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Retroviren
WS 2008/2009 Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie
RetroviridaeHistorisches
1908: Ellerman and Bang: Übertragung von Leukämie zwischen Hühnern durch Zell-freie Lysate
1910/1: Peyton Rous isoliert das infektiöse Agens für Sarkoma in Hühnern (RSV).
1960's: Howard Temin beobachtet, dass die Replikation von Retroviren durch Actinomycin D , ein bekannter Inhibitor der DNA Synthese, gehemmt wird. Daraus leitet der das Konzept der Reversen Transkription ab (Nobel prize awarded to Baltimore and Temin, 1975).
1969: Huebner and Todaro entwicklen die virale Onkogen-Hypothese : die Übertragung von viraler und onkogener Information als genetische Elemente.
1981: Entdecking des humanen T-Zell Leukaemia virus: das erste pathogene humane Retrovirus.1983: Human immunodeficiency virus discovered
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Retroviridae:Proteine, die in allen Retroviren vorkommen
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Retroviridae: Morphologien
A-Typ:Nicht-umhüllt; intrazelluläre Partikel: IAP
B-typ:Umhüllt; azentrisches Core:MMTV
C-Typ:Zentrales Core: MLV, ALV, HTLV, HIV
D-typ:Etwas grösser (120 nm); Spikes weiniger ausgeprägt; MPMV
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Retroviridae: Genome
Retroviren sind
die einzigen Viren, die ein DIPLOIDES Genom haben;
die einzigen RNA Viren, deren Genome von der zellulären Transkriptionsmaschinerie produziert wird;
deren Genom eine spezifische zelluläre RNA (tRNA) für die Replikation benötigt;
die einzigen (+)-Strang RNA Viren, deren Genome nicht als mRNA unmittelbar nach der Infektion dienen;
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Retroviridae: RNA Genome
R Region: sich wiederholende Seqeunzen an beiden Enden des Genoms;
PBS: primer binding site; 18 nt lang; Sequenz ist Komplementär zum 3’Ende der spezifischen Primer -tRNA;
Leader: 90 bis 500 nt nicht-translatierete Region. Enthält z.B. Verpackungssequenzen;
PPT: polypurine tract; ca. 10 A/G Nukleotide, die verantwortlich für die Initiierung der +-Strang Synthese bei der reversen Transkription sind.
U3: “Unique” Region am 3’ Ende.
U5: “Unique” Region am 5’ Ende.
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Retroviridae: Unterschiede zwischen RNA Genom und Provirus
U3 U5
RNA
DNA
RNA Genom
Provirus = integrierte DNA Kopie
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Retroviridae: Offene Leseraster (Provirus)
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Replikation der Retroviren:Eintritt in die Zelle
Anheftungsmoleküle: Moleküle, für das Anheften des Virus an die Zelloberfläche
Rezeptoren: Zelloberflächenmoleküle, die den Eintritt des Virus in die Zelle vermitteln
Das Virus kann an die Zelloberfläche binden ohne aufgenommen zu werden.
Besipiel: DC-SIGN auf der Oberfläche von dendritischen Zellen.
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Replikation der Retroviren:Anheftungsmoleküle
Anheftungsmoleküle: Heparan Sulfat, Proteoglykane, Nukleolin, Integrin αL, β2 (=LFA-1); DC-SIGN
Beispiel HIV
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Replikation der Retroviren:3 Typen von Rezeptoren
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Replikation der Retroviren:Rezeptormoleküle
Aktivierung von T-Helferzellen/
Chemokin RezeptoreCD4/CCR5 or CXCR4
HIV
Glucose-TransportGLUT-1Solute carrier family 20 member
HTLVHuman T-cell leukemia virus
Phosphat TransporterPIT-2Solute carrier family 20 member
GaLV Gibbon ape leukemia virus
Phosphat-TransporterPIT-1Solute carrier family 20 memmber
MLV, amphotropInfizierte Mauszellen und Zellen aus anderen Spezies
Aminosäure-Transport
CAT-1Cationic amino acid transporter
MLV, ecotropMurine Leukemia Virus(infiziert nur Mauszellen)
FunktionMolekülVirus
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Replikation der Retroviren:CAT-1, Rezeptor für ekotrope MLVs
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Replikation der Retroviren:HIV Rezeptore
www.thelancet.com Vol 370 July 7, 2007. Este´et al.
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Replikation der Retroviren:Eintrittswege
MLV: Endozytose
HIV: Fusion der viralen Membran mit derWirtszellmembran;
Endozytose = Dead-end!
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HIV Zelleintritt (Fusion)
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HIV Zelleintritt (Fusion)
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Inhibitoren des HIV Eintritts
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Bukrinksy M., 2004,Molecular Medicine 10, 1-5
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Replikation der Retroviren:Reverse Transkription
Benötigte Komponenten:
Reverse Transkriptase
RNAse H
tRNA
Divalente Kationen: Mg2+ oder Mn2+
RNA-Matritze
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Replikation der Retroviren:tRNA Primer
Marquet et al., 1995; Biochemie 77, 113-124
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Replikation der Retroviren:Reverse Transkription
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Replikation der Retroviren:Vorgang der Reversen Transkription
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Replikation der Retroviren:Produkte der reversen Transkription
Linear DNA
One-LTR circle
2-LTR circles
Autointegrates
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Suzuki and Craigie Nature Reviews Microbiology 5, 187–196 (March 2007) | doi:10.1038/nrmicro1579
Retroviridae:Verschiedene Abhängigkeiten der Infektion
vom Zellzyklus
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Retroviridae:Transport HIV-DNA Kopie in den
Zellkern
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Retroviridae:Transport der DNA Kopie in den Zellkern
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Suzuki and Craigie Nature Reviews Microbiology 5, 187–196 (March 2007) | doi:10.1038/nrmicro1579
Retroviridae:Transport der HIV-DNA Kopie in den Zellkern
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Suzuki and Craigie Nature Reviews Microbiology 5, 187–196 (March 2007) | doi:10.1038/nrmicro1579
Retroviridae:Integration der HIV-DNA in das Wirtszellgenom
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Replikation der Retroviren:Integration am Bsp. von HIV
Engelman and Cherepanov, 2008, PLOS Pathogens 4
Raltegravir
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Replikation der Retroviren:Sequenzmerkmale der Integration
DuplicationDuplication
TG CA
Invariant dinucleotides at LTR ends
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Retroviren
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Replikation der Retroviren:Beteiligung von zelllulären Proteinen bei
der Integration: Bsp. HIV /LEDGF
Engelman and Cherepanov, 2008, PLOS Pathogens 4
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Retroviren
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Retroviren: Expression;Promoterbeispiel eines „einfachen“ Retrovirus (MLV)
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Retroviren: Expression;Promoterbeispiel eines „komplexen“ Retrovirus (HIV)
Courtesy of Manja Meggendorfer
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Retroviren: ExpressionRetrovirale Trans-Aktivator Proteine der Transkription
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Retroviren: ExpressionDie RNA Binde-Region für Tat
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Retroviren: ExpressionTermination der Transkription
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Retroviren: ExpressionSplicing von „einfachen“ Retroviren
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Retroviren: ExpressionSplicing von „komplexen“ Retroviren
Courtesy of Michelle Vincendeau
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Retroviren: Expression;Rev ist ein Aktivatorprotein das auf post-
transkriptioneller Ebene wirkt
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Retroviren: Expression;Aktivitäten von Rev
• Bindet an unvollständig oder ungespleißten Transkripten;
• Beeinflusst das Spleißen der RNA;
• Rekrutiert CRM1/Exportin1 für den Export seiner RNA-”Fracht” aus dem Zellkern in das Zytoplasma;
• Fördert die Translation der RNA;
• Fördert die Verpackung der genomischen viralen RNA.
Rev ist ein multi-funktionelles Protein
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Retroviren: ExpressionTranslationskontrolle
Balvay, L. et al., 2007; Nature Reviews Microbiology, 128-140; Fig. 5
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Retroviren: Expression;Genprodukte
RegulatorProteine
Proteine des Virus-partikels
“Akzessorische”Proteine
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Retroviren: Verpackung der RNA; Zusammenbau des Virions und Reifung
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Retroviren: Zusammenbau der PartikelGag und Gag-Protease-Pol Fusions-Proteine
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Retroviren: Zusammenbau der PartikelGag-Domänen für den Zusammenbau
Myristylsäure
COOHNH2
Bukrinskaya , A.G., 2004; Arch Virol, 1067-1082
I: Gag-MultimerisierungM: Membranbindung
L: Budding
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Retroviren: Zusammenbau der Partikel;Verpackungssignale in der 5‘ Region der viralen RNA
Balvay, L. et al., 2007; Nature Reviews Microbiology, 128-140; Fig. 5
Beispiel: SIVmac
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Retroviren: Zusammenbau der Partikel:Mindestens drei verschiedene Wege
Zusammenbau und Knospung an interne Membrane
Zusammenbau und Knospungan der Zellmembran
Zusammenbau der Kapside im Zytoplasma, Assoziation mit den Hüllproteinen an der Zellmembran.
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Retroviren: Reifung
Von Schwedler, U.K. et al., 1998; The EMBO Journal 1555-1548; Fig. 1
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HIV expression
Infectious virions
Integration: Point of no return
Assembly of virus particles
Early phase
Attachment, entry
The HIV replication cycle