RESISTENCIA A LA ERITROPOYETINA.

Dr Igor Romaniouk Jakovler Nefrologia

ANEMIA EN ERC La anemia es una complicación frecuente en la enfermedad renal crónica (ERC), que aumenta conforme disminuye el filtrado glomerular, y precisa tratamiento en muchos casos desde los estadios 3 y 4.

La causa principal de la anemia asociada a la ERC es la producción inadecuada de eritropoyetina (EPO) por el riñón.

CAUSAS

ERITROPOYETINASe han aprobado ya en Europa algunos biosimilares de la epoetina (en España están ya comercializadas la epoetina-zeta, Retacrit®, una epoetina- α, Binocrit®, Aranesp®)

ERITROPOYETINA Retacrit: 50 UI/kg 3 veces por semana. Cuando se necesite un ajuste de la dosis, debe realizarse en pasos de al menos cuatro semanas, en cada uno de los cuales, el aumento o la reducción de la dosis debería ser de 25 UI/kg 3 veces por semana.

Mantenimiento:75 a 300 UI/Kg.

ERITROPOYETINA La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula, como factor estimulante de la mitosis y hormona diferenciadora, la formación de eritrocitos a partir de precursores del reservorio de células madre. El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32 000-40 000 Dalton.

ERITROPOYETINA La parte proteínica de la molécula contribuye aproximadamente el 58 %

del peso molecular total y se compone de 165 aminoácidos.

Las cuatro cadenas de carbohidratos se unen a la proteína mediante tres uniones N-glucosídicas y una unión O-glucosídica. La epoetina zeta es idéntica en su secuencia de aminoácidos y similar en su composición de carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado de la orina de algunos pacientes anémicos.

ERITROPOYETINA La eficacia biológica de la eritropoyetina se ha demostrado en varios modelos animales in vivo (ratas normales y anémicas, ratones policitémicos). Después de la administración de eritropoyetina se produce un aumento del número de eritrocitos, los valores de Hb y la cantidad de reticulocitos, además de la tasa de incorporación de Fe.

ERITROPOYETINA Se ha hallado in vitro un aumento de la incorporación de la H-timidina en las células nucleadas eritroideas del bazo (cultivo de células de bazo de ratón) después de su incubación con eritropoyetina.

Puede mostrarse con ayuda de cultivos celulares de células de la médula ósea humana que la eritropoyetina estimula específicamente la eritropoyesis y que no afecta a la leucopoyesis.

ERITROPOYETINA No se ha detectado que la eritropoyetina tenga acción citotóxica sobre las células de la médula ósea.

Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyéticos, la eritropoyetina ha mostrado in vitro propiedades estimulantes sobre las células endoteliales humanas.

RESISTENCIA A LA EPO El principal factor causante de la anemia asociada a la enfermedad renal crónica (ERC) es la disminución (absoluta y relativa) de la síntesis de eritropoyetina (EPO). En un 10% de los pacientes con ERC se describe que existe una respuesta inadecuada al tratamiento con EPO exógena

RESISTENCIA A LA EPO  La anemia también es frecuente en los pacientes con enfermedades cardiológicas en general y con insuficiencia cardíaca (IC) en particular, siendo la forma más frecuente la anemia asociada a trastornos crónicos, donde se comprueba un déficit relativo de EPO —resistencia a la EPO endógena— junto con un bloqueo de la utilización de Fe provocados, en gran parte, por un aumento de citocinas

RESISTENCIA A LA EPO En los procesos inflamatorios suele producirse un incremento de hepcidina que impide la liberación de Fe por parte de las células intestinales y las del sistema reticuloendotelial. La inflamación es un factor importante en la IC y en la ERC. En esta última, el aumento de hepcidina está favorecido por la disminución de su excreción renal.

En ambas situaciones, ERC e IC, la disminución de la disponibilidad de Fe es un factor que actúa potenciando la anemia.

RESISTENCIA A LA EPO Algunos pacientes necesitan altas dosis de eritropoyetina, este hecho puede estar relacionado con un aumento de mortalidad.

La hiporespuesta a la EPO se define como dosis altas al inicio del tratamiento, o el hecho de no conseguir la hemoglobina objetivo en pacientes completamente complementados con hierro.

RESISTENCIA A LA EPO 400 UI/ kg IV de EPO o 300 UI/ SC de EPO SC. KDOQI 2014.

300 UI/ kg de EPO por semana ( aprox 20.000 UI). Aprox 100 mg/semana de darpoetin alfa.

KDIGO: define como la hiporespuesta a la EPO como la falta de incremento de la HB luego de un mes de tratamiento, en pacientes complmentados con hierro, además, siendo redoblada la dosis inicial de epo .

Literature review current through: Jun 2016. | This topic last updated: Jan 15, 2016.

Erythropoietin for treatment of the anemia of chronic kidney disease in hemodialysis patients

RESISTENCIA A LA EPO A falta de consenso y, con el fin de establecer un criterio objetivo de

dosis/respuesta, se ha venido empleando el cociente entre la dosis de epoetina en UI/Kg/semana (o el equivalente para otros AEE) y la concentración de Hb en g/dl, conocido como índice de resistencia eritropoyético.

Esta relación permite identificar aquellos pacientes con pobre respuesta cuando, de forma orientativa, el índice es superior a 20-25 UI semanales de epoetina/Kg de peso/g/dl o dosis equivalentes de otros AEE.

RESISTENCIA A LA EPO La hiporrespuesta a los AEE se asocia a mayor mortalidad y tasa de

eventos cardiovasculares, probablemente como consecuencia de la comorbilidad subyacente.

En ocasiones, la causa de la hiporrespuesta puede ser totalmente asintomática y es preciso investigar posibles factores de comorbilidad asociada que la puedan estar condicionando.

Nefrologia 2012;32:343-52 | doi: 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.Resistencia a eritropoyetina y supervivencia en pacientes con enfermedad renal crónica 4-5 no-D y enfermedad cardíaca

CAUSAS Deficiencia de hierro. Deficiencia de B12 /Ac folico. Hiperparatiridismo 2 ario. Intoxicación por aluminio. Fibrosis Medular/ Aplacía de células rojas. Desnutrición Enfermedades autoinmunes. Mielofibrosis Hemaglobonopatias. Anticuerpos anti EPO.

CAUSAS DE RESISTENCIA A LA EPO Enfermedad renal crónica. En los trasplantados renales ( injerto disfuncionante). Administración concomitante de IECA/ARA II. VIH

En los pacientes en HD, la adecuación de la dosis de diálisis no tiene influencia sobre la resistencia de la EPO.

CAUSAS DE LA RESISTENCIA DE EPO

Absolute or functional iron deficiencyGastrointestinal blood lossHemolysisInflammationInfectionNeoplastic diseasesMalnutritionFolic acid and vitamin B12 deficienciesInadequate dialysisHyperparathyroidismACE inhibitors and ARBsAnti-erythropoietin antibodiesGenetic polymorphisms

Rev Bras Hematol Hemoter. 2015 May-Jun; 37(3): 190–197.Published online 2015 Feb 17. doi:  10.1016/j.bjhh.2015.02.001PMCID: PMC4459468Resistance of dialyzed patients to erythropoietinMichelle Teodoro Alves,a Sandra Simone Vilaça,b Maria das Graças Carvalho,a Ana Paula Fernandes,a Luci Maria Sant’Ana Dusse,a and Karina Braga Gomesa,⁎

CONCLUSIONES La principal causa de hiporespuesta de EPO es el deficit de hierro.

Otros factores hay que tomar en cuenta. Los pacientes con ERC e ICC tienen mayores requirimientos de EPO.

IECA /ARA II, influyen o no influyen….he ahy el dilema. Vigilar la APCR.

CONCLUSIONES

Muchos estudios definen las causas, diagnostico, profundizan la fisiopatología….. Pero ninguno establece que hacer ante la resistencia de la EPO.

TO GIVE OR NOT TO GIVE…..