resorpcija

1

��RESORPCIJA RESORPCIJA RESORPCIJA RESORPCIJA (APSORPCIJA) LEKOVA(APSORPCIJA) LEKOVA(APSORPCIJA) LEKOVA(APSORPCIJA) LEKOVA

The starting point: routes of administration/absorption

1. Oral (intestinal)2. Transdermal (skin)3. Ophthalmic (eye)4. Rectal (suppositories)5. Topical (skin surface)6. Inhalant (lung)7. Nasal (nose)8. Buccal; sublingual (mouth) 9. Intravenous (vein injection), 10. Intramuscular (muscle)11. Subcutaneous (deep skin)12. Vascular (drug eluting stent)13. Vaginal (vagitories) 14. Intravesical (urinary canal).

©2006 Gus Rosania

2

Shematski prikaz i.m. , i.v., s.c. primene

Poreñenje parenteralnog načina primene

3

ADME

Shematski prikaz ADME procesa

4

Uticaj interindividualnih razlika u resorpciji na efikasnost i bezbednost

Toxic

Effective

No effect

Razlika u brzini i stepenu resorpcije©2006 Gus Rosania

♥ RESORPCIJA (APSORPCIJA) – Proces prelaska lekovite supstance sa mesta davanja u sistemsku cirkulaciju

♥ ADSORPCIJA – Vezivanje lekovite supstance za površinu kože i sluzokože

♥ PENETRACIJA – Dublji slojevi kože (ne prolazi zidove kapilara)

� Resorpcija se razmatra kod svih načina primene izuzev: intravenske i per os pravih rastvora

� ADME procesi podrazumevaju prolaz leka kroz biološke membrane (epitel sluznice, endotel kapilara)

5

��Ćelijska membrana – osnovna prepreka za prelazak lekovite supstance iz jednog u drugi prostor

��Bimolekulski sloj lipidnih molekula ugrañenih izmeñu dva sloja proteina

�� Spoljašnost prekrivena ugljovodonicima

�� Lipidni deo: hidrofobni deo prema sredini membrane; hidrofilni deo prema površini

�� Kanalići (pore): promer 0.7-1 nm; (+) naelektrisani

6

GRAðA ĆELIJSKE MEMBRANE

7

��MEHANIZMI PROLAMEHANIZMI PROLAMEHANIZMI PROLAMEHANIZMI PROLAŽŽŽŽENJAENJAENJAENJA

1. PASIVNA DIFUZIJA – Ceo digestivni trakt (usta, želudac, tanko i debelo crevo, rektum)

2. DIFUZIJA STRUJANJEM – Ceo digestivni trakt

3. AKTIVNA DIFUZIJA – želudac, tanko crevo

4. OLAKŠANA DIFUZIJA – tanko crevo

5. TRANSPORT JONSKIH PAROVA – tanko crevo

6. PINOCITOZA – tanko crevo, debelo crevo, rektum

GIT ;Želudac,Tanko crevo,Debelo crevo

8

��PASIVNA DIFUZIJAPASIVNA DIFUZIJAPASIVNA DIFUZIJAPASIVNA DIFUZIJA

Transport kroz polupropustljivu membranuFICK-ov zakon

dx

dCAD

dt

dq ⋅⋅−= C

Clog

t

303,2k

o=

1. Pasivna difuzija

Membrana

A AA

A

AA

A

AA

A

MEHANIZMI PROLAMEHANIZMI PROLAMEHANIZMI PROLAMEHANIZMI PROLAŽŽŽŽENJAENJAENJAENJA

Zavisi od koncentracionog gradijenta

A

Membrana

A AA

A

AA

A

A

A

AA

A A

Prostor 1

Prostor 2 Prostor 2

Prostor 1

9

��KONVEKTIVNI TRANSPORTKONVEKTIVNI TRANSPORTKONVEKTIVNI TRANSPORTKONVEKTIVNI TRANSPORT

(TRANSPORT STRUJANJEM)(TRANSPORT STRUJANJEM)(TRANSPORT STRUJANJEM)(TRANSPORT STRUJANJEM)

�� prolaz kroz pore

�� pr. CL- , HCO3 , ureja, alkohol, sferična jed. (Mr 150),

u obliku lanaca (Mr 400)

�� stepen i smer su funkcija razlika hidrostatičkih pritisaka

2. TRANSPORT STRUJANJEM


10

�� AKTIVNI TRANSPORT

1. PRENOSIOCI(vezivanje spec. kompeticija)

2. ENERGIJA

pr. B-vit., amino-kiseline, pirimidinske baze

Shematski prikaz procesa apsorpcije mehanizmom aktivnogtransporta

11

3. AKTIVNI TRANSPORT

Drug

CarrierReceptor


Membrane

( )

( )SKc

Sdt

dC

dt

dC

+

⋅

=− max

a) Ako je Kc >> (S), onda je Kc + (S) približno Kc, pa se ova jednačina može napisati na sledeći način:

( )( )Sk

Kc

Sdt

dC

dt

dC ⋅=⋅

=− max

Kc

dt

dC

k max

=gde je:

U ovom slučaju brzina resorpcije je proporcionalna koncentraciji leka, odnosno (S) za ovu reakciju.

dx

dC

maxdt

dC

supstanca koja se prenosiS

maksimalna brzina aktivnog prenosa pri visokoj koncentraciji supstrata (S)

brzina aktivnog prenosa supstance (S)

12

b) Ako je (S) >> Kc (kod veoma visokih koncentracija supstrata), onda je Kc + (S) približno = (S), tako da je:

( )

( )S

Sdt

dC

dt

dC max⋅

=− odakle je:maxdt

dC

dt

dC

=−

U ovom slučaju resorpcija se dešava pri konstantnoj, tj. maksimalnoj brzini.

+

_

+_

+_

+

_

��TRANSPORT JONSKIH PAROVA

Hipoteza Higuchi��pr. jed. jonizovana pri fiziološkom pH (kvaternerna amonijumova jed., sulfonske kis.)

Visoko jonizovan

Nosač

Pasivna difuzija

13

✦✦✦✦OLAKŠANI TRANSPORT

�� Meñustupanj pasivne difuzije i aktivnog transporta

pr. kvaternarna amonijumova jed., vit B12

✦✦✦✦PINOCITOZA

�� Masne kapljice i čvrste čestice

pr. liposolubilni vit. (A, D, E, K)

��OLAKŠANI TRANSPORT


Drug

CarrierReceptor

Membrane

14

��FIZIČKO-HEMIJSKE OSOBINE LEKOVA

1. RASTVORLJIVOST I BRZINA OTPUŠTANJA LEKOVITE SUPSTANCE IZ FARMACEUTSKOG OBLIKA

15

2. PODEONI KOEFICIJENT MAST-VODA

�Samo supstrance rastvorne u telesnim tečnostima se mogu resorbovati

� Supstance moraju biti liposolubilne da bi se resorbovale

Mayer i OvertonNernst

2

1

C

Ck =

k↑ - RESORPCIJA BRŽA

3. STEPEN JONIZACIJE

� Zavisi od pka lekovite supstance i pH na mestu resorpcije

� Resorpcija je funkcija konc.nejonizovanog (liposolubilnog) oblika lekovite supstance

� Stepen jonizacije pokazuje koji se deo kiseline ili baze javlja u rastvoru odreñenog pH u jonizovanom obliku

16

Prostor 1

Prostor 2

HApH = 3

1 0.01

H+ + A-

HA H+ + A-

1 100pH = 7

1.01 molekul

101 molekul

Membrana

Kiseo lek - pKa = 5

LiposolubilnostVeći K – bržeManji K - sporije

� SLABE KISELINEOH HA 2+ −++ AOH 3

[ ][ ][ ]HA

AOHKa

−⋅+= 3 [ ]

[ ]HA

ApKapH

−+= log

Henderson-Hasselbalch-ova j-na za slabe kiseline

STEPEN JONIZACIJE, α [ ][ ] [ ]−

−

+=

AHA

Aα

[ ] pHpKa101

1

HKa

Kaa −+

=++=α

pKapH101

11 a

−+=− α količina nedisosovane kiseline

17

� SLABE BAZE OHBH2

++ BOH 3 ++

[ ] [ ][ ]+

⋅+=

BH

BOHKa 3 [ ]

[ ]++=BH

BpKapH log

Henderson-Hasselbalch-ova j-na za slabe baze

STEPEN JONIZACIJE, α

[ ][ ] pKapH101

1

KaH

Hb −+

=+++

=α

pHpKa101

11 b −+

=−α količina nedisosovane baze

pH

1,0

0,5

2

2

6 10

1

αα

Odnos pH vrednosti i stepena jonizacije (α)

1 – SLABE BAZE

2 – SLABE KISELINE

18

� KISELI LEK – NIŽI pKa – JAČA KISELINA� BAZNI LEK – VIŠI pKa – JAČA BAZA� pH = pKa, 50% LEKA JONIZOVANO

� Liposolubilnost leka(Veći značaj od stepena jonizacije)

resorbuje se i jonizovani visoko liposolubilni lek.

19

�MESTA (POVRŠINE) ZA RESORPCIJU

��MESTA (POVRMESTA (POVRMESTA (POVRMESTA (POVRŠŠŠŠINE) ZA RESORPCIJUINE) ZA RESORPCIJUINE) ZA RESORPCIJUINE) ZA RESORPCIJU

��Per os – najčešće (GIT)�� Površina, stepen vaskularizacije, ph, vreme kontaktaUsta – pasivna difuzija; lingvalete, bukalno

(POVRŠINA: 0,02 m2)

Želudac – pasivna difuzija; slabo kiseli lek(Difuzija strujanjem); (mali molekuli)(POVRŠINA: 0,1-0,2 m2)

pogodan pH Tanko crevo – najviše: vaskularizacija

vel. površina (∼ 200 m2)

- Svi mehanizmi; pasivna difuzija

20

Debelo cerevo – rezervna površina(Neresorbovani lek + depo oblici)

(površina: 0,5-1 m2)

Rektum – velika prokrvljenost;Mogućnost izbegavanja FPE; deca(površina: 0,05 m2)

Pluća – pasivna difuzija; površina ~ 70 m2

Vaskularizacija- gasovi, pare – aerosoli; 1-10 µm (izbegavanje FPE)

Koža – pasivna difuzija; površina ~ 1,7 m2

(Transdermalni preparati)

Jetra

“ostatak”organizma

Oral

IV

Efekt prvog prolaza leka

pr: Nitroglicerin – 90% “uklonjen"

21

��FAKTORI KOJI UTIFAKTORI KOJI UTIFAKTORI KOJI UTIFAKTORI KOJI UTIČČČČU NA RESORPCIJU U NA RESORPCIJU U NA RESORPCIJU U NA RESORPCIJU LEKOVALEKOVALEKOVALEKOVA

��FAKTORI LEKA(FIZIČKO-HEMIJSKI,TEHNOLOŠKI)a) veličina česticab) stvaranje kompleksac) hemijske varijacijed) amorfni / kristalni oblike) anhidrovani oblik / hidrati-solvatif) polimorfizamg) viskoznosth) solubilizirajući agensii) adsorpcijaj) faktori proizvodnjek) rastvaranje (disolucija)

�� FAKTORI ORGANIZMA (GIT)a) brzina pražnjenja želucab) intestinalna pokretljivost i vreme tranzitac) protok krvi u regionu splanhnikusad) interakcije lekovae) promene u pH GIT-a

� FPE � BR lekova

� transportni proteini i metabolički enzimi(P-gp) (CYP 3A4)

Transportni protein P-glikoprotein(proizvod MDR1 gena)

��Zaštita od ksenobiotika��Prisutan u epitelu intestinuma, epitelu bubrežnih tubula,

hepatocitima, krvno-moždanoj barijeri, placenti�� Indukcija i inhibicija P-gp

pr. ketokonazol – inhibira CYP 3A i P-gprifampicin – induktorCYP 3A i P-gp

Primeri supstrata P-gp : etopozid, doksorubicin, irinotekan, paklitaksel, vinblastine, vinkristin, indinavir,imunosupresivi (ciklosporin A, takrolimus), antibiotici (erithromicin,levofloksacin), statini (atorvatstatin, lovastatin, simvastatin), blokatori Ca2+ kanala (diltiazem, verapamil)

From Pharmacogenomics: The Search for Individualized Therapies. J. Licinio and M.L Wong, editors.

22

Suggested Mechanism of action of P-glycoprotein

Genetic variations in P-glycoprotein gene can influence the expression (number) of transporters, as well as their function.

©2003 Gus Rosania

24

Experiments in Mice Lacking P-glycoprotein Reveal the Role of thisTransporter in drug absorption and clearance.

©2003 Gus Rosania

Procesi koji prethode resorpciji i utiču na njenu brzinu

25

Uticaj različitih soli na profil Cp(t)

26

Uticaj forme kristala na profil Cp(t)

Uticaj prisustva hrane na profil Cp(t)

27

�FARMAKOKINETIČKI PARAMETRI RESORPCIJE

��STEPEN – PIK (AUC) ; f (SBR)

�� BRZINA – Kres ; Cmax , tmax

to (tlag)FLIP-FLOP MODEL (kres kel)

Cp (t) posle ekstravaskularne primene

28

Uticaj Kres na Tmax i profil Cp(t)

Uticaj f na profil Cp(t)

29

Odnos Cp – E- t

resorpcija

Documents