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1 DefesasMULTIPLICATION
Resposta imune às infecções viraisou
DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA OS VÍRUS
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2 Defesas
Resposta imune frente a infecções
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3 Defesas
Defesa e recuperação
• Imunidade inata– Genética– Fatores séricos (complemento)– Células natural killer (NK)
• Imunidade induzida– Interferons
• Imunidade adquirida (passiva e ativa) – Anticorpos– Imunidade mediada por células
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4 Defesas
DEFESAS DO HOSPEDEIRO
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5 Defesas
Barreiras físicas e químicas
• Pele• Membranas mucosas• Epitélio ciliado• pH ácido• Lágrimas• Ausência de receptores nas células
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6 Defesas
Respostas inespecíficas
• Febre• Inflamação• Interferons (IFN):
– IFN alfa (IFN leucocitário)
– IFN beta (IFN fibroblástico)
• Células NK (natural killer)• Fagocitose• Ativação da fixação de Complemento
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7 Defesas
Interferons
• Interferon Alfa (IFN - α): cerca de 20 polipeptídeos (18 kDa), codificados por genes ≠. Produzidas principalmente por monócitos. Também chamado IFN de leucócitos.
• Interferon Beta (IFN - β): Também chamado IFN de fibroblastos, é fruto de um único gene (gp20 kDa). Produzido por fibroblastos em cultivo in vitro.
• Ambos são completamente diferentes do Interferon gama (IFN -γ), ou “interferon tipo 2”, ou “interferon imune”, produzido por células T efetoras após uma resposta imune adaptativa.
• Ambos são estimulados pela presença de RNA de dupla fitadentro da célula.
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8 Defesas
Interferon-gama (IFN-γ)
• Interferon Gama (IFN-γ) é uma citocinasolúvel dimerizada.
• É o IFN tipo 2;
• Era originalmente chamada “fator ativador dos macrófagos” (Maf).
• É chamado IFN imune, sendo produzido por células T efetoras, surgindo após uma resposta imune adaptativa.
Interferon-gama (IFN-γ)
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9 Defesas
Interferons
• Os IFN tipo 1 exercem seus efeitos sobre células ainda não infectadas , com quatro atividades principais:
• Inibição da replicação viral: síntese de 2’-5’oligoadenilato sintetase.
• Inibição da proliferação celular: enzimas impedem a síntese de AA, particularmente os essenciais ex. triptofano;
• ou: • síntese de proteina-quinase , a qual inativa por fosforilação o fator de iniciação eIF-
2 e com isso inibe a síntese de proteínas.
• Aumento do potencial lítico das células NK ( veremos adiante)
• Modulação da expressão de moléculas do MHC : - IFN - 1 ↑ MHC classe I, e ↓ MHC classe II. Como a maioria dos (CTLs) reconhece antígenos ligados a MHC I, o IFN tipo I aumenta a eficiência da citotoxicidademediada por linfócitos T citotóxicos CTLs.
- Ao mesmo tempo, inibe a fase cognitiva da resposta imune impedindo a ativação de linfócitos T auxiliares (Th), que dependem de MHC classe II.
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10 Defesas
Complemento (C’)
• Sistema complemento é um conjunto de proteínas plasm áticas que podem ser ativadas pela presença de complexos imunes pelos se guintes caminhos:
• Via clássica: ligação de imunoglobulinas com antíge nos; • Via alternativa: depósito de C3b na superfície de microrganismos• Via da lecitina: ligação com proteínas que se ligam à manose (via da lecitina).
• A ativação do complemento => cascata de ativação se qüencial, formação de moléculas ligadas à ativação do processo inflamatóri o.
• Funções do sistema ativado: - opsonização; - quimiotaxia e ativação de neutrófilos e outras célu las inflamatórias; - degranulação de mastócitos => vasodilatação
=>aumento da permeabilidade capilar => formação do complexo de ataque à
membrana ( membrane attack complex, MAC; formado pela associação dos componentes C5-9 e que se inserem na membrana de células infectadas ou no envelope de vírions, resultando na sua destruição.
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11 Defesas
Complemento (C’)
• O componente mais importante da cascata do C’ é C3, => clivado de forma contínua e espontânea, gerando os produtos C3a e C3b.
• Uma vez produzido, o C3b se deposita em superfícies q ue não possuam ácido siálico, como o envelope de diversos vírus => desencadeia a cascata de ativação do C’, que culmin a com a formação do MAC e com a destruição do vírion.
• A presença de ácido siálico na superfície das célula s animais (e eventualmente em algumas bactérias e fungos) torna- as resistentes ao complemento, pois inibe a ligação de alguns componentes que dão continuidade à cascata e posteri or formação do MAC.
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12 Defesas
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13 Defesas
Membrane attack complex (MAC)
De: wikipedia
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14 Defesas
Outra versão do MAC...
•From: www.blobs.org/science/article.php?article=13
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15 Defesas
Leitura adicional recomendada:
• http://en.wikipedia.org/wiki/Complement_membrane_attack_complex
• www.blobs.org/science/article.php?article=13
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16 Defesas
Células Natural killer
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17 Defesas
Indução de células Natural killer (NK):• Células Natural killer (NK) são linfócitos com habilidade de
matar células infectadas por vírus, que quando ativadasproduzem citocinas.
• O principal mecanismo de reconhecimento de células infectadasé a diminuição dos níveis de MHC classe I na superfície celular(importante na inibição de NK).
• As células NK podem ser um dos principais mecanismos de imunidade contra vírus no início da infecção, antes do surgimento da resposta imune específica.
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18 Defesas
Células “natural killer” (NK)
• São um subset de linfócitos encontrados em tecidos (especialmente no baço) e no sangue.
• Derivadas da medula óssea e aparecem como grandes linfócitos com muitos grânulos em seu interior, pelo que muitas vezes elas são chamadas de “grandes linfócitos granulares”.
• Podem ser encarados como LTCs filogeneticamente primitivos, que não apresentam o receptor específico de células T (TCR) para o reconhecimento de antígeno.
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19 Defesas
As células NK
• NKs destroem células tumorais ou infectadas por vírus.
• As NK destroem células liberando grânulos citoplásmicos de
perforinas e granzima, induzindo a morte por apoptose.
A morte induzida pelas células NK não é específica para nenhum vírus em particular, nem restrita por moléculas do MHC.
• Esta morte é ‘natural’, em que não é induzida por nenhum
antígeno especificamente, sendo parte da imunidade inata.
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20 Defesas
Ação das células NK
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21 Defesas
As células NK
• Embora mais ampla em sua atividade do que os LTCs, sua atividade não é aleatória.
• Células NK podem infectar células infectadas com determinados vírus, mas não todos os vírus, e jamais atacam células não infectadas.
• Células NK não são nem células T nem B, não sofrem maturação no Timo e podem se encontrar aumentadas em animais sem Timo.
• Não sofrem rearranjos de genes de Ig ou de TCR, e não expressam moléculas CD3 (marcador pan-T).
• Sabe-se presentemente que as NK devem ser ativadas e são fortemente reguladas
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22 Defesas
Células NK
• Como são altamente citolíticas e tem potencial para auto-reatividade, a atividade das NK é muito controlada. As NK devem receber um sinal ativador como os que seguem:
• Citocinas– Importantes na ativação. Como estas são moléculas de estresse,
liberadas por células infectadas por vírus, elas sinalizam ás células NK a presença da infecção.
• ‘Receptor FcR' – As NK, macrófagos e outras células expressam a molécula receptora de
Fc (FcR), a qual se liga à porção Fc dos anticorpos. Assim, as NK podem identificar células contra as quais anticorpos tenham sido dirigidos, e lisar através da citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC).
• ‘Receptores ativadores e inibidores' – Além do receptor Fc receptor, as NK expressam uma variedade de
receptores que servem para ativar ou suprimir sua atividade citolítica. Estes se ligam a vários ligantes, tanto endógenos como exógenos, nas células alvo, e tem um importante papel na regulação da resposta das células NK.
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23 Defesas
As células NK
• As células NK expressam CD2 e um receptor de baixa afinidade pela região Fc da IgG, chamado FcγRIII ou CD16.
• As céls NK podem ser induzidas a proliferar e secretar citocinas
• A estrutura molecular reconhecida nas células infectadas por células NK ainda não é conhecida.
• Parte dessa dificuldade talvez venha de que as células NK sejam heterogêneas, de forma que diferentes populações de células NK poderiam reconhecer diferentes estruturas
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24 Defesas
Ler: Genetic analysis of resistance to viral infectionBruce Beutler, Celine Eidenschenk, Karine Crozat, Jean-Luc Imler, Osamu Takeuchi, Jules A. Hoffmann & Shizuo Akira
Nature Reviews Immunology 7, 753-766 (October 2007)doi:10.1038/nri2174
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25 Defesas
Resposta imune específica frente a vírus
• Resposta imune humoral:
• Envolve a síntese de anticorpos específicos contra antígenos virais pelos plasmócitos, que são linfócitos B estimulados a multiplicar-se pelo contato com o antígeno específico.
• A produção de anticorpos é o mecanismo primário envolvido na recuperação de infecções virais, em particular as citolíticasacompanhadas de viremia e infecções que afetam epitélios.
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26 Defesas
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27 Defesas
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28 Defesas
Imunidade passivamente adquiridaProteção do recém nascido
• Anticorpos no colostro
– Imunidade materna
– Transferência de anticorpos via colostro
– Implicações na imunização de jovens
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29 Defesas
Interferência dos anticorpos maternos
2 4 6 8 10 12
**
**
*
*
antic
orpo
spa
ssiv
os
semanas após o nascimento
Nível mínimo paraproteção
interfere comvacinação
“janela” desuscetibilidade
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30 Defesas
Resposta imune humoral
• Anticorpos são importantes na defesa, especialmente no início do curso da infecção.
• O sucesso das vacinações está essencialmente relacionado àhabilidade destas vacinas de induzirem anticorpos específicos
• Por isso, e por sua relativa facilidade de quantificação e identificação, os anticorpos são usados como instrumento para avaliar imunidade e, indiretamente, como indicadores da potência de vacinas
• Anticorpos neutralizantes se ligam a proteínas do envelope ou do capsídeo viral e evitam a adsorção e penetração do vírion à célula.
• Outros tipos de anticorpos não são capazes de neutralizar as partículas infecciosas, mas são igualmente importantes na defesa.
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31 Defesas
Resposta imune humoral
• Imunoglobulinas secretórias do tipo IgA podem ser importantes para a neutralização de vírus nas mucosas. Ex: imunização contra pólio via oral.
• A Ativação do sistema Complemento também pode participar na defesa contra vírus mediada por anticorpos, por estimulo à fagocitose e possivelmente por lise direta de vírus envelopados.
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32 Defesas
Resposta imune humoral
• Imunidade humoral -> sua importância é sugerida pelo fato de que a resistência a um determinado vírus é freqüentemente: - sorotipo-específica; - logo, parece estar correlacionada com a especificidade dos anticorpos gerados.
• (Ex. Influenza: anticorpos contra determinado tipo de vírus podem não proteger contra outro tipo).
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33 Defesas
Resposta imune humoral
• Entretanto: anticorpos não são ativos contra vírus dentro de células;
• Imunização passiva com anticorpos não confere proteção integral;
• A capacidade neutralizante in vitro seguidamente não mostra muita correlação com a capacidade in vivo.
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34 Defesas
Classes de anticorpos
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35 Defesas
Vacinação
1ª dose 2ª dose
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36 Defesas
A pressão seletiva da resposta imune (ou terapia) dá origem a distintos grupos, tipos, sorotipos e amostras
Grupo(ex: adenovírus, papilomavírus)
Tipo A
Tipo B
Tipo C
Antígeno grupo- específico
antígeno específicodo tipo A
Antígeno específicogrupo C
isolado
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37 Defesas
Resposta imune específica
• Resposta imune mediada por células ou imunidade celular
• Envolve a ação dos linfócitos T citotóxicos (LT CD8+)
• Os LT CD8 + são o principal mecanismo específico de defesa contra infecções já estabelecidas.
• Envolve também a imunidade celular mediada por anticorpos (ADCC), ação das células Natural killer (NK) e macrófagos ativados.
• É o mecanismo de defesa mais importante em infecções não-citolíticas , nas quais as membranas das células infectadas são alteradas pelo vírus.
• .
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38 Defesas
Imunidade mediada por células
• Linfócitos T (LT) citotóxicos: São LT específicos que reconhecem antígenos virais associados com moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC-I) na superfície da maioria das células infectadas. Esses LT possuem um antígeno de superfície chamado de CD8 (LT CD8+).
• A interação das células infectadas com os LT CD8+ resulta na liberação de perforinas pelo linfócito T, produz poros na membrana da célula infectada. Também liberadas pelos linfócitos T citotóxicos são as granzimas, um grupo de serina proteases.
• A ação conjunta das granzimas e perforinas resulta na destruição das células infectadas.
• Além disso, os linfócitos citotóxicos ativam a proteína FAS, que induz apoptose nas células infectadas com vírus.
FAS
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39 Defesas
Memória imunológica
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40 Defesas
Linfócitos T A apresentação ao antígeno estimula os linfócitos T a tornarem-se ou
células "citotóxicas" CD8+ , ou auxiliares "helper" CD4+.
“Linfócito T Auxiliar ou helper” Linf. T Citotóxico
Célula apresentadora de antígeno
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41 Defesas
Linfócitos T – imunidade celular adquirida
LT CD8
LT CD4(helper)
perforinas, granzimas
Gatilho daApoptose
citocinas
Vírus eliminado
necrose
apoptose
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42 Defesas
Imunidade antiviral adquirida
LB
Vírus neutralizado
Célula infectadacom vírus
Anticorpo reconhecidopor LT com receptor Fc
LT CD8+
LT CD4(helper)
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43 Defesas
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44 Defesas
Linfócitos T citotóxicos:
• Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC): uma resposta imune na qual células infectadas por vírus são recobertas por anticorpos e tornam-se alvos para ataque das células do sistema imune como células NK, macrófagos e neutrófilos.
• Linfócitos T auxiliares: Esses linfócitos T possuem o antígeno de superfície CD4. São capazes de reconhecer antígenos protéicos associados a moléculas do MHC-II, que são encontrados apenas em alguns tipos de células, como macrófagos, linfócitos B e células dendríticas.
• Os linfócitos T auxiliares coordenam a resposta imune específica aos antígenos através da secreção de citocinas que estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B ou estimulam produção de resposta imune mediada por células.
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45 Defesas
ADCC
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46 Defesas
Fim