Respon Imun terhadap Jamur

Morfologi jamur sering berkaitan erat dengan patogenisitas organisme dan kemampuannya untuk

menyebabkan penyakit. Secara medis, banyak jamur penting yang memiliki kemampuan untuk

menjalani diferensiasi morfologi, dari non-patogenik fenotipe lingkungan mereka untuk fenotip

yang lebih patogen dalam host. Kecenderungan jamur untuk perubahan morfologi dikenal

sebagai dimorfisme jamur. Jamur dimorfik menjelaskan kebanyakan infeksi jamur pada manusia,

salah satunya adalah C. albicans, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, dan

Histoplasma capsulatum.1 Spesies Candida adalah patogen jamur yang paling umum dari

manusia dan agen penyebab kandidiasis oral, gastrointestinal, dan vagina, sehingga

menimbulkan morbiditas berat dalam jutaan orang di seluruh dunia. Spesies Candida dapat

ditemukan sebagai komensal dalam mulut sekitar 40% dari subyek normal dalam jumlah sampai

sekitar 800/ml. Biasanya ada beberapa faktor yang mendasari pemicu untuk kandidiasis oral,

seringkali merupakan imunodefisiensi, dan pada pasien dengan berbagai bentuk kandidiasis,

jumlah saliva lebih besar dari 20.000/ml dapat ditemukan. Kandidiasis oral adalah kondisi

umum, terutama pada pasien dengan xerostomia, mereka yang menggunakan obat

imunosupresif, orang-orang dengan penyakit mulut lainnya, dan pada pasien dengan infeksi HIV

di mana sekitar 40% mungkin memiliki kandidiasis oral. Semua bentuk kandidiasis oral yang

berkaitan erat dengan merokok.2 Kandidiasis pseudomembran akut (thrush) adalah infeksi umum

pada masa muda, orang tua, atau orang yang sedang lemah. Plak putih mudah dilepas dan

mengandung hifa kandida, spora, sel epitel, dan polimorf. Kondisi ini kronis pada orang dengan

HIV-diinduksi defisiensi imun. Akut kandidiasis atrofi juga dikenal sebagai luka mulut antibiotik

karena sering terjadi selama terapi antibiotik. Ini merupakan respon terhadap penekanan dari

flora bakteri normal, dan ada eritematosa luas stomatitis dengan depapilasi menyertai lidah

tersebut. Kronis kandidiasis atrofi juga dikenal sebagai luka mulut karena pemakaian protesa dan

sangat umum. Ini menyajikan sebagai eritema konfluen relatif asimtomatik dan peradangan dari

mukosa bantalan gigi tiruan seluruh langit-langit. Ini hasil dari kolonisasi candida dari

permukaan gigi tiruan, biasanya pada pasien yang memakai protesa mereka pada siang dan

malam.2

Secara teoritis, S-IgA, IgG serum menembus melalui mukosa, dan imunitas seluler semua

mungkin memainkan peran dalam perlindungan permukaan mukosa terhadap infeksi candida.

Bukti menunjukkan peran faktor-faktor yang diperantarai sel, bahkan pada permukaan mukosa.

Infeksi Candida albicans adalah temuan yang hampir universal pada pasien dengan

imunodefisiensi parah dari T-tipe sel. Hal ini, bagaimanapun, jarang terlihat pada pasien dengan

kerusakan B-sel dalam ketiadaan bersamaan dengan kerusakan T-sel. Infeksi Candida oral

ditemukan pada sekitar 40% dari orang yang terinfeksi HIV dan lebih dari 75% pasien yang

menderita sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS). Kedua eritematosa dan kandidiasis

pseudomembran ditemukan, khususnya dalam hubungan dengan jumlah CD4 rendah. Namun,

pada individu-kekurangan IgA, prevalensi meningkatnya infeksi Candida jelas, dan pada pasien

dengan mucocutaneous candidiasis kronis (CMCC), lebih dari 50% telah mengurangi antibodi

IgA saliva. Dalam CMCC, spektrum yang luas dari kelainan kekebalan tubuh telah dilaporkan,

mulai dari menurunkan serum antibodi IgM dan IgG terhadap cacat dalam transformasi limfosit

dan stimulasi mitogen dalam jenis yang paling parah CMCC.

Resistensi alamiah terhadap banyak jamur pathogen tergantung pada fagosit. Meskipun dapat

terjadi pembunuhan intraseluler, jamur terbanyak diserang esktraseluler oleh karena ukurannya

yang besat. Neutrofil merupakan sel terefektif, terutama terhadap Candida dan Aspergillus.

Jamur juga merangsang produksi sitokin seperti IL-1 dan TNF- yang meningkatkan ekspresi

molekul adhesi di endotel setempat yang meningkatkan infiltrasi neutrofil ke tempat infeksi.

Neutrofil membunuh jamur yang oksigen dependen dan oksigen independen yang toksik.

Makrofag alveolar berperan sebagai sel dalam pertahanan pertama terhadap spora jamur yang

terhirup. Aspergillus biasanya mudah dihancurkan oleh makrofag alveolar, tetapi Coccidioides

immitis dan Histoplasma capsulatum dapat ditemukan pada orang normal dan resisten terhadap

makrofag. Dalam hal ini makrofag masih dapat menunjukkan perannya melalui aktivasi sel Th1

untuk membentuk granuloma. Sel NK juga dapat melawan jamur melalui penglepasan granul

yang mengandung sitolisin. Sel NK juga dapat membunuh secara langsung bila dirangsang oleh

bahan asal jamur yang memacu makrofag memproduksi sitokin seperti TNF dan IFN- yang

mengaktifkan sel NK.3

Imunitas Non Spesifik

Sawar fisik kulit dan membrane mukosa, faktor kimiawi dalam serum dan sekresi kulit berperan

dalam imunitas nonspesifik. Efektor utama imunitas nonspesifik terhadap jamur adalah neutrofil

dan makrofag. Penderita dengan neutropenia sangat rentan terhadap jamur oportunistik. Neutrofil

diduga melepas bahan fungisidal seperti ROI (Reactive Oxygen Intermediate) dan enzim lisosom

serta memakan jamur untuk dibunuh intraseluler. Galur virulen seperti Cryptococcus neoformans

menghambat produksi sitokin TNF dan IL-12 oleh makrofag dan meransang produksi IL-10

yang menghambat aktivasi makrofag.3

Imunitas Spesifik

Imunitas nonspesifik kadang kurang efektif, tidak mampu membatasi pertumbuhan jamur

patogen. Tidak banyak bukti bahwa antibody berperan dalam resolusi dan control infeksi. CMI

(Cell Mediated Immunity) merupakan efektor imunitas spesifik utama terhadap infeksi jamur.

Histoplasma capsulatum, parasit intraseluler fakultatif hidup dalam makrofag dan dieliminasi

oleh faktor selular sama yang efektif terhadap bakteri intraseluler. CD4+ dan CD8+ bekerja sama

untuk menyingkirkan bentuk Cryptococcus neoformans yang cenderung mengkolonisasi paru

dan otak pada penjamu imunokompromais. Infeksi Candida sering berawal pada permukaan

mukosa dan CMI diduga dapat mencegah penyebarannya ke jaringan. Pada semua keadaan

tersebut, respon Th1 adalah protektif sedangkan respon Th2 dapat merusak penjamu. Inflamasi

granuloma dapat menimbulkan kerusakan pejamu seperti pada infeksi Histoplasma.3

Dalam kasus jamur dan terutama C. albicans , jenis sel kekebalan yang dominan terlibat dalam

memerangi infeksi mukosa adalah neutrofil . Pengenalan sel jamur oleh sel-sel telah menjadi

subyek dari mayoritas penelitian kekebalan antijamur selama sepuluh tahun terakhir , yang

berpuncak pada penemuan PRR (Pattern Recognition Receptor) baru , Dectin-1 ( -1,3 glucan ) ,

dan identifikasi peran beberapa PRRS lain yang terlibat dalam pengakuan polisakarida dinding

sel yang berbeda dari patogen ini, termasuk TLR2 ( phospholipomannan ) , TLR4 ( O -

Mannan ) , dan reseptor mannose ( N -Mannan ). Ini PRRS telah terbukti bekerja baik secara

mandiri dan dalam hubungannya dengan satu sama lain.4 Misalnya , Dectin-1 dan TLR2

berperan dalam pengenalan ragi jamur , masing-masing bertanggung jawab atas tindakan

terpisah dengan Dectin-1 merangsang fagositosis , sementara TLR2 aktivasi menginduksi

produksi sitokin . Masing-masing dapat bertindak independen , tetapi bersama-sama mereka

menghasilkan respon sinergis . Meskipun ini adalah reseptor utama yang digunakan oleh

makrofag dan neutrofil , reseptor lain juga telah diidentifikasi , termasuk Dectin - 2 , mincle , DC

- SIGN , dan galectin - 3 . Peran reseptor ini saat ini tidak sepenuhnya didirikan dan dengan

demikian fokus penelitian oleh kelompok-kelompok yang berbeda , namun , Dectin - 2 dan DC -

SIGN baru telah disarankan untuk memainkan peran penting dalam pengakuan struktur mannose

tinggi dan galectin - 3 dalam pengenalan β - 1 , 2 mannosides.4

Pengenalan Epitel terhadap Candida albicans dan Interaksi dengan Sel Imun

Epithelium Cell dikenal untuk mengekspresikan berbagai PRRS seperti TLRs, Dectin - 1 dan

galectins bersama dengan ko-reseptor dan adaptor mereka. TLR2 dan TLR5, khususnya,

diekspresikan pada tingkat tinggi oleh Epithelim Cell oral, yang penting mengingat bahwa

reseptor ini telah dikaitkan dengan pertumbuhan epitel, kelangsungan hidup, dan perbaikan.

Menariknya , TLR4 diekspresikan pada tingkat yang sangat rendah pada Epithelim Cell oral,

menyiratkan bahwa Epitelium Cells mungkin refrakter terhadap stimulasi awal dengan TLR4

ligan seperti lipopolisakarida, bakteri Gram-negatif. TLR2 , TLR4 , dan Dectin - 1 tidak muncul

untuk terlibat dalam mengaktifkan kekebalan epitel sebagai blokade atau penghambatan reseptor

ini tidak mempengaruhi respon sitokin Epithelium Cells untuk C. albicans. Selanjutnya,

meskipun PAMPs jamur merangsang respon sitokin dalam sel myeloid, termasuk mannans dan β

- glukan, tidak ada PAMPs atau konstituen lainnya polisakarida dari dinding sel jamur, kitin,

respon sitokin diinduksi di Epithelium Cells oral. Epithelium Cells dapat memanfaatkan reseptor

yang berbeda untuk aktivasi kekebalan dan / atau target gugus jamur berbeda dari sel myeloid,

menunjukkan bahwa mekanisme deteksi jamur epitel mungkin berbeda dari deteksi mekanisme

sel myeloid. Perlindungan PMN tergantung terhadap infeksi C. albicans adalah independen dari

PMN migrasi atau kontak sel-sel langsung dengan epitel oral dan selama infeksi , Epithelium

Cell memainkan peran aktif dan integral dalam perlindungan mukosa terhadap patogen.4

Mekanisme Deteksi Sinyal Epithel

Sinyal jalur aktivasi oleh TLR utama dan reseptor CLR yang mendeteksi Candida.

Sinyal melalui TLRs berlangsung terutama melalui TRAF6 dengan berbagai protein adaptor

bertindak sebagai perantara antara reseptor dan TRAF6. Terutama di antara ini adalah MyD88

yang dimanfaatkan oleh semua TLRs diketahui kecuali TLR3.4 Serta MyD88, ada molekul

adaptor lainnya, termasuk TRIF, MAL, dan TRAM, dengan TLRs yang berbeda menggunakan

kombinasi yang berbeda dari adapter ini. Aktivasi adapter ini menyebabkan aktivasi IRAK1, 2,

dan 4 diikuti oleh ubikuitinasi TRAF6 yang menyebabkan aktivasi berikutnya jalur sinyal hilir.

Sinyal melalui CLRS menggunakan domain ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation

Motif) sitoplasma untuk berinteraksi dengan molekul adaptor SYK, mengaktifkan kompleks

Kartu-9-Bcl10-Malt1 protein. Beberapa CLRS, seperti Dectin-1, termasuk domain ITAM

dimodifikasi dalam domain sitoplasmik mereka. Lainnya, seperti Dectin-2, asosiasi dengan

molekul lain reseptor, terutama FcRγ dan Dap12 protein, yang memiliki domain ITAM yang

transduksi sinyal ke dalam sel. Dalam semua kasus, efek bersih adalah untuk mengaktifkan

MAPK dan jalur NF-kB, yang mengarah ke peningkatan regulasi transkripsi gen spesifik. Selain

ini, TLRs juga dikenal untuk mengaktifkan transkripsi melalui kelompok IRF, termasuk IRF3,

IRF5, dan IRF7.4

Pengenalan Sel Epitel terhadap Candida Albicans

Sel epitel mengenali C. albicans melalui proses dua langkah. Pengenalan awal ragi dengan PRRS

hasil dari permukaan aktivasi berkepanjangan NF-kB dan aktivasi sinyal transien awal MAPK

mengarah ke aktivasi c-Juni melalui jalur ERK1 / 2 dan JNK. Ketika beban hifa melewati

ambang batas, pengenalan hifa ini memicu aktivasi sinyal MAPK yang berkepanjangan. Hal ini

menyebabkan aktivasi MKP1 melalui ERK1 / 2 jalur dan c-Fos melalui sinyal p38. NF-kB dan c-

Fos kemudian memainkan peran penting dalam transkripsi sitokin yang disekresikan oleh sel-sel

epitel, sementara MKP1 bertindak sebagai regulator negatif untuk mengontrol aktivasi JNK dan

sinyal p38.4

Candida Menginduksi Respon Sitokin Epithelium Cell

Pengenalan Candida oleh sel inang menyebabkan aktivasi dari profil respons sitokin. Untuk sel

myeloid, profil ini cukup baik didokumentasikan dan mencakup pelepasan IL-12, IL-1α / β dan

TNF bersama dengan sitokin proinflamasi lainnya. Epithelium Cells terinfeksi memproduksi

sitokin dan kemokin dengan profil proinflamasi. Di antaranya termasuk IL-1α / β, IL-6, G-CSF,

GM-CSF, dan TNF serta kemokin RANTES, IL-8, dan CCL20. Berbeda dengan sel myeloid dan

limfoid, bagaimanapun, Epithelium Cell tidak menghasilkan IL-12, IFNγ, IL-4 atau IL-13.

Sitokin ini bertindak atas sel-sel limfoid dan myeloid baik kemungkinan bahwa mereka terlibat

dalam mengaktifkan dan merekrut sel-sel ke dalam lapisan mukosa. Sebagai contoh, IL-8 akan

merekrut neutrofil ke epitel, kemudian merangsang pertahanan mukosa neutrofil tergantung

terhadap C. albicans. Serta sitokin dan kemokin, infeksi Candida hasil EC dalam peningkatan

MMPs yang akan berperan dalam renovasi dari epitel dan modulasi fungsi penghalang. Infeksi

juga menghasilkan peningkatan regulasi berbagai peptida antimikroba seperti β-defensin dan LL-

37. Peptida antimikroba memiliki aktivitas anticandidacidal dan memainkan peran penting dalam

memerangi infeksi dan invasi serta memulai respon imun lainnya.4

Respon Imun Permukaan Mukosa terhadap Candida

Sekresi sitokin dan kemokin oleh Epithelium Cells dalam menanggapi invasi Candida akan

mengakibatkan perekrutan, diferensiasi, dan aktivasi berbagai sel kekebalan tubuh, termasuk

neutrofil, sel dendritik dan sel T. Peran neutrofil pada imunitas mukosa anti-candida tampaknya

dua kali lipat.4 Seperti dijelaskan sebelumnya, neutrofil dapat menginduksi perlindungan

Epithelim Cell - dimediasi terhadap C. albicans infeksi melalui peningkatan regulasi TLR4 .

Neutrofil juga dapat langsung membunuh sel Candida melalui ingesti dan membunuh,

degranulasi , atau melalui temuan terbaru yaitu Neutrophils extracellular Traps (NETs). NETs

terjadi sebagai bentuk khusus dari kematian sel neutrofil dan terdiri jaring dari "serat" kromatin

dilapisi dengan protease serin, protein antimikroba, dan berbagai neutrofil lainnya yang dapat

menangkap dan membunuh C. albicans pada berbagai permukaan. Serta IL - 8 - direkrut

neutrofil, disekresikan CCL20 yang akan merekrut Th17 bagian sel T. Sel-sel mensekresi IL - 17

dan IL - 22 dan telah dikaitkan dengan kekebalan anti-candida. IL - 17 bekerja pada Epithelium

Cells dan neutrofil, berfungsi sebagai jembatan antara respon imun adaptif dan bawaan . Efeknya

pada Epithelium Cells meliputi induksi peptida antimikroba , MMPs , dan mediator inflamasi

lainnya . Peran L - 17 dalam imunitas anti - Candida adalah kontroversial dengan bukti yang

menunjukkan bahwa kedua meningkat dan mengurangi C. albicans beban setelah infeksi melalui

berbagai rute. IL - 22 memiliki efek yang mirip dengan IL - 17 pada Epithelium Cells tetapi telah

disarankan untuk mengontrol pertumbuhan sel ragi, serta mengendalikan integritas lapisan epitel

selama infeksi, sehingga membantu untuk mengontrol jumlah sel dan invasi epitel selama

infeksi.4 Pentingnya respon Th17 dalam imunitas mukosa Candida spp infeksi digarisbawahi

oleh beberapa studi terbaru menghubungkan cacat dalam respon Th17 dan produksi IL -17 untuk

kasus Chronic Mucocutaneous Candidiasis (CMC). Hal ini lebih jauh didukung oleh temuan

bahwa dalam kasus autoimunitas dengan antibodi penetralisir Th17 sitokin (IL-17A, IL-17F, dan

IL-22), ada peningkatan insiden CMC. Serta mendorong imunitas bawaan dan respon neutrofil,

sel Th17 juga telah ditunjukkan untuk mendorong respon antibodi pada permukaan mukosa,

khususnya IgA sekretori (sIgA). Pada tikus, sel Th17 menginduksi masuknya CD19 sel B dan

meningkatkan kadar sIgA serta epitel polimer IgA reseptor. Peningkatan disekresikan IgA pada

permukaan mukosa sebelumnya menunjukkan bahwa ini mungkin mekanisme lain dimana

respon Th17 memediasi perlindungan terhadap kandidiasis mukosa, terutama karena antibodi

sIgA dapat menghambat C. albicans ke sel epitel.4

Daftar Pustaka

1. Williams, Andrew. E. 2012. Immunology: Mucosal and Body Surface Defences. United Kingdon: Wiley

2. Mestecky, Jiri. 2004. Mucosal Immunology. United Kingdom: Elsevier

3. Baratawidjaja, Karnen Garna. Rengganis, Iris. 2012. Imunologi Dasar Edisi X. Jakarta: Badan

Penerbit FKUI

4. Moyes, David L. Naglik, Julian R. 2011. Journal: Mucosal Immunity and Candida albicans

Infection. Department of Oral Immunology, King's College London Dental Institute, King's

College London, Floor 28, Tower Wing, London SE1 9RT, UK.