto è

finanziato da HuGeF e dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).

Progetto 4: Studio del differenziamento di cellule staminali embrionali.

Anche se si sa molto il circuito di auto-rinnovamento pluripotenza, gli eventi molecolari che portano le cellule

staminali embrionali (ESCs) ad uscire dalla pluripotenza e iniziare a differenziare sono in gran parte

sconosciuti. Il lavoro dell’Unità ha portato a scoprire che il fattore di trascrizione zinc finger Snai1, coinvolto

nella gastrulazione e transizione epitelio-mesenchimale è espresso nella massa cellulare interna della

blastocisti preimpianto. In ESCs, Snai1 non risponde al TGFβ o BMP4 come avviene nelle cellule differenziate

dell’adulto, ma è indotto da acido retinoico che funziona da fattore differenziativo delle cellule staminali. E’ tato

studiato nel dettaglio il meccanismo molecolare di questa regolazione. L’acido retinoico induce il legame, sul

promotore Snai1, dei recettori retinoidi RARγ e RXRα, la dissociazione del complesso repressore Polycomb

2, che provoca la diminuzione della modificazione epigenetica H3K27me3, e l'aumento di H3K4me3. Snai1

media la repressione dei geni pluripotenziali legandosi direttamente ai promotori di Nanog, Nr5a2, TCL1, c-

Kit, e Tcfcp2l1. L'attivazione transitoria di Snai1 in corpi embrioidi induce l'espressione dei marcatori di tutti e

tre i foglietti embrionali. Questi risultati suggeriscono che Snai1 è un fattore chiave che innesca uscita dallo

stato pluripotenza e avviare i propri processi di differenziazione (Galvagni e coll. Stem Cells 2015). Il

personale coinvolto nel progetto include Salvatore Oliviero (PI), Danny Incarnato, Francesco Neri, Anna

Krepelova , Francesca Anselmi, Caterina Parlato e Giulia Basile. Il progetto è finanziato da HuGeF e

dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).




KEYSTONE SYMPOSIA, lezione di Salvatore Oliviero : “Single based resolution analysis of 5-

formilcytosine, and 5 carbossiilcytosinereveals DNA methylation/Demethylation dynamics in the

mammalian genome” 3 Aprile 2015, Keystone, Colorado , USA.

Accademia delle Scienze Torino - lezione di Salvatore Oliviero : “ Modificazioni epigenetiche che

controllano il destino cellulare”

Francesco Neri: Conferenza EMBO: Chromatin and epigenetics, Heidelberg (Germania); congresso

SIBBM, “From Genomes to Functions” Seminar, Torino; invited speaker in “Stem Cell Biology”

Symposium, Berlino (Germania).

Danny Incarnato, Stefania Rapelli, Anna Krepelova e Mara Maldotti hanno presentato un poster ciascuno

sul loro lavoro di ricerca al congresso SIBBM, “From Genomes to Functions” Seminar, Torino. Danny

Incarnato e Francesco Neri sono risultati vincitori di un premio per la miglior ricerca presentata alla

SIBBM.

I membri del gruppo hanno partecipato alle attività di divulgazione scientifica nelle scuole con dimostrazioni di

estrazione del DNA



Unità di Inferenza statistica e biologia computazionale


Riccardo Zecchina, Capo Unità (HuGeF) e professore (PoliTo)

Andrea Pagnani, co-PI (HuGeF) e Ricercatore “RTDA” (PoliTo)

Alfredo Braunstein, (HuGeF) e Ricercatore (PoliTo)

Marco Zamparo, Post-doc (PoliTo)

Carla Bosia, Ricercatore (HuGeF)

Carlo Baldassi, Post-doc (PoliTo)

Alireza Alemi-Neissi, NEC Post-doc (PoliTo) fino ad agosto 2015

Andrea Gamba, Professore associato (PoliTo)

Alessandro Pellizzola, professore associato (PoliTo)

Thomas Gueudre, Post-doc (PoliTo)

Carlo Lucibello, Post-doc (PoliTo)

Claudio Borile, Post-doc (PoliTo)

Anna Muntoni, studente di Dottorato (PoliTo)

Jacopo Bindi, Studente di Dottorato (PoliTo)

Luca Scaglietti, Studente di Dottorato (PoliTo)



Federica Gerace, Studente di Dottorato (PoliTo)

Marco Del Giudice, Studente di Dottorato (PoliTo)

Federica Enrico-Boena, Studente di Dottorato (Polito)

Alessandro Ingrosso, Studente di Dottorato (PoliTo)

Christoph Feinauer, Studente di Dottorato (PoliTo / NETADIS Marie Curie ITN)




affiliato a HuGeF) in 12 delle pubblicazioni del 2015 (in 14 nel 2013, in 6 del 2014 e 56 nel periodo 2010-

2015). L’Impact Factor totale delle pubblicazioni del gruppo di ricerca nel 2015 risulta pari a 75 (72 nel 2013,

54 nel 2014, e 257 nell’intero periodo 2010-2015). In aggiunta agli articoli su riviste, l’Unità ha pubblicato due

capitoli su libri in lingua inglese di editori internazionali.

Nel corso dell’anno l’Unità ha continuato a usufruire di grants europei (FP7) gestiti dal Politecnico di Torino

per sostenere ricercatori che lavorano su progetti collaborativi con lo HuGeF. Questi grants includono l’ERC

Advanced Grant del prof. Zecchina, la Marie Curie Training Network NETADIS che è teminata durante l’anno

e il grant STReP denominato STAMINA.


Nel corso del 2015 l’Unità ha continuato il lavoro di sviluppo di metodi computazionali e di modellizzazione

fisico-statistica per l’analisi di dati biologici complessi su grande scala e ha portato avanti la progettazione di

esperimenti per la validazione dei modelli teorici.

Progetto 1. Regolazione post-trascrizionale e modellizzazione del cross-talk di mRNA mediato da miRNA. PI:

Carla Bosia (HuGeF). Collaboratori: Carlo Baldassi (HuGeF), Marco Del Giudice (PhD Polito), Andrea

Pagnani (Polito & HuGeF), Riccardo Zecchina (Polito & HuGeF)

Un meccanismo di competizione molecolare, chiamato effetto ceRNA (competing endogenous RNAs),

descrive l’importanza nella regolazione post-trascrizionale delle interazioni indirette che si stabiliscono tra

trascritti in competizione per lo stesso insieme di microRNA (miRNA). L’attività di ricerca, sviluppata in

collaborazione con il gruppo del prof. Pandolfi ad Harvard e quello del prof. Di Cunto presso il centro di

biotecnologia molecolare (MBC) a Torino, si è concentrata sulla validazione sperimentale di un modello

stocastico di titolazione per interazione miRNA-target che definisce le condizioni di massimo cross-talk fra

target. Grazie ai risultati ottenuti si è ora in grado di stabilire nel sistema in esame in quali cellule il crosstalk

fra target è massimo. La ricerca pertanto prosegue nello studio della dinamica di tali target e dei tempi di

risposta di un target in accensione e spegnimento di un altro target (analisi di serie temporali di dati di



fluorescenza in singola cellula). Una pubblicazione è attualmente in revisione presso la rivista Molecular

Systems Biology.

Progetto 2. Metodi per l’inferenza di contatti in complessi di proteine da dati di evolutivi di sequenza. PI:

Andrea Pagnani (Polito & HuGeF). Collaboratori: Christoph Feinauer (Ph.D Polito), Carlo Baldassi (Polito)

Le correlazioni statistiche osservate tra residui di proteine appartenenti alla stessa famiglia possono essere

utilizzate per rivelare informazioni sulla loro struttura. Questo progetto è basato su un’innovativa analisi

statistica delle sequenze di proteine e più precisamente sulla variabilità di sequenza presente all’interno di

famiglie di proteine sufficientemente numerose. In particolare, si stanno conducendo le seguenti attività: i) lo

studio della specificità di interazione nel sistema di signalling a due componenti con lo scopo di predire

fenomeni di cross-talk tra diversi pathway di signalling, e anche di predire i partner delle cosiddette proteine

orfane; ii) l’inferenza di interazioni proteina-proteina in complessi macromolecolari come ad esempio

l’architettura della rete di contatti proteina-proteina nel caso del ribosoma per mezzo di dati di sequenza; iii) la

predizione in-silico dei meccanismi di autofosforilazione nelle chinasi batteriche, utilizzando un metodo

integrato che combini ai metodi di inferenza statistica, esperimenti di mutagenesi, con simulazioni di dinamica

molecolare; iv) le predizioni di reti di contatto residuo-residuo a partire da dati di coevoluzione e predizione di

strutture ternarie; v) l’inferenza e predizione ex-novo di affinità antigene-anticorpo da dati di Rep-Seq

(sequenziamento del sistema immunitario per singolo paziente). Alcuni risultati di questo lavoro sono stati

recentemente pubblicati (Feinauer e colleghi Inferring protein-protein interaction networks from inter-protein

sequence co-evolution PLoS ONE 2016; Asti e colleghi PLoS Comput. Biol in stampa).

Progetto 3. Inferenza dell’origine di processi epidemici (patient-zero problem)

L’Unità ha proseguito il lavoro sull’inferenza dell’origine di processi epidemici che ha portato allo sviluppo del

primo algoritmo bayesiano per l’identificazione dell’origine di epidemie a partire da misure (anche imprecise)

dello stato di un’epidemia. Il lavoro, che e’ stato pubblicato sulla piu’ importante rivista di fisica nel 2014, si

presta a molteplici applicazioni in fase di studio. Gli sviluppi di questo lavoro sono stati pubblicati in altri due

articoli di Altarelli e colleghi entrambi sulla rivista PLoS ONE.

Progetto 4: Neuroscienze computazionali

Questo progetto in collaborazione con N. Brunel (Un. Chicago) ha portato allo studio e alla risoluzione del

problema di come i circuiti neurali possano apprendere senza far uso di specifici segnali di errore (feedback).

In collaborazione con il Neuroscience lab directto da Davide Zoccolan (SISSA) l’Unità ha analizzato i dati di

attivita’ neuronale nella corteccia infero-temporale nel topo in risposta alla presentazione di immagini. Da

questa analisi è stato derivato un modello interpretativo del tipo di classificazione. Nell’ambito dello Human

Brain Project, si stanno sviluppando nuovi studi su apprendimento bayesiano, algoritmi per sinapsi materiali e



modelli per l’ingegneria neuromorfa. Oltre agli articoli pubblicati nel 2015, questo progetto ha portato ad una

pubblicazione nel 2016 (Baldassi e colleghi Local entropy as a measure for sampling solutions in Constraint

Satisfaction Problems, J. Stat. Mech. (2016) 023301, IF: 2.4)

Progetto 5. Dinamica delle membrane cellulari. PI: Andrea Gamba (Polito & HuGeF). Collaboratori: Marco

Zamparo (Polito)

La ricerca si è concentrata attorno allo sviluppo di modelli di descrizione matematica del fenomeno di

polarizzazione e compartimentazione delle membrane cellulari. Lo studio intrapreso suggerisce l’emergere di

comportamenti universali che coinvolgono le diverse reti di trasporto e signalling cellulare (Zamparo e colleghi

Soft Matter 2015). Un secondo argomento di ricerca affrontato è quello sulla modellizzazione matematica

della dinamica spazio-temporale di una popolazione di cellule con uno specifico interesse nel ruolo dei fattori

chemiotattici nella diffusione dei tumori (Puliafito e colleghi Scientific Reports 2015).

Progetto 6. Algoritmi di inferenza statistica, analisi dati e problemi inversi.

Diversi algoritmi sono stati sviluppati o sono in fase di test. In particolare sono stati affrontati i seguenti

problemi: i) problema di Ising/Potts inverso, con applicazioni alla predizione di contatti di proteine; ii) problema

del matching stocastico e relative applicazioni all’ottimizzazione sotto incertezza e alla robistezza; iii) il

problema chiamato minimum Prize-Collecting Steiner Forest e sue applicazioni all;analisi di mathways; iv)

problemi inversi (identificazione di interazioni effettive) per problemi (e dati) fuori dall’equilibrio.

Nuovi progetti iniziati nel 2015:

Progetto 7. Genomica a singola cellula per diverse classi di neuroni. PI: Riccardo Zecchina. Collaboratori:

Andrea Pagnani (Polito & HuGeF), Carla Bosia (Polito & HuGeF), Christoph Feinauer (Polito)

Il cervello dei mammiferi è costituito da un numero incredibilmente alto di cellule di diverso tipo. Nonostante

l’enorme varietà di fenotipi cellulari, cellule che appartengono alla stessa categoria tendono ad assomigliarsi.

Le recenti tecnologie permettono di avere informazioni sull'intero trascrittoma a livello di singola cellula per

popolazioni di migliaia di cellule in poche ore. In collaborazione col gruppo di S. Linnarsson del Karolinska

Institutet di Stoccolma si stanno analizzando dati di espressione di circa 3000 cellule di cervello di topo

(somatosensory cortex e regione CA1 dell'ippocampo). L'obiettivo dello studio è la classificazione di

sottoclassi di interneuroni sulla base del livello di espressione dei differenti geni con sofisticati algoritmi di

clustering. Come risultato preliminare sono stati identificati diversi marker per sottoclassi di cellule confermati

dalla letteratura.

Progetto 8. Studio associativo genotipo fenotipo nei disturbi dello spettro autistico

PI: Riccardo Zecchina. Collaboratori: Andrea Pagnani (Polito & HuGeF), Carla Bosia (HuGeF), Christoph



Feinauer (Polito), Carlo Baldassi (Polito)

Il disordine dello spettro autistico costituisce una dei disturbi neuro-psichiatrici di più difficile caratterizzazione

a causa della varietà di sintomatologie connesse. Questo progetto, che vede la collaborazione del centro di

ricerca Microsoft Research New-England, la Harvard University e la Ben Gurion University of the Negev, si

prefigge di analizzare dati genomici su una ampia coorte di pazienti con tecniche di integrative genomics, al

fine di determinare una subtipizzazione nell’associazione genotipo-fenotipo delle diverse varianti della

sindrome.


Andrea Pagnani:

Workshop Bardonecchia-2015: Regulation and Inference in Biological Networks.8.

Selected topics in computational biology at the Havana winter school in Statistical Physics Approaches to

System Biology, 2015.

FISMAT-2015: Protein-Protein interactions from a co-evolutionary perspective.

Carla Bosia:

2015 NCTS: Mathematical Modeling on Epigenetic Regulation of Gene Expression, National Taiwan

University.

Riccardo Zecchina:

Dresden, colloquium;

EPFL, seminar;

Northeastern Un. (Boston), seminar;

NYU-Facebook research (NY), seminar;

Computational Aspect of Biological Information (MSR Boston, conference), Invited talk.



Formazione e comunicazione

Nel corso del 2015 lo HuGeF ha proseguito il proprio impegno nelle attività di formazione di alta

sepcializzazione organizzando 19 seminari di cui una parte in collaborazione con la Scuola di Dottorato in

Scienze Biomediche e la Scuola di Specializzazione in Genetica Medica dell'Università di Torino (11). L’Unità

di Inferenza Statistica e Biologia Computazionale ha organizzato la Conferenza Regulation and Inference in

Biological Networks che si è tenuta a Bardonecchia dal 2 al 6 febbraio e che ha visto la partecipazione di molti

ricercatori provenienti dall' estero. HuGeF ha inoltre ospitato l'Exposomics Annual Meeting organizzato

dall’Unità di Epidemiologia Molecolare e Genetica che ha coinvolto una quarantina di ricercatori e scienziati

provenienti da tutta Europa e l’incontro con i volontari torinesi che hanno partecipato allo studio.

L’impegno nella divulgazione scientifica è continuato nel 2015 con una serie di esperimenti sul DNA della

frutta condotti all’interno delle scuole in collaborazione con il Centro Scienza di Torino e in occasione delle

Settimane della Scienza. Per l’edizione 2015 della Notte dei Ricercatori, ideata con lo scopo di avvicinare il

grande pubblico alla scienza, lo HuGeF ha portato un’attività legata alle proteine del latte e al ruolo

dell’enzima lattasi.

Infine, è proseguita la collaborazione con l'Accademia delle Scienze che è culminata in due eventi importanti:

la giornata dedicata alla divulgazione dei temi più importanti legati all’epigenetica e l’inaugurazione dell’Anno

Accademico con la prolusione del prof. Piazza intitolata “I Profili Genetici degli Italiani”.

Data Relatore Titolo

13 gennaio VINCENZO NIGRO Prof.

Telethon Institute of Genetics and Medicine

Preferential exome sequencing in malattie

genetiche

15 gennaio MARCIN J.SKWARK PhD

The Finnish Centre of Excellence in

Computational Inference Research (COIN)

Protein contact prediction: prospects and

reality

22 gennaio LUCA DALL'ASTA PhD

Politecnico di Torino

Effects of migration and stochasticity in

subdivided populations

02 -06

febbraio

HuGeF - Gruppo Inferenza Statistica Conferenza: Regulation and Inference in

Biological Networks

05 febbraio FRANCESCO NERI PhD

HuGeF -Gruppo Epigenetica

DNA methylation and demethylation in

embryonic stem cells

10 febbraio MELISSA SAMBROTTA

Division of Transplantation Immunology &

Mucosal Biology King's College London

Genetica delle malattie colestatiche




18 marzo ALESSANDRA FERLINI

Dipartimento Scienze Mediche -Università di

Ferrara

Genetica delle distrofie muscolari

9 aprile DAVIDE BRUSA Open Day Cell Sorter

13 aprile ANTONIO SCIALDONE PhD

EMBL-EBI,Wellcome Trust Genome Campus,

Hinxton, UK

Opportunities and challenges of single-

cell RNA-sequencing

28 aprile SILVIA DE RUBEIS PhD

Dept. Psychiatry -Mount Sinai School of

Medicine New York

Unraveling the genetics of autism

spectrum disorder

11 maggio GUILLAUME KON KAM KING PhD Revisiting Species Sensitivity Distribution:

modelling the variability of species

sensitivity in ecological communities

12 maggio Settimane della Scienza : estrazione del

DNA dal kiwi

19 maggio PAOLO GASPARINI PhD

Università di Trieste e IRCCS Burlo Garofalo,

Trieste

Italian and Silk Road genetic isolates to

dissect complex and quantitative trait


DNA dal kiwi


DNA dal kiwi

29 maggio Accademia delle Scienze- Torino

29 giugno Settimane della Scienza : estrazione del

DNA dal kiwi

29 giugno Settimane della Scienza : estrazione del

DNA dal kiwi

16 giugno ALESSANDRA BOLINO PhD

Head, Human Inherited Neuropathies Unit -

INSPE-Division of Neuroscience -San

Raffaele Scientific Institute Milano

Genetics and pathological mechanisms of

Charcot-Marie-Tooth neuropathies

22 giugno ALEJANDRO LAGE-CASTELLANOS PhD

University of La Havana

Inference of contamination source in

water distribution networks




21 settembre FEDERICO ZARA PhD

Istituto Gaslini -Genova

Genetica delle Epilessie

25 settembre Notte dei Ricercatori

13 ottobre ORSETTA ZUFFARDI Prof.

Dipartimento Medicina Molecolare -Università

di Pavia

Il lato oscuro del trisomy rescue

19-20-21

ottobre

Exposomics Annual Meeting

06 novembre ALESSANDRO LAIO Prof.

International School for Advanced Studies

(SISSA), Trieste

Clustering by search-and -find of density

peak: a cheap and unsupervised

approach to map complex data

landscapes

09 novembre ALBERTO PIAZZA Prof.

Accademia delle Scienze Torino

Prolusione per Inaugurazione Anno

Accademico : "I profili genetici degli

italiani"

10 novembre ISABELLA CECCHERINI Prof.

Istituto Gaslini -Genova

Sindrome da Ipoventilazione Centrale

Congenita (CCHS), e non solo

26 e 27

novembre

Giornate Finali Dottorandi

15 dicembre ALESSANDRO GIALLUISI PhD

Statistical Genetics Group,Department of

Translational Research in Psychiatry,Max

Planck Institute of Psychiatry, Munich,

Germany

Investigating the genetic basis of reading

and language skills

Servizi

Dopo essere state costituite ed aver iniziato la loro attività nel 2014, le due “Facilities” dello HuGeF (“Cell

Sorting Facility” e “Genomic Facility”) si sono consolidate durante il 2015. L’utilizzo delle “Facilities”, sia per i

ricercatori interni che per quelli esterni, è a pagamento per garantire, a regime, la copertura dei costi di

gestione e la sostenibilità delle “Facilities” nel tempo.

La “Cell Sorting Facility”, gestita dal dott. Brusa, ha fornito servizi di cell sorting a ricercatori interni ed esterni

per un corrispettivo totale di circa 23 mila euro. Di questi, 11 mila sono relativi ai ricercatori esterni



appartenenti al Dipartimento di Biotecnologie molecolari e scienze per la salute e a Scienze veterinarie di

UniTo, ai Dipartimenti di Medicina traslazionale e di Scienze della salute dell’Università del Piemonte orientale

e ad aziende come la Ephoran S.r.l.

La “Genomic Facility”, gestita da personale delle Unità dei professori Matullo, Oliviero e Vineis, ha fornito

servizi per un corrispettivo totale di 11 mila euro a ricercatori esterni appartenenti al Dipartimento di scienze

della vita e biologia dei sistemi di UniTo, all’Istituto per la protezione sostenibile delle piante del CNR, e ad

aziende come la ELItech Group S.p.A.


Appendice sulle pubblicazioni 75

APPENDICE SULLE PUBBLICAZIONI

Unità Epidemiologia genetica e molecolare (PI Vineis)

Pubblicazioni

1 Naccarati A, Rosa F, Vymetalkova V, Barone E, Jiraskova K, Di Gaetano C, Novotny J, Levy M,

Vodickova L, Gemignani F, Buchler T, Landi S, Vodicka P, Pardini B. Double-strand break repair and

colorectal cancer: gene variants within3' UTRs and microRNAs binding as modulators of cancer risk and

clinical outcome. Oncotarget. 2015 Dec 31. doi: 10.18632/oncotarget.6804. [Epub ahead of print IF

6.627

2 Guarrera S, Fiorito G, Onland-Moret NC, Russo A, Agnoli C, Allione A, DiGaetano C, Mattiello A, Ricceri

F, Chiodini P, Polidoro S, Frasca G, Verschuren MW, Boer JM, Iacoviello L, van der Schouw YT, Tumino

R, Vineis P, Krogh V, Panico S, Sacerdote C, Matullo G. Gene-specific DNA methylation profiles and

LINE-1 hypomethylation are associated with myocardial infarction risk. Clin Epigenetics. 2015 Dec

24;7:133. IF 6.219

3 Fonseca-Nunes A, Agudo A, Aranda N, Arija V, Cross AJ, Molina E, Sanchez MJ, Bueno-de-Mesquita

HB, Siersema P, Weiderpass E, Krogh V, Mattiello A, Tumino R,Saieva C, Naccarati A, Ohlsson B,

Sjöberg K, Boutron-Ruault MC, Cadeau C,Fagherazzi G, Boeing H, Steffen A, Kühn T, Katzke V,

Tjønneland A, Olsen A, Khaw KT, Wareham N, Key T, Lu Y, Riboli E, Peeters PH, Gavrila D, Dorronsoro

M, Quirós JR, Barricarte A, Jenab M, Zamora-Ros R, Freisling H, Trichopoulou A, Lagiou P, Bamia C,

Jakszyn P. Body iron status and gastric cancer risk in the EURGAST study. Int J Cancer. 2015 Dec

15;137(12):2904-14. IF 5.007

4 Hosnijeh FS, Portengen L, Späth F, Bergdahl IA, Melin B, Mattiello A, MasalaG, Sacerdote C, Naccarati

A, Krogh V, Tumino R, Chadeau-Hyam M, Vineis P, Vermeulen R. Soluble B-cell activation marker of

sCD27 and sCD30 and future risk of B-cell lymphomas: a nested case-control study and meta-analyses.

Int J Cancer. 2015 Dec 18. doi: 10.1002/ijc.29969 IF 5.007

5 Fasanelli F, Baglietto L, Ponzi E, Guida F, Campanella G, Johansson M,Grankvist K, Johansson M,

Assumma MB, Naccarati A, Chadeau-Hyam M, Ala U, Faltus C, Kaaks R, Risch A, De Stavola B, Hodge

A, Giles GG, Southey MC, Relton CL, Haycock PC, Lund E, Polidoro S, Sandanger TM, Severi G, Vineis

P. Hypomethylation of smoking-related genes is associated with future lung cancer in four prospective

cohorts. Nat Commun. 2015 Dec 15;6:10192 IF 10.742

6 Kong SY, Takeuchi M, Hyogo H, McKeown-Eyssen G, Yamagishi SI, Chayama K, O'Brien PJ, Ferrari



P, Overvad K, Olsen A, Tjønneland A, Boutron-Ruault MC, Bastide N, Carbonnel F, Kühn T, Kaaks R,

Boeing H, Aleksandrova K, Trichopoulou A, Lagiou P, Vasilopoulou E, Masala G, Pala V, Santucci De

Magistris M, Tumino R, Naccarati A, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Weiderpass E, Quirós JR,

Jakszyn P, Sánchez MJ, Dorronsoro M, Gavrila D, Ardanaz E, Rutegård M, Nyström H, Wareham NJ,

Khaw KT, Bradbury KE, Romieu I, Freisling H, Stavropoulou F, Gunter MJ, Cross AJ, Riboli E, Jenab M,

Bruce WR. The Association between Glyceraldehyde-Derived Advanced Glycation End-Products and

Colorectal Cancer Risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015 Dec;24(12):1855-63. IF 4.324

7 Matullo G, Naccarati A, Pardini B. microRNA expression profiling in bladder cancer: The challenge of

Next Generation Sequencing in tissues and biofluids. Int J Cancer. 2015 Oct 21. doi: 10.1002/ijc.29895.

[Epub ahead of print] Review. IF 5.007

8 Vodicka P, Musak L, Frank C, Kazimirova A, Vymetalkova V, Barancokova M, Smolkova B, Dzupinkova

Z, Jiraskova K, Vodenkova S, Kroupa M, Osina O, Naccarati A, Palitti F, Försti A, Dusinska M,

Vodickova L, Hemminki K. Interactions of DNA repair gene variants modulate chromosomal aberrations

in healthy subjects. Carcinogenesis. 2015 Nov;36(11):1299-306. IF 5.266

9 Vymetalkova V, Soucek P, Kunicka T, Jiraskova K, Brynychova V, Pardini B, Novosadova V, Polivkova

Z, Kubackova K, Kozevnikovova R, Ambrus M, Vodickova L, Naccarati A, Vodicka P. Genotype and

Haplotype Analyses of TP53 Gene in Breast Cancer Patients: Association with Risk and Clinical

Outcomes. PLoS One. 2015 Jul 30;10(7):e0134463. IF 3.534

10 Aherne ST, Madden SF, Hughes DJ, Pardini B, Naccarati A, Levy M, Vodicka P, Neary P, Dowling P,

Clynes M. Circulating miRNAs miR-34a and miR-150 associated with colorectal cancer progression.

BMC Cancer. 2015 Apr 30;15:329. IF 3.319

11 Aleksandrova K, Bamia C, Drogan D, Lagiou P, Trichopoulou A, Jenab M, Fedirko V, Romieu I, Bueno-

de-Mesquita HB, Pischon T, Tsilidis K, Overvad K, Tjønneland A, Bouton-Ruault MC, Dossus L, Racine

A, Kaaks R, Kühn T, Tsironis C, PapatestaEM, Saitakis G, Palli D, Panico S, Grioni S, Tumino R, Vineis

P, Peeters PH, Weiderpass E, Lukic M, Braaten T, Quirós JR, Luján-Barroso L, Sánchez MJ, Chilarque

MD, Ardanas E, Dorronsoro M, Nilsson LM, Sund M, Wallström P, Ohlsson B, Bradbury KE, Khaw KT,

Wareham N, Stepien M, Duarte-Salles T, Assi N, Murphy N, Gunter MJ, Riboli E, Boeing H,

Trichopoulos D. The association of coffee intake with liver cancer risk is mediated by biomarkers of

inflammation and hepatocellular injury: data from the European Prospective Investigation into Cancer

and Nutrition. Am J Clin Nutr. 2015 Dec;102(6):1498-508 IF 6.918

12 Mattiello A, Chiodini P, Santucci de Magistris M, Krogh V, Grioni S, Fasanelli F, Vineis P, Saieva C,

Bendinelli B, Frasca G, Giurdanella MC, Panico S. [Dietary habits and cardiovascular disease: the

experience of EPIC Italian collaboration]. Epidemiol Prev. 2015 Sep-Dec;39(5-6):339-44. IF 1.456

13 Sieri S, Agnoli C, Pala V, Mattiello A, Panico S, Masala G, Assedi M, Tumino R, Frasca G, Sacerdote C,

Vineis P, Krogh V. [Dietary habits and cancer: the experience of EPIC-Italy]. Epidemiol Prev. 2015 Sep-



Dec;39(5-6):333-8. IF 1.456

14 Ricceri F, Giraudo MT, Sieri S, Pala V, Masala G, Ermini I, Giurdanella MC, Martorana C, Mattiello A,

Chiodini P, Vineis P, Sacerdote C. [Dietary habits and social differences: the experience of EPIC-Italy].

Epidemiol Prev. 2015 Sep-Dec;39(5-6):315-21 IF 1.456

15 Fisher BA, Cartwright AJ, Quirke AM, de Pablo P, Romaguera D, Panico S, Mattiello A, Gavrila D,

Navarro C, Sacerdote C, Vineis P, Tumino R, Lappin DF, Apazidou D, Culshaw S, Potempa J, Michaud

DS, Riboli E, Venables PJ. Smoking, Porphyromonas gingivalis and the immune response to citrullinated

autoantigens before the clinical onset of rheumatoid arthritis in a Southern European nested case-control

study. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Nov 4;16(1):331. IF 1.898

16 Singmann P, Shem-Tov D, Wahl S, Grallert H, Fiorito G, Shin SY, Schramm K, Wolf P, Kunze S, Baran

Y, Guarrera S, Vineis P, Krogh V, Panico S, Tumino R, Kretschmer A, Gieger C, Peters A, Prokisch H,

Relton CL, Matullo G, Illig T, Waldenberger M, Halperin E. Characterization of whole-genome autosomal

differences of DNA methylation between men and women. Epigenetics Chromatin. 2015 Oct 19;8:43 IF

4.462

17 Bray F, Jemal A, Torre LA, Forman D, Vineis P. Long-term Realism and Cost-effectiveness: Primary

Prevention in Combatting Cancer and Associated Inequalities Worldwide. J Natl Cancer Inst. 2015 Sep

30;107(12). IF 12.583

18 Kelly RS, Roulland S, Morgado E, Sungalee S, Jouve N, Tumino R, Krogh V, Panico S, Polidoro S,

Masala G, Sánchez MJ, Chirlaque MD, Sala N, Gurrea AB, Dorronsoro M, Travis RC, Riboli E, Gunter

M, Murphy N, Vermeulen R, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Trichopoulou A, Trichopoulos D,

Lagiou P, Nieters A, Canzian F, Kaaks R, Boeing H, Weiderpass E, Stocks T, Melin B, Overvad K,

Tjønneland A, Olsen A, Brennan P, Johansson M, Nadel B, Vineis P. Determinants of the t(14;18)

translocation and their role in t(14;18)-positive follicular lymphoma. Cancer Causes Control. 2015

Dec;26(12):1845-55. IF 2.961

19 Fages A, Duarte-Salles T, Stepien M, Ferrari P, Fedirko V, Pontoizeau C, Trichopoulou A, Aleksandrova

K, Tjønneland A, Olsen A, Clavel-Chapelon F, Boutron-Ruault MC, Severi G, Kaaks R, Kuhn T, Floegel

A, Boeing H, Lagiou P, Bamia C, Trichopoulos D, Palli D, Pala V, Panico S, Tumino R, Vineis P, Bueno-

de-Mesquita HB, Peeters PH, Weiderpass E, Agudo A, Molina-Montes E, Huerta JM, Ardanaz E,

Dorronsoro M, Sjöberg K, Ohlsson B, Khaw KT, Wareham N, Travis RC, Schmidt JA, Cross A, Gunter

M, Riboli E, Scalbert A, Romieu I, Elena-Herrmann B, Jenab M. Metabolomic profiles of hepatocellular

carcinoma in a European prospective cohort. BMC Med. 2015 Sep 23;13:242. IF 7.276

20 Sen A, Tsilidis KK, Allen NE, Rinaldi S, Appleby PN, Almquist M, Schmidt JA, Dahm CC, Overvad K,

Tjønneland A, Rostgaard-Hansen AL, Clavel-Chapelon F, Baglietto L, Boutron-Ruault MC, Kühn T,

Katze VA, Boeing H, Trichopoulou A, Tsironis C, Lagiou P, Palli D, Pala V, Panico S, Tumino R, Vineis

P, Bueno-de-Mesquita HA, Peeters PH, Hjartåker A, Lund E, Weiderpass E, Quirós JR, Agudo A,



Sánchez MJ, Arriola L, Gavrila D, Gurrea AB, Tosovic A, Hennings J, Sandström M, Romieu I, Ferrari P,

Zamora-Ros R, Khaw KT, Wareham NJ, Riboli E, Gunter M, Franceschi S. Baseline and lifetime alcohol

consumption and risk of differentiated thyroid carcinoma in the EPIC study. Br J Cancer. 2015 Sep

1;113(5):840-7. IF 4.817

21 Carayol M, Licaj I, Achaintre D, Sacerdote C, Vineis P, Key TJ, Onland Moret NC, Scalbert A, Rinaldi S,

Ferrari P. Reliability of Serum Metabolites over a Two-Year Period: A Targeted Metabolomic Approach in

Fasting and Non-Fasting Samples from EPIC. PLoS One. 2015 Aug 14;10(8):e0135437 IF 3.534

22 Edmands WM, Ferrari P, Rothwell JA, Rinaldi S, Slimani N, Barupal DK, Biessy C, Jenab M, Clavel-

Chapelon F, Fagherazzi G, Boutron-Ruault MC, Katzke VA, Kühn T, Boeing H, Trichopoulou A, Lagiou

P, Trichopoulos D, Palli D, Grioni S, Tumino R, Vineis P, Mattiello A, Romieu I, Scalbert A. Polyphenol

metabolome in human urine and its association with intake of polyphenol-rich foods across European

countries. Am J Clin Nutr. 2015 Oct;102(4):905-13. IF 6.918

23 van Veldhoven K, Polidoro S, Baglietto L, Severi G, Sacerdote C, Panico S, Mattiello A, Palli D, Masala

G, Krogh V, Agnoli C, Tumino R, Frasca G, Flower K, Curry E, Orr N, Tomczyk K, Jones ME, Ashworth

A, Swerdlow A, Chadeau-Hyam M, Lund E, Garcia-Closas M, Sandanger TM, Flanagan JM, Vineis P.

Epigenome-wide association study reveals decreased average methylation levels years before breast

cancer diagnosis. Clin Epigenetics. 2015 Aug 4;7(1):67. IF 6.219

24 Markt SC, Shui IM, Unger RH, Urun Y, Berg CD, Black A, Brennan P, Bueno-de-Mesquita HB, Gapstur

SM, Giovannucci E, Haiman C, Henderson B, Hoover RN, Hunter DJ, Key TJ, Khaw KT, Canzian F,

Larranga N, Le Marchand L, Ma J, Naccarati A, Siddiq A, Stampfer MJ, Stattin P, Stevens VL, Stram

DO, Tjønneland A, Travis RC, Trichopoulos D, Ziegler RG, Lindstrom S, Kraft P, Mucci LA, Choueiri TK,

Wilson KM. ABO blood group alleles and prostate cancer risk: Results from the breast and prostate

cancer cohort consortium (BPC3). Prostate. 2015 Nov;75(15):1677-81. IF 3.566

25 Cordero F, Ferrero G, Polidoro S, Fiorito G, Campanella G, Sacerdote C, Mattiello A, Masala G, Agnoli

C, Frasca G, Panico S, Palli D, Krogh V, Tumino R, Vineis P, Naccarati A. Differentially methylated

microRNAs in prediagnostic samples of subjects who developed breast cancer in the European

Prospective Investigation into Nutrition and Cancer (EPIC-Italy) cohort. Carcinogenesis. 2015

Oct;36(10):1144-53 IF 5.266

26 Khadjavi A, Mannu F, Destefanis P, Sacerdote C, Battaglia A, Allasia M, Fontana D, Frea B, Polidoro S,

Fiorito G, Matullo G, Pantaleo A, Notarpietro A, Prato M, Castagno F, Vineis P, Gontero P, Giribaldi G,

Turrini F. Early diagnosis of bladder cancer through the detection of urinary tyrosine-phosphorylated

proteins. Br J Cancer. 2015 Jul 28;113(3):469-75. IF 4.817

27 Chambers JC, Loh M, Lehne B, Drong A, Kriebel J, Motta V, Wahl S, Elliott HR, Rota F, Scott WR,

Zhang W, Tan ST, Campanella G, Chadeau-Hyam M, Yengo L, Richmond RC, Adamowicz-Brice M,

Afzal U, Bozaoglu K, Mok ZY, Ng HK, Pattou F, Prokisch H, Rozario MA, Tarantini L, Abbott J, Ala-

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=vineis+p+edmands



Korpela M, Albetti B, Ammerpohl O, Bertazzi PA, Blancher C, Caiazzo R, Danesh J, Gaunt TR, de

Lusignan S, Gieger C, Illig T, Jha S, Jones S, Jowett J, Kangas AJ, Kasturiratne A, Kato N, Kotea N,

Kowlessur S, Pitkäniemi J, Punjabi P, Saleheen D, Schafmayer C, Soininen P, Tai ES, Thorand B,

Tuomilehto J, Wickremasinghe AR, Kyrtopoulos SA, Aitman TJ, Herder C, Hampe J, Cauchi S, Relton

CL, Froguel P, Soong R, Vineis P, Jarvelin MR, Scott J, Grallert H, Bollati V, Elliott P, McCarthy MI,

Kooner JS. Epigenome-wide association of DNA methylation markers in peripheral blood from Indian

Asians and Europeans with incident type 2 diabetes: a nested case-control study. Lancet Diabetes

Endocrinol. 2015 Jul;3(7):526-34 IF 9.185

28 Romaguera D, Ward H, Wark PA, Vergnaud AC, Peeters PH, van Gils CH, Ferrari P, Fedirko V, Jenab

M, Boutron-Ruault MC, Dossus L, Dartois L, Hansen CP, Dahm CC,Buckland G, Sánchez MJ,

Dorronsoro M, Navarro C, Barricarte A, Key TJ, Trichopoulou A, Tsironis C, Lagiou P, Masala G, Pala V,

Tumino R, Vineis P, Panico S, Bueno-de-Mesquita HB, Siersema PD, Ohlsson B, Jirström K, Wennberg

M, Nilsson LM, Weiderpass E, Kühn T, Katzke V, Khaw KT, Wareham NJ, Tjønneland A, Boeing H,

Quirós JR, Gunter MJ, Riboli E, Norat T. Pre-diagnostic concordance with the WCRF/AICR guidelines

and survival in European colorectal cancer patients: a cohort study. BMC Med. 2015 May 7;13:107

IF 2.450

29 Grioni S, Agnoli C, Sieri S, Pala V, Ricceri F, Masala G, Saieva C, Panico S, Mattiello A, Chiodini P,

Tumino R, Frasca G, Iacoviello L, de Curtis A, Vineis P, Krogh V. Espresso coffee consumption and risk

of coronary heart disease in a large Italian cohort. PLoS One. 2015 May 6;10(5):e0126550 IF 3.534

30 Mostafavi N, Vlaanderen J, Chadeau-Hyam M, Beelen R, Modig L, Palli D, Bergdahl IA, Vineis P, Hoek

G, Kyrtopoulos SΑ, Vermeulen R. Inflammatory markers in relation to long-term air pollution. Environ

Int. 2015 Aug;81:1-7 IF 5.664

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Chapelon F, Fagherazzi G, Katzke V, Kühn T, Boeing H, Bergmann MM, Steffen A, Naska A,

Trichopoulou A, Trichopoulos D, Saieva C, Grioni S, Panico S, Tumino R, Vineis P, Bueno-de-Mesquita

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Chapelon F, Dossus L, Lukanova A, Grote V, Bergmann MM, Boeing H, Trichopoulou A, Tzivoglou M,

Trichopoulos D, Grioni S, Mattiello A, Masala G, Tumino R, Vineis P, Bueno-de-Mesquita HB,

Weiderpass E, Redondo ML, Sánchez MJ, Castaño JM, Arriola L, Ardanaz E, Duell EJ, Rolandsson O,

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Trichopoulos D, Palli D, Sieri S, Tumino R, Vineis P, Panico S, Bueno-de-Mesquita HB, van Gils CH,

Peeters PH, Lund E, Skeie G, Weiderpass E, Quirós García JR, Chirlaque MD, Ardanaz E, Sánchez

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Travier N, Sánchez MJ, Larranaga N, Chirlaque MD, Ardanaz E, Tjonneland A, Olsen A, Overvad K,

Chang-Claude J, Kaaks R, Boeing H, Clavel-Chapelon F, Kvaskoff M, Dossus L, Trichopoulou A,

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Aleksandrova K, Brennan P, Franceschi S, Roulland S, Casabonne D, de Sanjose S, Sánchez MJ,

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A, Tjønneland A, Boutron-Ruault MC, Fagherazzi G, Racine A, Kuhn T, Boeing H, Floegel A, Benetou V,

Palli D, Grioni S, Panico S, Tumino R, Vineis P, Bueno-de-Mesquita HB, Dik VK, Bhoo-Pathy N,

Uiterwaal CS, Weiderpass E, Lund E, Quirós JR, Zamora-Ros R, Molina-Montes E, Chirlaque MD,

Ardanaz E, Dorronsoro M, Lindkvist B, Wallström P, Nilsson LM, Sund M, Khaw KT, Wareham N,

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Tjønneland A, Johnsen NF, Mesrine S, Fournier A, Fagherazzi G, Trichopoulou A, Lagiou P,

Trichopoulos D, Li K, Kaaks R, Ferrari P, Licaj I, Jenab M, Bergmann M, Boeing H, Palli D, Sieri S,

Panico S, Tumino R, Vineis P, Peeters PH, Monnikhof E, Bueno-de-Mesquita HB, Quirós JR, Agudo A,

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S, Tikk K, Fortner RT, Boeing H, Förster J, Trichopoulou A, Trichopoulos D, Papatesta EM, Masala G,

Tagliabue G, anico S, Tumino R, Polidoro S, Peeters PH, Bueno-de-Mesquita HB, Weiderpass E, Lund

E, Argüelles M, Agudo A, Molina-Montes E, Navarro C, Barricarte A, Larrañaga N, Manjer J, Almquist M,

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AS, Friedenreich CM, Garcia-Closas M, Goodman MT, Liang X, Lissowska J, Lu L, Magliocco AM,

McCann SE, Moysich KB, Olson SH, Petruzella S, Pike MC, Polidoro S, Ricceri F, Risch HA, Sacerdote

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Tsilidis KK, Trichopoulou A, Weiderpass E, Wu C, Overvad K, Tjønneland A, Boutron-Ruault MC,

Dossus L, Racine A, Kaaks R, Canzian F, Lagiou P, Trichopoulos D, Palli D, Agnoli C, Tumino R, Vineis



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S, Becker NP, Czuban M, Tjønneland A, Outzen M, Boutron-Ruault MC, Racine A, Bastide N, Kühn T,

Kaaks R, Trichopoulos D, Trichopoulou A, Lagiou P, Panico S, Peeters PH, Weiderpass E, Skeie G,

Dagrun E, Chirlaque MD, Sánchez MJ, Ardanaz E, Ljuslinder I, Wennberg M, Bradbury KE, Vineis P,

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Fortner RT, Boeing H, Tjønneland A, Olsen A, Overvad K, Menéndez V, Sanchez MJ, Larrañaga N,

Huerta Castaño JM, Barricarte A, Khaw KT, Wareham N, Travis RC, Merritt MA, Trichopoulou A,

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E, Bueno-De-Mesquita HB, Siersema PD, Jansen EH, Trichopoulou A, Tjønneland A, Olsen A, Wu C,

Overvad K, Boutron-Ruault MC, Racine A, Freisling H, Katzke V, Kaaks R, Lagiou P, Trichopoulos D,

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Allah J, Pala V, Panico S, Saieva C, Tumino R, Naccarati A, Dorronsoro M, Sánchez-Cantalejo E,

Ardanaz E, Quirós JR, Ohlsson B, Johansson M, Wallner B, Overvad K, Halkjaer J, Tjønneland A,

Fagherazzi G, Racine A, Clavel-Chapelon F, Key TJ, Khaw KT, Wareham N, Lagiou P, Bamia C,

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Romieu I, Murphy N, Riboli E, Tzoulaki I, Kaaks R, Lukanova A, Boeing H, Pischon T, Dahm CC,

Overvad K, Quirós JR, Fonseca-Nunes A, Molina-Montes E, Gavrila Chervase D, Ardanaz E, Khaw KT,

Wareham NJ, Roswall N, Tjønneland A, Lagiou P, Trichopoulos D, Trichopoulou A, Palli D, Pala V,

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Engeset D, Ericson U, Ohlsson B, Agudo A, Romieu I, Ferrari P, Freisling H, Colorado-Yohar S, Li K,

Kaaks R, Pala V, Cross AJ, Riboli E, Trichopoulou A, Lagiou P, Bamia C, Boutron-Ruault MC,

Fagherazzi G, Dartois L, May AM, Peeters PH, Panico S, Johansson M, Wallner B, Palli D, Key TJ,

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MM, Valanou E, Naska A, Trichopoulou A, Key TJ, Crowe FL, Overvad K, Sonestedt E, Mattiello A,

Peeters PH, Wennberg M, Jansson JH, Boutron-Ruault MC, Dossus L, Dartois L, Li K, Barricarte A,

Ward H, Riboli E, Agnoli C, Huerta JM, Sánch ez MJ, Tumino R, Altzibar JM, Vineis P, Masala G, Ferrari

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MF, Overvad K, Roswall N, Tjønneland A, Boutron-Ruault MC, Racine A, Cadeau C, Grote V, Kaaks R,

Aleksandrova K, Boeing H, Trichopoulou A, Benetou V, Valanou E, Palli D, Krogh V, Vineis P, Tumino

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Peeters PH, Cross AJ, Bueno-de-Mesquita HB, Vineis P, Larrañaga N, Pala V, Sánchez MJ, Navarro C,

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13. Aherne ST, Madden SF, Hughes DJ, Pardini B, Naccarati A, Levy M, Vodicka P, Neary P, Dowling P,

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14. Dowling P, Hughes DJ, Larkin AM, Meiller J, Henry M, Meleady P, Lynch V, Pardini B, Naccarati A, Levy

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15. Robino, C., Ralf, A., Pasino, S., De Marchi, M.R., Ballantyne, K.N., Barbaro, A., Bini, C., Carnevali, E.,

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17. Naccarati A, Rosa F, Vymetalkova V, Barone E, Jiraskova K, Di Gaetano C, Novotny J, Levy M,

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18. Slyskova J, Cordero F, Pardini B, Korenkova V, Vymetalkova V, Bielik L, Vodickova L, Pitule P, Liska V,

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2015 Sep;54(9):769-78. [IF 4.808]

Unità di Genetica del sistema immunitario (PI Deaglio)

Pubblicazioni

1. Audrito, V., S. Serra, D. Brusa, F. Mazzola, F. Arruga, T. Vaisitti, M. Coscia, R. Maffei, D. Rossi, T. Wang,

G. Inghirami, M. Rizzi, G. Gaidano, J.G. Garcia, C. Wolberger, N. Raffaelli, and S. Deaglio. 2015.

Extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) promotes M2 macrophage polarization in

chronic lymphocytic leukemia. Blood 125:111-123. IF: 10.5

2. Bologna, C., R. Buonincontri, S. Serra, T. Vaisitti, V. Audrito, D. Brusa, A. Pagnani, M. Coscia, G.

D'Arena, E. Mereu, R. Piva, R.R. Furman, D. Rossi, G. Gaidano, C. Terhorst, and S. Deaglio. 2016.

SLAMF1 regulation of chemotaxis and autophagy determines CLL patient response. J Clin Invest

126:181-194. IF: 13,3

3. Bologna, C., and S. Deaglio. 2016. Linking SLAMF1 to autophagy and therapy response in chronic

lymphocytic leukemia. Molecular & Cellular Oncology 2016, in press. Not yet indexed.

4. Fiorcari, S., S. Martinelli, J. Bulgarelli, V. Audrito, P. Zucchini, E. Colaci, L. Potenza, F. Narni, M. Luppi, S.

Deaglio, R. Marasca, and R. Maffei. 2015. Lenalidomide interferes with tumor-promoting properties of

nurse-like cells in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 100:253-262. IF: 5.8

5. Massi, D., D. Brusa, B. Merelli, C. Falcone, G. Xue, A. Carobbio, R. Nassini, G. Baroni, E. Tamborini, L.

Cattaneo, V. Audrito, S. Deaglio, and M. Mandala. 2015. The status of PD-L1 and tumor-infiltrating

immune cells predict resistance and poor prognosis in BRAFi-treated melanoma patients harboring

mutant BRAFV600. Ann Oncol 26:1980-1987. IF: 6.9

6. Piva, R., S. Deaglio*, R. Fama, R. Buonincontri, I. Scarfo, A. Bruscaggin, E. Mereu, S. Serra, V. Spina, D.

Brusa, G. Garaffo, S. Monti, M. Dal Bo, R. Marasca, L. Arcaini, A. Neri, V. Gattei, M. Paulli, E. Tiacci, F.



Bertoni, S.A. Pileri, R. Foa, G. Inghirami, G. Gaidano, and D. Rossi. 2015. The Kruppel-like factor 2

transcription factor gene is recurrently mutated in splenic marginal zone lymphoma. Leukemia 29:503-

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7. Pozzo, F., T. Bittolo, F. Arruga, P. Bulian, P. Macor, E. Tissino, B. Gizdic, F.M. Rossi, R. Bomben, A.

Zucchetto, D. Benedetti, M. Degan, G. D'Arena, A. Chiarenza, F. Zaja, G. Pozzato, D. Rossi, G. Gaidano,

G. Del Poeta, S. Deaglio, V. Gattei, and M. Dal Bo. 2016. NOTCH1 mutations associate with low CD20

level in chronic lymphocytic leukemia: evidence for a NOTCH1 mutation-driven epigenetic dysregulation.

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8. Sava, G.P., H.E. Speedy, M.C. Di Bernardo, M.J. Dyer, A. Holroyd, N.J. Sunter, H. Marr, L. Mansouri, S.

Deaglio, L. Karabon, I. Frydecka, K. Jamroziak, D. Woszczyk, G. Juliusson, K.E. Smedby, S. Jayne, A.

Majid, Y. Wang, C. Dearden, A.G. Hall, T. Mainou-Fowler, G.H. Jackson, G. Summerfield, R.J. Harris,

A.R. Pettitt, D.J. Allsup, J.R. Bailey, G. Pratt, C. Pepper, C. Fegan, R. Rosenquist, D. Catovsky, J.M.

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9. Serra, S., and S. Deaglio. 2016. HPLC-based assay to monitor extracellular nucleotide/nucleoside

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yet indexed.

10. Vaisitti, T., V. Audrito, S. Serra, R. Buonincontri, G. Sociali, E. Mannino, A. Pagnani, A. Zucchetto, E.

Tissino, C. Vitale, M. Coscia, C. Usai, C. Pepper, V. Gattei, S. Bruzzone, and S. Deaglio. 2015. The

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Unità di Epigenetica (PI Oliviero)

Pubblicazioni

1. Neri F, Dettori D, Incarnato D, Krepelova A, Rapelli S, Maldotti M, Parlato C, Paliogiannis P, Oliviero S.

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2. Galvagni F*, Lentucci C*, Neri F*, Dettori D, DeClemente C, Orlandini M, Anselmi F, Rapelli S, Grillo M,

Borghi S, Oliviero S. (2015) Snai1 promotes ESC exit from the pluripotency by direct repression of self-

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3. Neri F, Incarnato D, Krepelova A, Rapelli S, Maldotti M, Anselmi F, Parlato C, Medana C, Dal Bello F.

and S Oliviero (2015) Single-Base Resolution Analysis of 5-Formyl and 5-Carboxyl Cytosine Reveals



Promoter DNA Methylation Dynamics. Cell Reports 10: 674–683. IF 8, 358

4. Neri F, Incarnato D, Krepelova A, Dettori D, Rapelli S, Maldotti M, Parlato C, Anselmi F, Galvagni F, and

S. Oliviero (2015) TET1 is controlled by pluripotency-associated factors in ESCs and downmodulated by

PRC2 in differentiated cells and tissues. Nucleic Acids Res. 18:6814-6826. IF 9,112

5. Collino F, Bruno S, Incarnato D, Dettori D, Neri F, Provero P, Pomatto M, Oliviero S, Tetta C,

Quesenberry PJ, Camussi G. (2015) AKI Recovery Induced by Mesenchymal Stromal Cell-Derived

Extracellular Vesicles Carrying MicroRNAs. J Am Soc Nephrol. 2015 Apr 21. IF 9,343

7. Neri F, Incarnato D, Oliviero S. (2015) DNA methylation and demethylation dynamics. Oncotarget

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8. Salameh A, Lee AK, Cardó-Vila M, Nunes DN, Efstathiou E, Staquicini FI, Dobroff AS, Marchiò S,

Navone NM, Hosoya H, Lauer RC, Wen S, Salmeron CC, Hoang A, Newsham I, Lima LA, Carraro DM,

Oliviero S, et al. (2015) PRUNE2 is a human prostate cancer suppressor regulated by the intronic long

noncoding RNA PCA3. Proc Natl Acad Sci U S A. 112(27):8403-8 IF 9,674

Unità Inferenza statistica e biologia computazionale (PI Zecchina)

Pubblicazioni

1. T Vaisitti, V Audrito, S Serra, R Buonincontri, G Sociali, E Mannino, A Pagnani, A Zucchetto, E Tissino,

C Vitale, M Coscia, C Usai, C Pepper, V Gattei, S Bruzzone and S Deaglio, The enzymatic activities of

CD38 enhance CLL growth and trafficking: implications for therapeutic targeting,

Leukemia (2015) 29, 356–368; doi:10.1038/leu.2014.207. IF: 10.4

2. A. Pagnani, G. Parisi, “Numerical estimate of the Kardar-Parisi-Zhang universality class in (2+1)

dimensions, Phys. Rev. E 92, 010101(R) – Published 2 July 2015. doi:10.1103/PhysRevE.92.010101. IF

2.3

3. P. Tyagi, A. Pagnani, F. Antenucci, M. Ibánez Berganza, L. Leuzzi (2015). Inference for interacting linear

waves in ordered and random media. Journal of Statistical Mechanics: Theory and Experiment, 2015, 5,

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4. C. Baldassi, A. Ingrosso, C. Lucibello, L. Saglietti and R. Zecchina,

Subdominant Dense Clusters Allow for Simple Learning and High Computational Performance in Neural

Networks with Discrete Synapses, Phys. Rev. Lett., 2015, 115 (12),

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5. A. Alemi-Neissi, C. Baldassi, N. Brunel and R. Zecchina,

A three-threshold learning rule approaches the maximal capacity of recurrent neural networks, PLoS

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6. C. Baldassi and A. Braunstein, A Max-Sum Algorithm for Training Discrete Neural Networks, J. Stat.



Mech. Theor. Exp., 2015, P08008, DOI:10.1088/1742-5468/2015/08/P08008. IF 2.4

7. C. Baldassi, A. Ingrosso, C. Lucibello, L. Saglietti and R. Zecchina,

Subdominant Dense Clusters Allow for Simple Learning and High Computational Performance in Neural

Networks with Discrete Synapses,

Phys. Rev. Lett., 2015, 115 (12), DOI:10.1103/PhysRevLett.115.128101. IF 7.5

8. A. Alemi-Neissi, C. Baldassi, N. Brunel and R. Zecchina. A three-threshold learning rule approaches the

maximal capacity of recurrent neural networks PLoS Comput. Biol., 2015, 11 (8), e1004439,

DOI:10.1371/journal.pcbi.1004439. IF 4.6

9. C. Baldassi and A. Braunstein, A Max-Sum Algorithm for Training Discrete Neural Networks, J. Stat.

Mech. Theor. Exp., 2015, P08008, DOI:10.1088/1742-5468/2015/08/P08008. IF 2.4

10. Altarelli, F, Braunstein, A, and Dall’Asta, L, 2015, “Statics and Dynamics of Selfish Interactions in

Distributed Service Systems” PLoS ONE 10(7)

e0119286, http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0119286. IF 3.2

11. Altarelli, F, Braunstein, A, Dall’Asta, L, De Bacco, C, and Franz, S, 2015, “The Edge-Disjoint Path

Problem on Random Graphs by Message-Passing” PLoS ONE 10(12) e0145222,

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0145222. IF 3.2

12. R.D. Hutton, J. Wilkinson, M. Faccin, E.M. Sivertsson, A. Pelizzola, A.R. Lowe, P. Bruscolini and L.S.

Itzhaki, Mapping the Topography of a Protein Energy Landscape, J. Am. Chem. Soc.137, 14610 (2015).

IF 12.1

13. L.F. Cugliandolo, G. Gonnella and A. Pelizzola, Six-vertex model with domain wall boundary conditions in

the Bethe-Peierls approximation, J. Stat. Mech. P06008 (2015). IF 2.4

14. Marco Zamparo, Federica Chianale, Claudio Tebaldi, Marco Cosentino-Lagomarsino, Marco Nicodemi

and Andrea Gamba, "Dynamic membrane patterning, signal localization and polarity in living cells", Soft

Matter 11:838-49, 2015 DOI: 10.1039/C4SM02157F. IF 4.1

15. Alberto Puliafito, Alessandro De Simone, Giorgio Seano, Paolo Gagliardi, Laura di Blasio, Federica

Chianale, Andrea Gamba, Luca Primo, and Antonio Celani, "Three-dimensional chemotaxis-driven

aggregation of tumor cells". Scientific Reports doi:10.1038/srep15205 (2015). IF 5.6

Oltre agli articoli su rivista l’Unità ha pubblicato I seguenti capitoli di libri:

Baldassi, C, Braunstein, A, Ramezanpour, A, and Zecchina, R, 2015, “Statistical Physics and

Network Optimization Problems,” in Mathematical Foundations of Complex Networked Information

Systems Eds.

F Fagnani, S M Fosson, and C Ravazzi Lecture Notes in Mathematics (Springer International

Publishing), pp 27–49, http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-16967-5_2

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0119286

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0145222

relazione sull’attivita’ scientifica 2015.pdfprognosi e alla risposta alla terapia (pardini et...

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