resgeclims r1 29abr2013
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RESGECLIMS:Reuniões semanais da
ginecologia endócrina, climatério e medicina sexual
GINECOLOGIA FMABC
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC – Disciplina de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo Fernandes
Orientador: Dr Luciano M. PompeiR1 Greice C. Tarabay
R2 FelipeR3 Veronica J. Ayres
29/04/2013
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Obesidade, resistência à insulina e diabetes:diferenças entre os gêneros e papel dos receptores de estrogênio
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Obesidade: um fator de alta prevalência para risco cardiovascular
Combinação ↑ consumo + sedentarismo= ↑ prevalência de obesidade (epidemia global)
Obesidade reconhecida como fator de risco independente para eventos cardiovasculares (associação com HAS, DM, DLP)
WHO, 2000, French et al. 2001, Barton & Furrer 2003, James 2008Yusuf et al. 2004
Mokdad et al. 2003, Ogden et al. 2007
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Risco > indivíduos ↑ circunferência abdominal (fonte de mediadores inflamatórios → resistência insulínica, alteram o perfil lipídico, PA e inflamação vascular)
AT-II, endotelina-1: ↑ risco aterosclerose (IAM, AVC)
Obesidade e dçs associadas são mal-tratadas na Atenção Primária
Van Gaal et al. 2006WHO, 2000, Yusuf et al. 2004, Ogden et al. 2007
Bramlage et al. 2004, Stewart et al. 2009
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Diferenças entre gêneros e efeitos da menopausa na adiposidade e distribuição de gordura corporal
↓ estrogênio processo de envelhecimento →Obesidade mudanças no estilo de vida pós-menopausa
Modelos animais mostram que ↓ estrogênio pós-ooforectomia resulta em aumento da adiposidade corporal, que pode ser revertida com a administração exógena de estrogênio
Shi & Clegg 2009, Barton 2010
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Estrogênio: regula distribuição de gordura corporal em humanos e animais
Pré-menopausa: ♀ tendem a depositar gordura subcutâneo, enquanto que ♂ tendem a acumular gordura visceral
Polimorfismo gene do receptor de estrogênio (ERα) mostra aumento da gordura abdominal em ♀ pré-menopausa
Okura et al. 2003Enzi et al. 1986
Shi & Clegg 2009, Brown et al. 2010
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↓ produção endógena de estrogênio pós-menopausa aumenta o risco cardiovascular
Nos ♂, mutação no gene ERα pode levar a resistência à insulina, e níveis aumentados de IGF-1, dç arterial coronariana precoce
Barton & Meyer 2009Sudhir et al. 1997
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Alvos celulares e função do estrogênio
Estrogênios: grupo de moléculas esteróides, que compreendem a 17β-estradiol, estrona, estriol
Interagem com sistemas não-reprodutivos
Gruber et al. 2002
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Estrogênio: age nos receptores de células-alvo como fatores de transcrição para regular expressãode genes, para controle do crescimento, diferenciação celular e homeostase
Meyer et al. 2009
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Identificados 2 RE (ERα e ERβ). Ativação induz cascata de sinalizações que leva aos “rápidos efeitos” do E, mediada pela GPER (receptor de estrogênio ligado à proteína G)
GPER: localizada no retículo endoplasmático; presente no tecido adiposo, sistema imune, cardiovascular e SNC. Associada à obesidade, resistência à insulina e câncer hormônio-dependente
Walter et al. 1985, Green et al. 1986,Greene et al. 1986, Kuiper et al. 1996Hammes & Levin 2007, Meyer et al. 2009
Martensson et al. 2009, Nadal et al. 2009, Prossnitz & Barton 2009
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Produção de estrogênio e seu papel na obesidade
Pré-menopausa: ovários sintetizam 17β-estradiol
Peri-menopausa: depleção dos folículos ovarianos diminui produção do hormônio
Pós-menopausa: predomina a estrona
Gruber et al. 2002
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Na pós-menopausa, a principal fonte de androgênios é a adrenal. Conversão periférica da testosterona e androstenediona em 17β-estradiol e estrona, pela enzima aromatase (tec adiposo)
Essa aromatização está acelerada em indivíduos obesos pelo gde nº de adipócitos
Siiteri 1987Cleland et al. 1985
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Nível Plasmático de Esteróides nas Mulheres Nível Plasmático de Esteróides nas Mulheres vs.vs. StatusStatus Menopausal Menopausal
Adaptado de Baster,JE. In: Lobo RA (ed). Treatment of Menopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. 2nd ed. Philadelphia:Lippicott,Willians & Willians,1999:142.Judd, HL et al. J Clin Endocrinol Metab. 1974;39:1020-24.
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Síntese de E na pós-menopausa é determinada por
Atividade física diminui níveis de estrona
Mudanças no perfil hormonal podem levar até 6 anos para ocorrer
Haffner et al. 1991, Kaye et al. 1991, Baglietto et al. 2009
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Com o aumento da obesidade abdominal, ocorre diminuição da globulina ligadora de hormônios sexuais
Obesidade leva a aumento do risco de desenvolver tumores sensíveis a hormônios, como CA de mama, em ♂ e ♀ obesos
Haffner et al. 1991, Kaye et al. 1991, Baglietto et al. 2009Rinaldi et al. 2006, Brinton et al. 2010
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Níveis séricos de E estão aumentados em ♂ com hipogonadismo, que é causado pelo aumento da aromatização de androgênios no tecido adiposo
Os níveis plasmáticos de E são menores nos ♂, se comparados às ♀, porém as concentrações locais podem ser muito maiores
Schneider et al. 1979, Cleland et al. 1985, Siiteri 1987Sugioka et al. 1987
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Zitzmann 2009Maffei et al. 2004, 2007
Obesidade CentralSíndrome Metabólica
GenéticaEpigenética
Ingesta/Atividade Física
Hipercortisolismoesplâncnico
Programaçãoperinatal
Hipogonadismo GH, TSH
Resistênciainsulínica
HAS, DM2, Esteatose hepática, Apnéia do sono, Risco CV
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Papel do estrogênio no peso corporal e resistência à insulina
Peso corporal aumenta em diversas condições associadas à deficiência de E (ooforectomia, SOP, deficiência aromatase)
E: aumenta a saciedade (SNC), associação com grelina, leptina, insulina, neuropeptídeo Y
Pedersen et al. 1992, Asarian & Geary 1999, Jones et al. 2000, Gambineri et al. 2002, Misso et al. 2003, Takeda et al. 2003, Maffei et al. 2007
Brown & Clegg 2010
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Pacientes com deficiência estrogênica + resist insulínica podem ser tratados pela suplementação exógena de E
E: aumenta sensibilidade dos hepatócitos à insulina, ↓ gliconeogênese e glicogenólise, ↑ secreção de insulina pela ilhotas de Langerhans, previne apoptose cels β, ↓ citocinas pró-inflamatórias e ↑ ação da insulina
Bailey & Ahmed-Sorour 1980, Morishima et al. 1995, Jones et al. 2000, Takeda et al. 2003Ahmed-Sorour & Bailey 1981
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Adiposidade visceral + nível E baixo nos ♂ pode estar associado a maior taxa de resist insulínica quando comparado à ♀ pré-menopausa, contribuindo para as diferenças entre os sexos com relação a risco cardiovascular
Geer & Shen 2009Meyer et al. 2006
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Importância do ERα e β na função da insulina no DM e obesidade
Ratos com falta de ERα desenvolveram obesidade e DLP, porém, o consumo alimentar não diferiu com relação ao grupo controle. Mas o gasto energético estava diminuído
E: ajuda na produção de insulina nos ratos diabéticos (efeito ERα-dependente)
Musatov et al. 2007Heine et al. 2000
Le May et al. 2006
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♂ com ↓ ERα apresentou intolerância à glicose e resistência à insulina
Estudo recente: 17β-estradiol reduziu expressão sintetase NO inflamatória na aorta no grupo ratos saudáveis e com falta de ERβ. O mesmo não foi visto nos ratos com falta de ERα
Smith et al. 1994Cignarella et al. 2009
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Funções metabólicas do receptor de proteínaG ligada ao estrogênio
GPER tem alta expressão nos sistemas cardiovascular/reprodutor, ilhotas, adipócitos, neurônios e céls inflamatórias
Associação deficiência GPER e ↑ adiposidade visceral
Prossnitz et al. 2008, Prossnitz & Barton 2009Hugo et al. 2008, Haas et al. 2009, Liu & Mauvais-Jarvis 2009, Liu et al. 2009, Martensson et al
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Evidências do uso tamoxifeno e raloxifeno (agonistas GPER) dá suporte à teoria de que a ativação da GPER tem efeito inibitório sobre a ingestão de alimentos, peso corporal e massa adiposa
Revankar et al. 2005, Lin et al. 2009, Chow et al.2010, Meyer et al. 2010 and E.R. Prossnitz unpublishedobservation 2010
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Deficiência de GPER predispõe à perda de céls β e diminuição produção insulina pós stress oxidativo
GPER: importante regulador estrogênio-dependente do metabolismo da glicose e controle do peso corporal
Liu et al. 2009
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Conclusões
E: regulador do peso corporal, distribuição de gordura, resistência à insulina; sexo-dependente
Terapia E: benefícios em relação à adiposidade e risco de diabetes; efeitos adversos como aumento risco de CA mama e tromboembolismo
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Necessários mais estudos para saber real relação entre GPER e ERα e β
Obesidade está associada com aumento risco cardiovascular
Prevenção da obesidade pode reduzir risco de doenças associadas à obesidade como CA mama
Harvie et al. 2005
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Em vista do crescente número de crianças diabéticas tipo 2, hipertensas, com esteatose hepática, combinada à falta de atividade física, são necessárias ações para se evitar o declínio da expectativa de vida e complicações da obesidade
Olshansky et al. 2005, Stewart et al. 2009Belcher et al. 2010, Chen et al. 2005
Denzer et al. 2009, Alisi et al. 2010
![Page 29: RESGECLIMS R1 29ABR2013](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070502/56814d00550346895dba2b8c/html5/thumbnails/29.jpg)
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