Orvosi Mikrobiológiai intézet, Semmelweis Egyetem,Budapest

RETROVÍRUSOK, AIDS

VIRÁLIS TUMORIGENESIS

TUMORVÍRUSOK

HEPATITIS VÍRUSOK

Dr. Nagy Károlyegyetemi tanár

VÍRUSOK ÉS A DAGANATKÉPZÉS

A SEJTEK KORLÁTLAN SZAPORODÁSA

TUMORVÍRUSOK: olyan DNS vagy RNS vírusok,

amelyek megfelelő állatban daganatot indukálnak, vagy

in vitro transzformációra képesek

TUMOR

VÍRUSOK ÉS EMBERI DAGANATOK

Carcinogén ágensek (kemikáliák, sugárzás, stb.)

Új transzformáló gének bevitele (virális onkogének)

Korábban ott lévő celluláris onkogének aktiválása

RETROVÍRUSOK

ONKOGÉN RETROVÍRUSOK

1910. Rous, avian sarcomavírus

1950. Gross, egér, csirke és más retrovírusok

1960. Jarrett, FeLV (macska leukémia és immundeficiencia)

1980. Gallo, HTLV-I (leukémia: endémiás USA-ban,

Japánban, Afrika egyes területein, fertőzött vérrel

és anyatejjel is terjed)

1982. Gallo, HTLV-II (hajas-sejtes leukémia)

1984. L.Montagnier/R.Gallo: HIV (AIDS)

Nóbel-díj 1955

Nóbel-díj 2008

HUMÁN T-SEJTES LEUKEMIA/LYMPHOMA VÍRUS, HTLV

A HTLV FERTŐZÉS JELLEGZETESSÉGEI

Szoros, hosszantartó személyes kontaktus

A vírussal fertőzött T-sejtek közvetlen átvitele

A fertőzés élethosszig tart, incubációs idő: 10 – 40 év!

Szexuális átadódás:

férjről feleségre (> 10 év) 60 %, feleségről férjre 1%

szexuális partnerek halmozása: fokozott kockázat

Vertikális transzmisszió:

szoptatás: anyáról csecsemőre ( 20%), kozkázat fokozódik

a > 6 hónapos szoptatással

perinatális fertőzés

Parenterális transzmisszó:

vér, vérkészítmények

szövetek, transzplantátumok

közös fecskendő i.v. drogosoknál

A HTLV-VEL ÖSSZEFÜGGÉSBE HOZHATÓ BETEGSÉGEK

A HTLV fertőzés a perifériás vér T-sejtjeinek proliferációját, immortalizációját hozza létre. A HTLV-1

A CD4+ sejteket, a HTLV-2 a CD8 lymphocytákat fertőzi. A HTLV sejtreceptora nem ismert.

HTLV-1 Felnőttkori T-sejtes leukémia/lymphoma (ATLL)

érett T-sejtes proliferáció lympadenopathiával

HTLV-vel társult myelopathia (HAM, TSP)

krónikus progresszív demyelinizációval járó autimmun neurológiai betegség

Cutan lymphoma, CD30+

T-sejtes non-Hodgkin lymphoma

Sezary syndroma

Mycosis fungoides

T-prolymphocytás leukémia

Kis-sejtes carcinoma

Nagy granulumos lymphocytás leukémia

HTLV-2 Atipusos hajas sejtes leukémia

lymphocytás proliferáció

Mycosis fungoides

HTLV INDUKÁLT MALIGITÁSOK: ATLL, MF, CUTAN LYMPHOMA

A HTLV FERTŐZÉS SZEROLÓGIAI KIMUTATÁSA

IF WB

A világ országai

980 000

440000

1.5 M

5700001.2 M

700000

6 M

29.4 M

550000

HIV/AIDS esetek 2013 végéig 36 M

Új esetek 2013-ban ~ 6 M

AIDS halálesetek 2013-ban 3.6 M

Összes AIDS haláleset 28 M

*Becslések

HIV/AIDS 2013*

HIV PREVALENCIA NÖVEKEDÉS ORSZÁGONKÉNT

Dr.Nagy Károly

A HIV VIRION SZERKEZETE

RNSgenom

Burokfehérjék

kötődés a

sejtfelszínhez

a vírus-mag a

sejtbe lép, a

vRNS DNS-sé

íródik át (RT)

sejtmag

új vRNS kópiák készülnek,

elhagyják a sejtmagot

új vírus RNS

az új vírus

komponensek

a

sejthártyánál

koncentrálód-

nak

az új vírusok

bimbózással

hagyják el a

sejtet

A HIV életciklusa

a vírus-DNS integrációja a

gazdasejt DNS-be (provírus)új vírusproteinek

A HIV fertőzés és az AIDS kialakulását kísérő események

HIV fertőzés detektálása immunofluorescence assayvel

Western blot eljárás HIV ellenanyagok kimutatására

HIV ellenanyagok kimutatása

Western-blotreakcióval

ELISA reakció HIV ellenanyag kimutatására

Polymeráz láncreakció (PCR)

HIV nukleinsav detektálása T sejtek DNS-ében

HIV izolálás biohazard fülkében

PRIMER HIV FERTŐZÉS

•Non-Hodgkin’s lymphomák

immunoblastic lymphomák

diffuse large cell lymphomák

•Kaposi’s sarcoma

•Primary effusion lymphomák

•Castleman’s disease

•Hodgkin’s lymphomák

•Squamous cell carcinoma

• Egyéb (ritka)

AIDS-hez társult Kaposi sarcoma

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

HIV+

AIDS

HIV fertőzött és AIDS esetek évenkénti megoszlása

Dr. Károly Nagy

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 204 2005 2006 2007 2008 2009 2010

0

5

10

15

20

25

30

35

ind

ivid

uals

AIDS death in Hungary 1994-2010

Mortality

HIV/AIDS GYÓGYSZEREK 1

NRT inhibitors NNRT inhibitors PR inhibitors

Retrovir (zidovudin,AZT) Viramun (navirapine) Fortovase (saquinavir)

Epivir (lamivudine,3TC) Rescriptor (delaviridine) Invirase (saquinavir)

Combivir (AZT+3TC) Sustiva (efavirenz) Norvir (ritonavir)

Hivid (zalcitabine,ddC) Capravirine (AG1549) Crixivan (indinavir)

Videx (didanosine,ddI) Emivirine (MKC442) Viracept (nelfinavir)

Zerit (stavudine,d4T) Calanolide A Agenerase (amprenavir)

Ziagen (abacavir) GW420867 Kaletra (lopinavir+ritonavir)

Trizivir(abacavir,AZT,3TC) Tipranavir (non-peptidic)

Coviracil ( emtricitabine) DMP-450

Viread T (DAPD) BMS-232632

Tenofovir (PMPA) MK-944 A

CCR5 antagonists CXCR4 antagonists Fusion inhibitors

TAK 779 AMD 3100 T20

Schering C ALX- LIO-4C T21

Schering D T22 T1249

5-Helix

HIV/AIDS GYÓGYSZEREK 2

Integrase inhibitors ?

Ceramid inhibitors ?

?

2001.09

Fauci 2001

Epstein-Barr vírus (EBV):Burkitt lymphoma (kofaktor: malária) Nasopharyngealis carcinoma (nitrozaminok) Hajas-sejtes leukoplakia Hodgkin kór

Humán Papillomavírus (HPV):

cervix carcinoma (cigaretta?, HHV-2?)

bőr (UV sugárzás)

Herpes simplex vírus 2 (HHV-2):

cervix carcinoma

Hepatitis B vírus (HBV):

hepatocelluláris carcinoma (aflatoxin?)

DNS TUMORVÍRUSOK

EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV), HHV-4Human herpesvirus 4

• 1958- első leírás mint gyemekkori daganat, Dr. BurkittBurkitt lymphoma

• 1964- a vírus felismerése ( Epstein and Barr : EM)

• a felnőttek 90-95%-a szeropozitív EBV-re• Latens B sejtekben

Fertőző Mononucleosis (IM)• “Csók betegség ” – a nyál és orrváladék

fertőzött sejtjei terjesztik

NASOPHARYNGEALIS CARCINOMA

BURKITT’S LYMPHOMA

HAJAS SEJTES LEUKOPLAKIA

EBV (Epstein-Barr Virus,HHV-4) INDUKÁLTA TUMOROK

PAPILLOMA VÍRUSOK

PAPILLOMAVÍRUSOK (több, mint 140 szerotípus)

jó és rosszindulatú daganatok

Verruca vulgaris (V. plana, bőr)

Epithelialis hyperplasia (száj)

Condyloma accuminatum (genitáliák)

Papillomatosis (gége carcinoma)

Cervix carcinoma HPV6,11,16, 18, 31

(PAPILLOMAVIRIDAE)

Virion: ikozahedrális, ferde

Nukleinsav:ds cirkuláris DNS

HPV indukálta benignus tumorok

VERRUCA ( közönséges szemölcs)

CONDYLOMA ACCUMINATUM

HPV

Labia major Penis

HPV PAPILLOMÁK

Glaxo-Smith-Klein (GSK Plc.): „Cervarix” HPV 16,18

Merck/MSD: SILGARD/GARDASIL (Sanofi-Pasteur) (HPV 16,18,6,11)

POLYOMA VÍRUSOK

BK: vese transzplantáció

JC, PML: lassú vírusok

SV40 (majom vírus):

VACCINÁK!

A: Aragóniai Mária (1503-68) múmiája, a bal comb szifiliszes gumma miatt jelentősen nagyobb átmérőjű, B: elágazó szélű bőrdaganat, C:

papilloma metszete, D: a múmiából izolált HPV nukleinsav PCR vizsgálata(The Lancet, 2003. Oct. 3.)

Hepatitis A (HAV) Picornaviridae (1973)

Hepatitis B (HBV) Hepadnaviridae (1970)

Hepatitis C (HCV) Flaviviridae (1988)

Hepatitis D (HDV) ? (1977)

Hepatitis E (HEV) (Caliciviridae) (1983), Hepeviridae

Hepatitis G (HGV) Flaviviridae (1995)

SEN (1997)

TT (2000)

Hepatitis: különböző víruseredetű

fertőzéses májgyulladás

(tünetek: fáradtság, izületi - és hasi

fájdalmak,hányás, étvágytalanság,

hepatomegalia)

széklet

Icterus: sárgaság (bőr, sclera, nyálkahártyák, oka az

emelkedett bilirubin szint, bilirubinuria: sötét vizelet, a

széklet világos)

ENTERÁLISAN TERJEDŐ

HEPATITIS VÍRUSOK

Hepatitis A vírus

Hepatitis E vírus

Hepatitis A vírus

Szaporodás: hepatocyta (focalis necrosis)

Lappangás: viszonylag rövid (10- 45 nap)

Tünetmentes, vagy tünetes icterussal vagy anélkül

Icterus: 6 év alatt < 10 %, 14 év fölött 70%, láz gyakori, émelygés,

hányás

A májkárosodás általában kisfokú, gyógyulás után regenerálódás

Szövődmény: ritka

Fertőzött víz hepatitis

vírus a székletben

Picornaviridae

• faecalis-oralis terjedés ( kéz, élelmiszer,

víz, „tenger gyümölcsei”)

HEPATITIS A VÍRUS ELTERJEDTSÉGE

Diagnózis: HAV specifikus IgM, vagy antigén kimutatás (IEM, vírus a

székletben)

2 4 6 months

Anti-HAV IgG

Hepatitis

virusAnti-HAV IgM

titre

MEGELŐZÉS

Endémiás területeken: forralt víz fogyasztása,

kézmosás, jégkockát, nyers zöldséget, halat, kagylót

ne fogyasszunk!

Védőoltás a szeronegatív személyeknek (fertőzött

területekre utazóknak, természeti katasztrófák /árvíz/

után , inaktivált vírus i.m.)

Passzív immunizálás (HAIG): a beteg közvetlen

környezetében élőket

Magyarország

30 ezer diagnosztikus és szűrővizsgálat 7,7 % pozitív

Hepatitis E vírus

Faecalis-oralis terjedés (víz!) nagy járványok (Kina, India), hő- és

saválló, zoonózis! (sertés 1997, kutya, csirke, patkány) transzfúzió

ritka

Lappangás: 15-60 nap

Tünetek, mint a HAV- nál (általában enyhe lefolyás, krónikussá

válás, vírushordozás nem alakul ki), magától gyógyul

Európában sporadikus előfordulás

Szövődmény: terheseknél 25% a mortalitás!!! (DIC)

Magyarország: 3600 vizsgálat 3, 3% pozitív

(Caliciviridae) Hepeviridae, Hepevirus genus

33 nm, ikozahedrális,(ss + RNS, genom:

rubeolavirushoz hasonló (Togaviridae)

HEPATITIS E VÍRUS ELTERJEDTSÉGE

PARENTERÁLISAN TERJEDŐ

HEPATITISVÍRUSOK

Hepatitis B vírus

Hepatitis C vírus

Hepatitis D vírus (Delta ágens)

Hepatitis G vírus

…….

HEPATITIS B VÍRUS (HBV)

VIRION: kubikális, peplonos

Dane partikula, 42 nm fertőző

Au-antigén (HBsAg), antigén determinánsok:

a: csoport spec., d/y és w/r:

subdetermináns (adw,ayw, adr,ayr

fenotípusok)

22 nm HBc és HBe antigének (core)

NUKLEINSAV: ds (részlegesen: teljes (-), rövidebb (+) szál) DNS, cirkuláris

polimeráz: DNS-ről és RNS-ről is képes átírni)

HEPADNAVIRIDAE

ORTHOHEPADNAVIRUS

AVIHEPADNAVIRUS

Au antigén, Nobel díj 1976,

“a fertőző betegségek eredetének és a terjedés új mechanizmusainak felfedezéséért”

B. Blumberg

HBV hepatitis terjedése

Parenterális: i.v. drog használók, véletlen tűszúrás

Hemodialízis

Transzplacentáris (fertőző anya)

Szexuális (sperma, közepes koncentráció)

Magas víruskoncentráció: vér, szérum, sebváladék

Ellenálló vírus: felületeken 1 hétig!

****Lappangás: 45-180 nap

Tünetek: az esetek 25%-ában!

Icterus: 5 év fölött 30-50%

Akut halálozás: 0,5- 1 %

Krónikus fertőzés: 5 év alatt 30-90% , 5 év fölött 2-10%

HBV FERTŐZÉS LEHETSÉGES KIMETELEFelnőtt és idősebb gyermek: 90-99%

Újszülött és fiatal gyermek: 1-10%

Felnőtt és idősebb gyermek: 5-10%

Újszülött és fiatal gyermek: 90-95 %

AKUT FERTŐZÉS KRÓNIKUS FERTŐZÉS

Hepatitis icterussal

(felnőttek)

Fulmináns

hepatitis Tünetmentes

Krónikus perzisztens

hepatitis

Krónikus aktív hepatitis

Cirrhosis

Hepatocelluláris

carcinoma

Tünetmentes

(gyerekek)

Extrahepatikus kórképek:

arthritis, glomerulonephritis,

polyarthritis

AKUT HEPATITIS B VÍRUSFERTŐZÉS

0 1 2 3 4 5 6 12 24 hó

Sárgaság

ALT

Anti-

HBc

Anti -HBs

Anti-HBe

HBsAg

HBeAg

Markerek: antigének (HBsAg, HBeAg),

ellenanyagok (anti- HBs, -HBc, -Hbe)

KRÓNIKUS HEPATITIS B

VÍRUSFERTŐZÉS

1 2 3 4 5 6 hó 2 4 6 8 10 év

HBsAg

Krónikus perzisztens hepatitis B vírusfertőzés: HBsAg, anti-HBc

ALT

Anti-HBc

Anti-HBe

tünetek

HBeAg

Krónikus aktív hepatitis B: HBeAg, HBV polimeráz, Dane partikula,

anti-HBe

HBsAg PREVALENCIA

TÚLÉLÉS KRÓNIKUS HEPATITIS B

VÍRUSFERTŐZÉSBEN

10

0

8060

40

20

5 10 15 20 év

Krónikus perzisztáló

hepatitis

Krónikus aktív

hepatitis

Krónikus aktív

hepatitis cirrhosissal

Kimenetel függ: vírus

replikáció időtartama,

májkárosodás súlyossága

(alkohol, gyógyszerek),

HDV fertőzés

HBV hordozók: kb 300 millió (ebből kb.

40 % cirrhosis, carcinoma és 6 millió

halál/év, 120 millió újszülött/év (krónikus

hordozás)

MEGELŐZÉS

immunszuppresszált vagy daganatos betegeknél

Rekombináns DNS technológiával előállított HBsAg (korábban:

HBsAg hordozók szérumából tisztított antigén)

Hepatitis B vakcina kötelező védőoltás (általános iskola VIII.

osztály) és HBsAg pozitív anyák újszülöttjei születés után azonnal

Kombinált HAV és HBV (Havrix+Engerix-B) = TWINRIX

Hepatitis B vakcina alkalmazása ajánlott: (rizikó csoportok)

HBV hordozók szexuális és egyéb kontaktjainak,

HBV hordozók vérével történő véletlen érintkezés után,

parenterális drug használóknál,

homoszexuális férfiaknál,

heteroszexuális promiszkuitásban élőknél (prostituáltak)

hemophiliásoknál, hemodializált betegeknél

humán vérrel való expozíciónak kitett embereknél,

HEPATITIS D VÍRUS (HDV, DELTA ÁGENS)

VIRION: gömb alakú, 36-38 nm,

HBV kapszid, HDV nukleoprotein

NUKLEINSAV: (-) ss RNS,

cirkuláris

Szatellita vírus : csak HBV

jelenlétében tud szaporodni

HEPATITIS C VÍRUS

VIRION: gömb alakú, ss (+) RNS, Flaviviridae

a korábban NANB-nak identifikált esetek kb. 50 %-a HCV (poszttranszfúziós

hepatitisek)

• inkubációs idő: 2-26 hét

• icterus: 30-40 %, krónikus hepatitis: 70%

• a megbetegedés sok esetben szubklinikai,

de az esetek mintegy felében

krónikus hepatitis alakul ki

( cirrhosis)

HCV és hepatocelluláris carcinoma (HCC)

kapcsolata: (anti-HCV vagy HCV RNS

mutatható ki a szérumban, Dél-

Európában és Japánban a HCC

betegek 50-75 %-ban korábbi HCV

fertőzés)

A HEPATIRIS C (HCV) ELŐFORDULÁSA

HBV és HCVterjedési

lehetőségeinek

összehasonlítása

A HCV FERTŐZÉS SAJÁTOSSÁGAIAkut HCV fertőzés

15-30%

Gyógyul

70-85 %

Krónikussá válik

Krónikus hepatitis C

enyhe középsúlyos súlyos

májcirrhosis

Végstádiumú májbetegségHepatocelluláris

carcinoma

májtranszplantációHALÁL

HCC (HIV pozitív betegben)

AKUT HCV FERTŐZÉS GYÓGYULÁSSAL (kb. 30 %)

KRÓNIKUS HCV FERTŐZÉS

Diagnózis

• anti-HCV Ig (ELISA, Western blot)

• HCV core ag (ELISA)

• HCV RNS kimutatás (RT-PCR),

terápia követés

• 4-6 hét „ablak” szakasz

SZŰRÉS!!

• interferon

• ribavirin (javulás az

•esetek 30-70 %-ban

•(genotípus függő)

• máj transzplantáció

• rekombináns vaccina

(fejlesztés alatt)

HCV FERTŐZÉS TERÁPIÁJA

HBV, HCV és HDV krónikussá

válásának okai

újszülöttek: éretlen T citotoxikus rendszer, a placentán átjutó

ellenanyagok ADCC reakciót indukálnak

felnőttek: szteroid kezelés (visszaszorítja a T citotoxikus

aktivitást),

AIDS: reguláló T-helper sejtek elpusztulnak

• a károsodás foka és a kimenetel az immunreakció függvénye:

jó immunválasz esetén a vírusszaporodás megszűnik

• a krónikussá válás okai

T-citotoxikus aktivitás gyógyulás ADCC krónikus

HEPATITIS G VÍRUS

FLAVIRUS: morfológia, genom hasonló

rizikócsoportokban akut, krónikus és fulmináns hepatítisek

átvitel: vérrel (anya-csecsemő átvitel)

előfordulás legmagasabb a HCV fertőzöttekben

TT VÍRUS

- 1997. Japán (TT beteg nevének kezdőbetűi),

Magyarországon az ismeretlen eredetű hepatitises betegek

felében megtalálható

- cirkuláris ss DNS, peplon nincs, 40 genotípus-ból 2 hozható

összefüggésbe hepatitissel, feltételezett rendszertani hely:

CIRCOVIRIDAE (esetleg egy új genus a Parvoviridae

családban)

- előfordulás: szérum, széklet, májsejtek szaporodás (terjedés:

enterális és parenterális

SEN VÍRUS

- 2000 Olaszország (ismeretlen eredetű hepatitis)

- genomja hasonló a TT vírus genomjához, 8 genotípus

PRODUKTÍV FERTŐZÉS

LATENS FERTŐZÉS

Immun-

válasz

Regresszió HPV a p53-

hez és a pRb-

hez kötődik

MALIGNUS SEJT

HPV DNS INTEGRÁCIÓJA

kofaktorok: STD, dohányzás,

immunszuppresszió