revista de la ofil (vol. 14, n°2-2004)
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A
EditorialEl proceso de convergencia europea en FarmaciaMARTÍNEZ MARTÍNEZ F 11
OriginalesEstudio básico para la instauración de una unidad de farmacocinética clínicaERCILLA LICEAGA M, ARRIZABALAGA ARRIZABALO MJ, IRASTORZA LARBURU B, LICEAGA CUNDÍN G, FERNÁNDEZ GONZÁLEZ I, ANDUEZA GRANADOS K, BARCIA ROMERO MJ 13
Seguimiento del paciente ambulatorio con VIH en el Hospital General de Agudos “Parmenio Piñero”MANFREDINI G, GAITO M, SPETTEL H, BENITEZ L, BALBIS N, FILINGER E 23
Atención farmacéutica y farmacovigilanciaSEDEÑO ARGILAGOS CC 28
El Quitosano: usos farmacéuticos y biológicosVEIGA OCHOA MD, RUIZ CARO R 33
Manejo perioperatorio de medicamentos y plantas medicinales de uso crónicoDURÁN GARCÍA ME, PÉREZ SANZ C, SANJURJO SÁEZ M 43
Revisión de la estabilidad de los medicamentos termolábiles a temperatura ambientePÉREZ MENÉNDEZ CONDE C, DELGADO SILVEIRA E, BERMEJO VICEDO T, GÓMEZ DE SALAZAR LÓPEZ DE LINARES ME 55
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VOL. 14 - Nº2 - 2004
web site: www.revistadelaofil.org
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DirectoraCarmen Martí Bernal
SubdirectorJosé Manuel Ortega Gómez
Secretario de DirecciónFernando Piedra Sánchez
Secretario de RedacciónFrancisco Javier Bécares Martínez
Comité EditorialMartha Nelly Cascavita. Colombia
Joaquín Ochoa Valle. HondurasPiedad Benavides Reina. Colombia
Ilvar José Muñoz Ramírez. ColombiaJosé Luis Marco Garbayo. España
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Dpto. Farmacia Universidad Nacional de Colombia
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Junta Directivade la Organización de Farmacéuticos
Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.)
La Organización de Farmacéuticos Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.) surge en 1981,a partir de una idea del compañero colombiano Juan R. Robayo. Nació ante la nece-sidad de colaborar y de unir a los colegas ibero-latinoamericanos para el progresode la profesión farmacéutica y conseguir así un mayor reconocimiento de la socie-dad a nuestros esfuerzos en favor de la salud y el progreso científico en nuestros pue-blos. Nuestra Organización (O.F.I.L.) es la única que reúne a farmacéuticos de Lati-noamérica y de la Península Ibérica con los fines citados y hablando en nuestrosidiomas, español y portugués.
Son sus OBJETIVOS:
1º Difundir la profesión farmacéutica en el ámbito ibero-latinoamericano.
2º Colaborar en la revisión y adecuación de los “curricula” académicos de Farma-cia, con especial énfasis en Farmacia de Hospital, Farmacia Comunitaria, Farma-cia Clínica, Información de Medicamentos y Tecnología Farmacéutica.
3º Fortalecer la influencia de la profesión farmacéutica en la sociedad.
4º Identificar y promover los mecanismos para la integración del farmacéutico engrupos interdisciplinarios de salud y a diferentes niveles de atención.
5º Unificar las disposiciones legales transnacionales de la práctica de la Farmacia yestablecer los criterios básicos de la misma.
6º Incentivar y practicar las mejores relaciones y servicios entre los farmacéuticos detodos los países ibero-latinoamericanos.
Juan RobayoColombia/EE.UU.
José Aleixo Prates e SilvaCaixa Postal 572Natal-Brasil 59022-970Tel.res. (84) 219 21 93Cel. (84) 982 89 12Fax (84) 219 21 93E-mail: [email protected]
Joaquín Ronda BeltránColegio Oficial de FarmacéuticosJorge Juan, 803002 Alicante. EspañaTel. Colegio tardes (34) 965 209 549Fax Colegio (34) 965 203 652E-mail: [email protected]
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Antonio Iñesta GarcíaProfesor Asociado de Farmacología Universidad Complutense de MadridEscuela Nacional de SanidadJefe de DepartamentoC/Sinesio Delgado, 828029 Madrid. EspañaTel. (34) 913 877 853Fax (34) 913 877 868E-mail: [email protected]
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EDITORIAL
11 El proceso de convergencia europea en FarmaciaMARTÍNEZ MARTÍNEZ F
ORIGINALES
13 Estudio básico para la instauración de una unidadde farmacocinética clínicaERCILLA LICEAGA M, ARRIZABALAGA ARRIZABALO MJ,IRASTORZA LARBURU B, LICEAGA CUNDÍN G, FERNÁNDEZ GONZÁLEZ I, ANDUEZA GRANADOS K, BARCIA ROMERO MJ
23 Seguimiento del paciente ambulatorio con VIH enel Hospital General de Agudos “Parmenio Piñero”MANFREDINI G, GAITO M, SPETTEL H, BENITEZ L, BALBIS N, FILINGER E
28 Atención farmacéutica y farmacovigilanciaSEDEÑO ARGILAGOS CC
33 El Quitosano: usos farmacéuticos y biológicosVEIGA OCHOA MD, RUIZ CARO R
43 Manejo perioperatorio de medicamentos y plantasmedicinales de uso crónicoDURÁN GARCÍA ME, PÉREZ SANZ C, SANJURJO SÁEZ M
55 Revisión de la estabilidad de los medicamentos ter-molábiles a temperatura ambientePÉREZ MENÉNDEZ CONDE C, DELGADO SILVEIRA E, BERMEJO VICEDO T, GÓMEZ DE SALAZAR LÓPEZ DE
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EDITORIAL
11 European convergency process in PharmacyMARTÍNEZ MARTÍNEZ F
ORIGINALS
13 Basic study for setting up a clinical pharmacokinetics unitERCILLA LICEAGA M, ARRIZABALAGA ARRIZABALO MJ, IRAS-TORZA LARBURU B, LICEAGA CUNDÍN G, FERNÁNDEZ GONZÁLEZ I, ANDUEZA GRANADOS K, BARCIA ROMERO MJ
23 Follow-up of the HIV outpatients in the “ParmenioPiñero” General HospitalMANFREDINI G, GAITO M, SPETTEL H, BENITEZ L, BALBIS N, FILINGER E
28 Pharmaceutical care and PharmacovigilanceSEDEÑO ARGILAGOS CC
33 Chitosan: pharmaceutical and biological usesVEIGA OCHOA MD, RUIZ CARO R
43 Perioperative management of chronic drug therapyand herbal medicinesDURÁN GARCÍA ME, PÉREZ SANZ C, SANJURJO SÁEZ M
55 Revision of the stability in the thermolabile medicaments at environment temperaturePÉREZ MENÉNDEZ CONDE C, DELGADO SILVEIRA E, BERMEJO VICEDO T, GÓMEZ DE SALAZAR LÓPEZ DE
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PROF. DR. FERNANDO MARTÍNEZ MARTÍNEZ
Decano de la Facultad de FarmaciaUniversidad de Granada
Rev. O.F.I.L. 2004, 14;2:11-12
En 1998, con la Declaración de la Sorbona, refrendada en 1999,por los Ministros de Educación de cada país miembro de la UniónEuropea, con la firma de la Declaración de Bologna, se inicia el pro-ceso de construcción del Espacio Europeo de Educación Superior queincluye entre sus principales objetivos:
–La adopción de una sistema flexible de titulaciones comprensibley comparable, a través de la introducción del Suplemento al Diplo-ma, que promueva oportunidades de trabajo de los ciudadanos euro-peos y una mayor competitividad internacional del sistema de edu-cación superior europeo.
–La adopción de un sistema basado, fundamentalmente, en dosniveles principales uno de grado y otro de postgrado. El título otorga-do al terminar el primer ciclo tendrá que tener un valor específico enel mercado de trabajo Europeo. En el segundo nivel de postgrado seintegra el segundo ciclo de estudios de Master y el tercer ciclo deestudios de Doctorado.
–El establecimiento de un sistema de créditos como el modeloECTS (Sistema Europeo de Transferencia de Créditos) que basa susvalores en el volumen de trabajo efectivo del estudiante. Para ello esnecesario la valoración del rendimiento obtenido mediante califica-ciones comparables, la información sobre los programas de estudiosy los resultados de los estudiantes con documentos con un formatonormalizado y el acuerdo mutuo entre los centros asociados y losestudiantes.
–La promoción de la cooperación europea para asegurar un nivelde calidad o para el desarrollo de criterios y metodologías compara-bles.
–La promoción de la movilidad.–La promoción de las dimensiones europeas necesarias en la
enseñanza superior, sobre todo en lo que respecta al desarrollo curri-cular, colaboración interinstitucional, planes de movilidad y progra-mas integrados de estudio, formación e investigación.
Todos estos puntos han sido ratificados en las reuniones de Sala-manca, Praga, Barcelona y Berlín.
En definitiva las Universidades Europeas se enfrentan en la actua-lidad a un cambio social y cultural realizando su labor docente einvestigadora en un nuevo marco donde la innovación debe convivir
El proceso de convergencia europea en Farmacia
con la tradición y el respeto a los valores, siendo capaces de desarrollar nuevos métodos docentes yprocedimientos comunes de medida y evaluación del aprendizaje, así como producir documentosfácilmente comprensibles.
El proyecto de Real Decreto por el que se establece la estructura de las enseñanzas universitariasy se regulan los estudios universitarios oficiales de grado, establece en su artículo 10, que el númerode créditos total de las enseñanzas o actividades académicas conducentes a la obtención de los títu-los oficiales de grado estará comprendido entre 180 y 240, dado que cada curso académico en estanueva estructura supone 60 créditos, la duración de las titulaciones estaría entre tres y cuatro años.
En el mismo artículo se indica que las prácticas tuteladas podrán excluirse de este conjunto y quea aquellas titulaciones que tengan normas de Derecho Comunitario, podrán previo informe del Con-sejo de Coordinación Universitaria, asignársele un número de créditos distintos.
Los estudios de farmacia, forman parte de las siete titulaciones que desde hace casi dos décadaspresentan Directivas Comunitarias. En Farmacia la 85/432 CEE regula el ciclo de formación e inclu-so las materias que deben de formar parte de este ciclo formativo. Tenemos definidas nuestras com-petencias profesionales y armonizados los planes de estudio por lo tanto parte de este camino deconvergencia europea lo tenemos ya andado y consolidado. A pesar de todo, este proceso nos hapermitido reflexionar a la Conferencia Nacional de Decanos de Facultades de Farmacia de comúnacuerdo con la Asociación Europea de Facultades de Farmacia, ratificando el perfil profesional delFarmacéutico en el presente milenio como un profesional sanitario experto en el medicamento y pro-ductos sanitarios así como en el cuidado de la salud, con una formación científico-técnica muyamplia que le permite acceder a más de cincuenta salidas profesionales.
En este nuevo marco de titulo de grado de carácter generalista sería necesario secuenciar la carre-ra académica conectando los estudios de grado y postgrado con la especializaciones farmacéuticasexistentes e incorporar contenidos y materias que den respuesta a las nuevas necesidades de forma-ción que precisan nuestros profesionales ante el papel que el farmacéutico va a ocupar como agen-te de salud en el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes y la promoción de la salud de losciudadanos. De hecho la posición Institucional de la Asociación Europea de Facultades de Farmacia(EAFP) sobre las enseñanzas Universitarias de Farmacia (Documento de La Laguna) se pone de mani-fiesto en los siguientes acuerdos.
1. Los títulos y diplomas del Licenciado en Farmacia recogidos en las directivas 855/433/EEC,85/584/EEC y 90/658/EEC están sustentados en bases sólidas de conocimientos multidisciplinares deáreas científico-técnicas así como de las ciencias naturales y de la salud, con especial dedicación atodos los aspectos relativos a los medicamentos y dispositivos médicos y en sus diferentes ámbitosde utilización.
2. La duración de la titulación para obtener el título de Grado deberá ser de cómo mínimo 300ECTS (5 años académicos), en concordancia con la Directiva 85/432/CEE y con la situación actualen la mayor parte de los Estados Europeos.
3. Es necesario contemplar las recomendaciones del Comité Consultivo Europeo para la Forma-ción de los Farmacéuticos, referentes a la formación continuada y la actualización de los conoci-mientos de profesionales farmacéuticos.
4. Asimismo se contemplarán las recomendaciones de la Federación Internacional Farmacéutica(FIP), del Grupo Farmacéutico de la Unión Europea (PGEU) y de la EAFP, referentes a la inclusión dela Atención Farmacéutica en los Estudios de Farmacia.
5. En lo relativo al desarrollo de las Estancias o Prácticas Tuteladas, previsto según la Directiva85/432/CEE en las farmacias comunitaria y hospitalaria, se debería considerar la posibilidad deampliar su realización en otros ámbitos de la actividad farmacéutica (Ej.: Industria Farmacéutica).
Por último este proceso de armonización iniciado en Europa sería deseable que se extrapolase atodos los continentes con especial incidencia en Iberoamérica, de ahí la importante labor de la Con-ferencia Hispanoamericana de Facultades de Farmacia (COHIFFA), que desde hace varios años vienetrabajando en este proceso, haciendo posible la movilidad de nuestros estudiantes y profesores entreEuropa e Hispanoamérica, permitiendo el intercambio de conocimientos y experiencias.12
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ERCILLA LICEAGA M*, ARRIZABALAGA ARRIZABALO MJ**, IRASTORZA LARBURU B**, LICEAGA CUNDÍN G**,FERNÁNDEZ GONZÁLEZ I**, ANDUEZA GRANADOS K***, BARCIA ROMERO MJ****
*Residente 4º año en Farmacia Hospitalaria.**Farmacéutica adjunta.
***Residente 3er año en Farmacia Hospitalaria.****Farmacéutica Jefe de Servicio.
Hospital Donostia, San Sebastián (Guipúzcoa). España.
Rev. O.F.I.L. 2004, 14;2:13-22
Resumen
La farmacocinética clínica es una actividad claramente reconocida dentro de la espe-cialidad de Farmacia Hospitalaria, que sin embargo ha tenido un nivel de desarrollomuy desigual dentro de los hospitales españoles.El objetivo de este estudio es el de resolver todos los aspectos previos necesarios parainiciar dicha actividad en el caso concreto del Hospital Donostia.Para ello, se ha realizado:
- Un análisis del hospital.- Un análisis del laboratorio en cuanto a determinaciones de niveles séricos- Un establecimiento de prioridades a la hora de la instauración.- Un control de la toma de muestra y determinación analítica
(que existía previamente)- Una selección del método de programación- Un establecimiento del flujo de trabajo- La elaboración de una hoja de monitorización farmacocinética- Formación a personal sanitario
Todo esto ha llevado al inicio de la actividad en la primera de las unidades, valoradapositivamente tanto por el farmacéutico como por el médico.
Palabras clave: Farmacocinética clínica, monitorización de medicamentos
Correspondencia:Miren Ercilla LiceagaHospital DonostiaServicio de FarmaciaPaseo Dr. José Beguiristain s/n20014 San Sebastián. Guipuzcoa (España)e-mail: [email protected]
Introducción
El inicio de la farmacocinética clínica enEspaña se sitúa a comienzos de los años 70,consolidándose en la década de los 80 hastaconvertirse en parte fundamental de las activi-dades del farmacéutico hospitalario en laactualidad. Su implantación en diferentes hos-pitales ha ido en aumento progresivamente.
La Farmacocinética Clínica surge de la apli-cación de las leyes farmacocinéticas en latoma de decisiones terapéuticas y se definecomo “conjunto de acciones que, al utilizarconcentraciones plasmáticas de fármaco y/ometabolito, principios farmacocinéticos y far-macodinámicos, y la situación clínica delpaciente, permite optimizar la terapia medica-mentosa en un paciente individual” (1).
Tradicionalmente la individualización deltratamiento se ha basado en la relación dosis /respuesta medida de forma empírica, siendoesta estrategia válida para fármacos en los quela respuesta es valorable fácilmente, bien direc-tamente (p ej. antihipertensivos) o indirecta-
mente por el efecto farmacológico subrogado(p.ej. insulina por glucemia), y en general paraaquellos fármacos con un índice terapéuticoelevado, en los que se logra eficacia con dosismuy inferiores a las que producen toxicidad.
La farmacocinética clínica, al emplear con-centraciones plasmáticas para optimizar laposología, adquiere especial relevancia en fár-macos con elevada variabilidad intra e interin-dividual, y con un estrecho rango terapéutico,ya que la concentración plasmática se corre-laciona en estado de equilibrio estacionario,con la concentración en el lugar de acción ypor lo tanto con la respuesta.
Diversos estudios justifican la aplicación dela farmacocinética clínica tanto en lo que abeneficio del paciente se refiere como en lo quea coste efectividad se refiere (2-10). Hoy en díaes una disciplina con unas funciones bien esta-blecidas, como son el diseño inicial de la poso-logía, control y reajuste de la posología, y otrasfunciones como detección de incumplimiento,errores de medicación, interacciones, proble-mas de biodisponibilidad, etc.14
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Basic study for setting up a clinical pharmacokinetics unit
Summary
“Clinical Pharmacokinetics” is one of the activities clearly recognized in the Hospital Pharmacist´functions, and has had a very unequal degree of development in the different spanish hospitals.The aim of this study is to analyse previously the different aspects needed to start the acti-vity in the Donostia Hospital specifically.The steps taken have been:-To analyse the hospital’s characteristics.-To analyse the laboratory’s activity in drug concentration measuring.-To establish the priorities in the setting up of the activity in differents units.-To check a correct sampling and drug concentration measurement by the units and thelaboratory respectivelly.-To select the programmation method that will be used for each drug.-To establish de working-flow.-To make a “pharmacokinetic monitoring sheet”.-To teach the staff involved in the whole process of monitoring.All these steps have led to the beginning of the activity in the first ot the units, which hasbeen valorated possitivelly by the pharmacists and the doctors.
Key Words: Clinical Pharmacokinetics, drugs monitoring.
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Hemos considerado que un hospital de lascaracterísticas del Hospital Donostia debe ofre-cer dicho servicio para dar una mayor calidadasistencial, teniendo en cuenta además que lafarmacocinética aplicada ha facilitado la incor-poración del farmacéutico de hospital al equipopluridisciplinar de asistencia al enfermo, siendoel farmacocinetista clínico el antecesor históri-co del farmacéutico clínico actual.
Objetivos y método
-El objetivo primario perseguido es el de resol-ver todos los aspectos previos necesarios parainiciar la actividad de la farmacocinética clínicaen el hospital.
Para ello, durante el periodo previo a la ins-tauración de la actividad en la primera de las uni-dades, que comprende desde el 1 de Marzo de
2003 hasta el 18 de Diciembre de 2003, ha sidonecesaria la consecución progresiva de lossiguientes puntos:1. Análisis de la actividad del hospital: Es absolu-
tamente necesario evaluar las característicasgenerales del hospital, su actividad asistencialy líneas prioritarias, y sobre todo la actividaddel laboratorio en lo que a determinación deniveles se refiere.
2. Priorización de la instauración de la actividaden lo que a fármacos y unidades se refiere,teniendo en cuenta los aspectos citados en elpunto anterior así como criterios de selecciónde fármacos y pacientes susceptibles demayor beneficio.
3. Revisar la correcta realización de los proce-sos de toma de muestra y determinaciónanalítica, previamente puestos en marchapor el laboratorio.
Fármaco Número Servicios. Fármaco Número Servicios determinac. predominantes determinac. predominantes
Antibióticos Inmunosupresores
Amikacina pico 12 CMI :12 Ciclosporina 859 HEMOD.: 452C EXT: 138
Amikacina valle 15 CMI: 10 Tacrolimus 255 HEMOD: 131Gentamicina pico 43 CMI: 20 Micofenolato 6 C EXT: 6Gentamicina valle 51 CMI:23 OtrosTobramicina pìco 20 CMI:15 Digoxina 2712 URG:980Tobramicina valle 27 CMI: 20 Metotrexate: 67 Pediatría:51Vancomicina pico 72 CMI: 51 Litio: 312 PSIQUI A y B: 182
Vancomicina valle 144 CMI: 79UEI: 15 Teofilina 104 AM: 34
Antiepilépticos Plomo 8 C EXT AR: 4
Carbamazepina 408 C EXT:2452ªVERDE AR: 23 ATC 144 URG:117
Fenitoína 251 C EXT: 662ªVERDE AR: 33 Barbituratos 159 URG: 132
C EXT AR: 87Fenobarbital 162 2ªVERDE: 14 Benzodiazepinas 245 URG:209
CIN: 13C EXT: 227
Valproato 468 2ªVERDE AR: 26 Paracetamol 41 URG:32UCIP: 13
Gabapentina 3 2ªP AM: 2 Etanol 1020 URG:895Lamotrigina 2 URG : 2 Salicilatos 23 URG:14
TABLA 1
Actividad del laboratorio unificado año 2002:Determinación de niveles séricos de fármacos
CMI: Cuidados Médicos Intensivos. UEI: Unidad de Enfermedades infecciosas. C EXT: Consultas Externas. URG: Urgen-cias. CIN: Cuidados Intensivos Neonatos. UCIP: Unidad de Cuidados Intensivos de Pediatría.
4. Selección del método de dosificación a seguirpara esos fármacos.
5. Establecimiento del flujo de trabajo.6. Elaboración de una hoja de monitorización
farmacocinética.7. Formación a nivel de facultativos médicos y
personal de enfermería.8. Inicio de la actividad, aprovechando la pre-
sencia del residente de cuarto año en las uni-dades clínicas realizando una valoración ini-cial de la actividad asistencial realizada.
Resultados
1. Análisis del Hospital:El Hospital Donostia se constituyó el 14 de
febrero de 2001 tras un proceso de fusión ini-ciado en 1993. Dispone de 1121 camas contodas las especialidades médicas, quirúrgicas yservicios generales. Son reflejo de su actividadel número de ingresos (45.000-50.000/año) y elnúmero de operaciones quirúrgicas (aprox.23.000/año).El laboratorio fue el primer serviciounificado del hospital, y ofrece servicio deforma centralizada al hospital y toda la provin-cia. Parte de la actividad del laboratorio de Bio-
química comprende la determinación de nive-les séricos de fármaco (11).
De la evaluación de la actividad del labo-ratorio en lo que a determinaciones de nivelesséricos de fármacos en el año 2002 (tabla 1) sededuce que:-La actividad del laboratorio en cuanto a nive-
les de fármaco realizados, es bastante ele-vada.
-El número de niveles de antibióticos, a pesarde la importancia de su estrecha monitori-zación, es muy bajo.
-Los antiepilépticos, son monitorizados fre-cuentemente, reflejo de la concienciaciónde la importancia de monitorizarlos de losneurólogos del hospital
-No hay casi niveles de teofilina, debido a subaja utilización en la terapéutica en laactualidad.
-Los niveles de metotrexate se solicitan casiexclusivamente desde pediatría.
-Las digoxinemias son solicitadas de forma fre-cuente, sobre todo por parte de Urgencias.
-Las sospechas de intoxicación por diferentesfármacos se dan habitualmente.
-Los inmunosupresores y litio se monitorizan16
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1. Que sea necesaria:- Fármacos con un índice terapéutico pequeño- Eficacia difícil de valorar clínicamente- Toxicidad difícil de valorar clínicamente- Asegurar la eficacia- Prevenir la toxicidad- Importancia de control de cumplimiento- Dificultad para ajustar la dosis
2. Que esté justificada:- Gran variabilidad interindividual en la relación dosis nivel- Cinética dosis dependiente- Intervalo óptimo establecido- Determinación por un método analítico asequible y fiable- Conocimiento de los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos que alteran el significado del nivel sérico- Utilidad de la determinación en la práctica clínica. Correlación concentración fármaco/respuesta
3. Que se utilice correctamente:- Extracción correcta de la muestra- Fiabilidad del resultado- Interpretación farmacocinética y farmacodinámica- Utilización del nivel sérico del fármaco en su contexto clínico, como una ayuda, no como una guía
única de tratamiento
TABLA 2
Requisitos para que la determinación de los niveles séricos de fármacos seaútil en la práctica clínica (25)
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con más frecuencia de lo esperado inicial-mente.
2. Priorización:Además de los criterios de selección de fárma-
cos a monitorizar (tabla 2), la selección de pacien-tes a monitorizar (tabla 3), y los datos de la activi-dad del laboratorio expresadas en la tabla 1, exis-ten otros factores no menos importantes a tener encuenta a la hora de definir las prioridades.
-La organización interna del hospital y lasrelaciones del Servicio de Farmacia con diferen-tes unidades del hospital son aspectos funda-mentales. La relación del servicio es mayor conlas unidades que más dependen de la actividadde la farmacia, como es el caso de Oncología,Hematología, Cuidados Médicos Intensivos, neu-rología, medicina interna, etc...
-Otro factor importante, es la existencia decarencias de base en el hospital y en la farmacia,que nos dificultan la realización de nuestra laborcomo son un número de personal limitado conformación limitada ya que disponemos de unadjunto dispuesto a asumir las riendas de la uni-dad, con formación en antibióticos, y digoxina, yun residente con cierta formación en antibióticosy metotrexate. Teniendo en cuenta la importanciade la continuidad en las funciones, es un factormuy importante a tener en cuenta.
-No disponemos ni dispondremos del controlen la determinación de los niveles de los fárma-
cos, cosa que es sumamente importante. Para rea-lizar un estudio farmacocinético fiable, es nece-sario que la concentración obtenida sea fiable.Procuraremos que la relación con el laboratoriosea lo mejor posible, para establecer los puntosconflictivos y poner solución a los mismos.
Teniendo en cuenta todos estos factores, seestablece por orden de prioridad, que la instau-ración progresiva de la monitorización de con-centraciones séricas de fármacos dentro del hos-pital debería llevar el siguiente orden de inicio:
A) Pioridad 1:Aminoglicósidos y vancomicina enla Unidad de Cuidados Intensivos de adultos
Cuidados Médicos Intensivos (CMI), es un ser-vicio compuesto de 14 camas polivalentes y 10camas de coronarias. En esta unidad, la tasa deinfección nosocomial suele ser especialmenteelevada. Es muy frecuente que los pacientesestén intubados y sedados, con el subsiguienteriesgo de infección por broncoaspiración. Ade-más las resistencias son frecuentes, y la utiliza-ción tanto de aminoglicósidos (AG) como devancomicina (V) es elevada.
La monitorización de antibióticos es necesa-ria en este grupo de pacientes, por la gran fluc-tuación de los parámetros farmacocinéticos quesufren ya que procesos como sepsis y fallo mul-tiorgánico hacen que parámetros como el Vd seincrementen hasta en un 100% y que la variabi-lidad intraindividual durante el ingreso sea muyelevada. El Cl también sufre gran variabilidad,incrementándose en los estados hipermetabóli-cos, y disminuyendo en caso de fracaso multior-gánico. Todo ello puede implicar graves conse-cuencias en cuanto a eficacia y toxicidad (1).
Unido a esto, la buena predisposición porparte de los dos servicios, el hecho de que el resi-dente de cuarto año rota cuatro meses en el ser-vicio, y la existencia de unos conocimientosaceptables y experiencia con estos fármacos yeste tipo de pacientes por parte de los farmacéu-ticos, fundamentan la decisión.
B) Prioridad 2: Monitorización de antibióticos enHematología.
-Hematología es un servicio prioritario, porser el Hospital Donostia centro de referencia deTransplante de Médula Ósea del País Vasco,generando gran actividad científica y asistencialen este campo.
1. Sospecha de infradosificación2. Sospecha de toxicidad y/o intoxicación aguda pormedicamentos3. Interacción potencial de medicamentos.4. Fracaso terapéutico y/o modificación de la res-puesta farmacológica:-Alteraciones en la cinética del fármaco-Incumplimiento de la prescripción:-Biodisponibilidad cuestionables del medicamento-Resistencia al tratamiento5. Individualización en: Embarazadas, ancianos,neonatos, insuficiencia hepática, insuficiencia renal,insuficiencia cardiaca, sépticos, trasplantados, ypacientes críticos en general.6. Control de concentraciones plasmáticas tras indi-vidualización posológica.7. Control incumplimiento del tratamiento.
TABLA 3
Selección de pacientes a monitorizar
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El consumo de AG y V es muy elevado, encasos de profilaxis y/o tratamiento en pacientesneutropénicos. El año 2002 no se solicitó ni unnivel en el laboratorio, cuando la monitorizaciónen estos pacientes está sobradamente justificada.
Por otro lado existe evidencia científica de quelos pacientes hematológicos suponen una pobla-ción farmacocinética para AG y V claramente dife-renciada de otras poblaciones (12). Generalmenterequieren dosis superiores e intervalos posológi-cos más cortos y además su situación clínica es amenudo crítica con recuento de neutrófilos infe-rior a 100.
A estas razones se suma el que las relacionesentre los dos servicios son excelentes.
C) Prioridad 3 (previa formación del farmacéu-tico):
- Monitorización de inmunosupresores:La introducción en la terapéutica de los nuevos
inmunosupresores ha supuesto un gran salto en elcampo de los transplantes, suponiendo esto a suvez un avance en la farmacocinética clínica de losmismo. Prueba de ello es el número de determi-naciones del laboratorio, que ha sido muchomayor de lo esperado.
- Monitorización de Litio en las Unidades dePsiquiatría aguda A y B.
El litio se caracteriza por tener grandes diferen-cias intra e interindividuales (13).
Se plantea la monitorización de litio porqueesta unidad es la única de psiquiatría aguda exis-tente en la provincia de Guipúzcoa y el númerode solicitudes a lo largo del año es alto.
-Monitorización de metotrexate en pediatría. El osteosarcoma es el tumor óseo más frecuen-
te en niños y adolescentes, con una incidenciamáxima entre los 10 y 19 años. El metotrexate aaltas dosis (7-12 g/m2), es tratamiento de primeralínea en su tratamiento tanto neoadyuvante comoadyuvante.
Existe una relación entre la farmacocinética demetotrexate a altas dosis y la toxicidad en niños.Su monitorización es fundamental para evitarreacciones adversas como mielosupresión, muco-sitis oral y gastrointestinal, insuficiencia hepática orenal agudas, ya que permite programar de formaadecuada la dosis de rescate de folínico.
En el caso de osteosarcomas, se ha demostra-do la existencia de un umbral relativo al AUC enel que nos debemos situar con el fin de ofertar al
paciente el máximo beneficio de este fármaco(14).
3. Toma de muestra y determinación analítica.Actualmente, existen protocolos de toma de
muestra para determinación de niveles repartidospor todas las plantas, elaborados por el laborato-rio de forma rigurosa, y los dos analizadores quedispone el laboratorio son el TDx (Abbott) yAXSYM (Abbott), ambos basados en la técnica deInmunoensayo de fluorescencia polarizada (FPIA),técnica ampliamente aceptada para la determina-ción de niveles.
4. Selección del método de programación delrégimen posológico.
Los principales métodos de dosificación segúnconcentraciones plasmáticas de fármaco sonmediante ajuste de datos basados en (1,15):
-Regresión lineal por mínimos cuadrados:Ampliamente utilizado debido a la facilidad delinealizar las ecuaciones farmacocinéticasmediante transformaciones logarítmicas.
Sus ventajas son la sencillez, rapidez, y simpli-cidad de cálculo, la obtención de parámetros indi-viduales, y es muy útil si no se dispone de progra-ma informático y en dosis iniciales.
Sin embargo, su gran inconveniente es que losparámetros obtenidos presentan una capacidadpredictiva limitada, en parte por el error residualasociado a la transformación logarítmica y enparte a la utilización de información experimentalcorrespondiente a un sólo intervalo posológico.Además, ignora cualquier información poblacio-nal que se conozca sobre el comportamiento delfármaco.
-Regresión no lineal por mínimos cuadrados:Mediante este método se evitan los dos primerosinconvenientes de la regresión lineal ya que se uti-liza la ecuación del modelo sin transformar, ajus-tando los datos por mínimos cuadrados.
También se obtienen parámetros individuales,pero permite usar ecuaciones más complejas, uti-lizando toda la información disponible a lo largode un tiempo, sin centrarse en un solo momentodel intervalo, e introduce en las ecuaciones deter-minadas variables clínicas relacionadas con losparámetros (peso, aclaramiento de creatinina...),siendo la capacidad predictiva mayor.
Su gran inconveniente es el soporte informáti-
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co y el requerimiento de mues-treo numeroso.
-Estimación bayesiana: Seconsidera al paciente como unsujeto de la población en rela-ción a sus parámetros farmacoci-néticos. Ésta es la información “apriori”. Una vez que se disponede la concentración sérica, infor-mación “a posteriori", el pacien-te se considera como individuoúnico, con sus propios paráme-tros, aunque semejantes al restode la población.
Su gran ventaja es que utilizaparámetros individuales y pobla-cionales. Los parámetros pobla-cionales se suelen obtener a par-tir de métodos matemáticosparamétricos de farmacocinéticapoblacional. Por ello existe granconsistencia en los resultados, yaque evita obtener parámetrosmuy alejados de los poblaciona-les, minimizando los errores dela técnica analítica, y los conse-cuentes de la participación depersonal diferente. Además elmuestreo es flexible y reducidolo cual facilita enormemente su aplicación en laclínica.
Sin embargo, requiere soporte informático yde una caracterización lo más exacta posible delos parámetros farmacocinéticos poblacionales yde sus variabilidades, para evitar errores en ladosificación.
Para poder realizar los ajustes, existen diferen-tes programas informáticos capaces de manejarla regresión lineal, no lineal, y bayesiana. El pro-grama más extendido en los hospitales españoleses el Abbotbase PKSystem (PKS), el cual cumplelos requerimientos mínimos para iniciar nuestralabor. Es por lo tanto el que ha sido instalado enla farmacia.
El método de dosificación mayoritariamenteempleado para la monitorización de antibióticos(objetivo de las prioridades 1 y 2) es el bayesia-no, por su fácil aplicación en la clínica y consis-tencia en los resultados. Es el que ha sido selec-cionado, pero sin olvidar la utilidad de la regre-sión lineal en algunas ocasiones.
5. Establecimiento del flujo de trabajoEl flujo apropiado según las características del
hospital se describe en la figura 1.
6. La hoja de monitorizaciónLa hoja de monitorización farmacocinética ,
debe contener una serie de datos, para que lainterpretación sea correcta como son (16):-Datos del paciente: Edad, sexo, peso, talla, hábi-
tos sociales (tabaquismo, alcoholismo).-Datos bioquímicos en relación a la función
hepática y renal, proteínas plasmáticas, etc...-Datos sobre la situación clínica del paciente:
respuesta al tratamiento, signos de toxicidad,etc...
-Datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, vía ytiempo de administración, fecha de inicio, tra-tamientos concomitantes, etc...
-Datos sobre la muestra: hora de extracción, horade administración de la última dosis.
-Motivo de la determinación: inicio de trata-miento, cambio de dosis, asegurar eficacia,
LABORATORIO
-Resultado
-Determinación analítica
-Muestra
-Historia
Enfermera
Médico
Farmacéutico
-Hoja de MonitorizaciónFarmacocinética
-Seguimiento del pacientey estudio farmacocinético
-Emisión del informe
UNIDAD CLÍNICA
FARMACIA
FIGURA 1
Establecimiento del flujo de trabajo
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falta de respuesta, control de cumplimiento osospecha de toxicidad.La hoja de monitorización elaborada por el
servicio, se describe en la figura 2.
7. Formación a nivel de facultativos médicos yenfermería.
Este apartado es de vital importancia a la horade garantizar una buena calidad en el proceso dela monitorización, ya que además del farmacéu-tico, es necesaria la integración de otros profe-sionales, que a su vez deben de tener claro elpapel que desempeñan.
Fue realizada en el primero de los servicios(CMI) en diciembre de 2003, mediante sesionesclínicas a médicos y enfermeras.
En al caso de enfermería, el contenido consis-tió en:
-Nociones básicas sobre farmacocinética.Importancia de la misma y beneficios para elpaciente.
-Conocimiento exacto del proceso deextracción de muestra: tubos de extracción,tipo de muestra, tiempos de muestreo, impor-tancia de la correcta realización del muestreo,etc...
-Contenido de la Hoja de Monitorización Far-macocinética. Importancia de cada uno de losdatos.
En el caso de facultativos médicos el conteni-do consistió en:
-Nociones básicas de farmacocinética, lascuales muchos médicos desconocen. Importan-cia de la monitorización en ciertos pacientes.Características farmacocinéticas más importantesde los fármacos y pacientes que se vayan a moni-torizar. Variabilidad farmacocinética en elpaciente crítico.
-Otros: Importancia de la correcta programa-ción horaria, estructura e interpretación del infor-me de farmacia, selección de pacientes a moni-torizar, etc.
8. Inicio de la actividadUna vez realizada la fase de formación, la
instauración de la actividad en la unidad decuidados médicos intensivos ha sido casi auto-mática, siendo la aceptación muy buena. Lafecha de la finalización de la formación fue el18 diciembre de 2003, y a fecha de 31/01/04el número de determinaciones de antibióticos
ha sido de 60, con un incremento del 100% delos mismos (el año 2003 hubo 30 en total).
El número de pacientes que ha recibido con-sejo del farmacéutico en la dosificación de anti-bióticos en este periodo ha sido de 10, 3 con AG(uno de ellos en hemodiálisis), y 7 con V (3 conhemodiafiltración continua, 2 con hemodiálisis,1 en perfusión continua, y uno en infusión inter-mitente). La aceptación de las pautas ha sido deun 95%.
Previamente a la instauración de la actividadexistía en esta unidad una infradosificación delos pacientes en tratamiento con V y sobre todocon AG, observándose un aumento considerablede las dosis como consecuencia de una mayorseguridad debido a la monitorización.
ConclusionesLa farmacocinética clínica es una disciplina
que de forma innegable está alcanzando unadifusión nacional considerable, con serviciospunteros de gran proyección y actividad asisten-cial e investigadora.
Es de recalcar, la importancia que tiene estadisciplina para la proyección clínica del far-macéutico de hospital, y más teniendo encuenta las tendencias que está adquiriendo laprofesión hacia la “atención farmacéutica”,donde todas nuestras actividades se entiendencomo un servicio dirigido al paciente, y a lasociedad en general.
La concienciación por parte de los farma-céuticos de la necesidad de instauración de laactividad en un hospital de referencia como esel Hospital Donostia, ha ido progresivamenteen aumento, teniendo en cuanta además que laFarmacocinética Clínica es la única actividadde las clásicamente atribuidas a la FarmaciaHospitalaria que queda por implantar en el hos-pital.
A esto se suma el hecho de que en las nuevasnormas de acreditación de docencia en farmaciahospitalaria emitidas por el Ministerio de Sani-dad, se exige el desarrollo de la farmacocinéticaclínica como actividad.
Previo a su instauración ha sido necesariorealizar un análisis de diferentes aspectos funda-mentales para una buena planificación , y esteha sido el objetivo primario del estudio. El aná-lisis de la actividad del laboratorio reflejó undéficit del seguimiento de antibióticos de rango
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FIGURA 2
Hoja de monitorización farmacocinética(Servicio de Farmacia. Hospital Donostia)
PACIENTE: DATOS DE LA UNIDAD:
Nombre: Nº historia: Cama: Sexo: H / M Fecha de solicitud:
Unidad: Médico:Fecha Nacimiento: Peso (Kg.): Talla (cm):
DATOS CLÍNICOS:
Diagnóstico: Otras patologías:Situación clínica: ❏ Aguda ❏ Crítica ❏ Estable ❏ Renal ❏ Otros: _____________Respuesta al tratamiento: ❏ Buena ❏ Regular ❏ Mala ❏ Hepática _____________ Efectos secundarios: ❏ No ❏ Si ¿Cuáles?_____________ ❏ Cardíaca _____________
❏ Diarreas y/o vómitos _____________
MOTIVO DE SOLICITUD:
❏ Inicio tratamiento ❏ Ajuste de dosis ❏ Control periódico ❏ Sospecha de toxicidad ❏ Otros
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO:
En el caso de que sea cambio de dosis indicar:Fármaco(s) a monitorizar: Dosis y frecuencia anterior: _________________
Fecha y hora de 1ªdosis: ____________________Fecha y hora última dosis: __________________
Tratamientos concomitantes: _________________________________________________________________
ADMINISTRACIÓN
Método de administración: Fecha❏ Inf contínua ❏ Inf intermitente Enfermera
Hora inicioHora final
TIEMPOS DE MUESTREO:
Predosis (valle) Postdosis (pico)Fecha FechaHora HoraNivel Nivel
DATOS ANALÍTICOS:
Función Renal: Función Hepática:Fecha FechaCr/s Bilir TotalUrea Bilir DirectaCl Cr GOT/GPTCr orina LDHVol Orina FABalance liqs GGT
Hemograma Otros parámetros
Fecha FechaGR TªHb P.artHto Prots totalesPlaquetas AlbúminaLeucocitos K+Neutrófilos VancomicinaLinfocitos N. parenteral
DATOS DE INTERÉS EN SU EVOLUCIÓN CLÍNICA:
terapéutico estrecho, como son los AG y V, locual ha hecho que sean nuestra mayor prioridad.
La presencia del residente de cuarto año en launidad de CMI ha facilitado la puesta en marchade la primera de las prioridades, con una acepta-ción muy buena por parte de los clínicos (95% delas pautas propuestas), lo cual ha permitido el far-macéutico una mayor integración y participaciónen la toma de decisiones en la dosificación deantibióticos, y también de otros fármacos, con-juntamente con los médicos. La aceptación ini-cial de los facultativos médicos ha sido favorable,si bien han visto con cierto recelo las “altas” dosispropuestas por el farmacéutico, ya que tal y comose ha comentado, existía en el servicio una infra-dosificación a la hora de prescribir AG y V.
Evidentemente, son muchos los aspectos quequedan por desarrollarse, como por ejemplo ladiversificación de la actividad al resto de lasplantas, para lo cual es necesaria una mayor for-mación en diferentes campos por parte de los far-macéuticos. Además, es necesario ir analizandolas características de la población propia del hos-pital para poder ir optimizando la metodologíade la monitorización, así como ir valorando losbeneficios de nuestra actividad en cuanto aaumento de eficacia y disminución de reaccio-nes adversas se refiere.
Esperemos que sea posible a medida quevayamos avanzando en nuestra actividad.
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Seguimiento del paciente ambulatorio con VIH en el Hospital General de Agudos“Parmenio Piñero”
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Resumen
Hace unas décadas el HIV era una enfermedad desconocida. Actualmente Argentinaocupa el segundo lugar en incidencia de SIDA en América del Sur. El objetivo del traba-jo fue realizar un seguimiento de los pacientes ambulatorios con HIV que son atendidosen el Hospital General de Agudos “Parmenio Piñero”, dependiente del Gobierno de laCiudad Autónoma de Buenos Aires. Se consideraron los siguientes datos de la planilla deseguimiento farmacoterapéutico: edad, fecha y diagnóstico, tratamientos previos, actualy tiempo que lleva con el mismo. Se incluyeron 159 pacientes entre hombres, mujeres yniños. Los resultados obtenidos muestran la importancia de conocer las características dela muestra poblacional y de brindar atención farmaceútica a estos pacientes.
Palabras clave: Paciente HIV ambulatorio, atención farmacéutica, tratamiento antirre-troviral.
MANFREDINI G*, GAITO M*, SPETTEL H*, BENITEZ L*, BALBIS N*, FILINGER E***Residentes farmacéuticos
** Profesora de la Cátedra de Farmacia Clínica
Residencias Farmacéutica. Servicio de Farmacia del Hospital General de Agudos “Parmenio Piñero”. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina
Cátedra de Farmacia Clínica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica.Universidad de Buenos Aires.
Correspondencia:Prof. Dra Ester FilingerCátedra de Farmacia ClínicaFacultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos AiresJunín 956, 6to piso (1113) Buenos Aires Argentinae-mail: [email protected]
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Introducción
Hace sólo unas pocas décadas el HIV/ SIDAera una enfermedad mortal desconocida.Actualmente, con los nuevos tratamientos, seha logrado una mayor supervivencia con unamejor calidad de vida.
En el mundo ocurren diariamente más de15.000 nuevas infecciones, de las cuales apro-ximadamente el 95 % se producen en paísesen desarrollo. África posee las dos terceraspartes de las infecciones mundiales, seguidapor Asia con el 20%, y América Latina con el4 %. La Argentina tiene en la actualidad elsegundo lugar de incidencia de SIDA en Amé-rica del Sur, sólo superada por Brasil (1).
El gran crecimiento exponencial de laenfermedad junto con el avance de los cono-cimientos y el desarrollo de nuevas drogasantirretrovirales ha generado un incremento depacientes ambulatorios con HIV que concu-rren a centros asistenciales de salud. De ahíque el objetivo del presente trabajo fue realizarun seguimiento de pacientes ambulatorios con
HIV que concurren diariamente al HospitalGeneral de Agudos “Parmenio Piñero”, depen-diente del Gobierno de la Ciudad Autónomade Buenos Aires, a los fines de conocer lamuestra poblacional.
Material y métodosEl Hospital “Parmenio Piñero”, tiene una
capacidad de 324 camas y un nivel de com-plejidad 7 (mediana complejidad), según laclasificación latinoamericana.
A partir de junio de 1999 en el Servicio deFarmacia comenzó a funcionar la Residenciade Farmacia Clínica y dentro de sus activida-des diarias se encuentra la Atención Farma-céutica a pacientes ambulatorios con HIV. Atal fin se diseñó una planilla de seguimientofarmacoterapéutico para registrar toda la infor-mación relacionada con cada paciente. Serelevaron los siguientes datos: edad, fecha,motivo del diagnóstico, tratamientos previos,tratamiento actual y tiempo que lleva con elmismo. Estos datos se constataron con la his-toria clínica obrante en el Servicio de Infecto-
Follow-up of the HIV outpatients in the“Parmenio Piñero” General Hospital
Summary
A few decades ago the HIV it was an unknown disease. Nowadays Argentine occupies thesecond place in AIDS incidence in South America. The aim of the work was to carry outthe follow up of the HIV outpatients who are attended in the “Parmenio Piñero” GeneralHospital, dependent of the Government of the Autonomous City of Buenos Aires. It wasconsidered the following information of the application form of the pharmacoterapeuticfollow-up: age, date, diagnosis, previous treatments, current treatment and the durationthat goes with the same one. One hundred and fifty nine patients were included amongmen, women and children. The obtained results show the importance to know the cha-racteristics of the sample of patients with HIV and to provide pharmaceutical care to thesepatients.
Key Words: HIV outpatient, pharmaceutical care, antiretroviral treatment.
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logía. El estudio se llevó a cabo durante elperíodo de julio a septiembre de 2002, selec-cionándose todos los pacientes ambulatorioscon tratamiento antirretroviral.
Los antirretrovirales que se dispensan gra-tuitamente en el hospital son los contempladosen el vademécum del Programa Nacional deLucha contra el SIDA dependiente del Ministe-rio de Salud de la Nación, y están destinadosa todos los pacientes que carecen de cobertu-ra médica.
Resultados y Discusión Nuestro estudio incluyó un número total de
159 pacientes de los cuales el 52,8% (n = 84)fueron hombres (edad promedio: 37 ± 7 años),seguido por las mujeres (n= 65) con un 40,9%(edad promedio: 34 ± 6 años) y el 6,29% (n=10) restante correspondió a los niños (edadpromedio: 6 ± 3 años).
Nuestros resultados indican que la relaciónhombre/mujer fue de 1,3. Según el ProgramaNacional de SIDA de nuestro país esta relaciónera del orden de 2,7 en el año 2002 (2).
Luego analizamos la distribución de
pacientes según la década de nacimiento(Figura 1), y se observó que el 79% de lospacientes (n=126) correspondían a las décadasde los años '60 y '70, estos datos serían coin-cidentes con las notificaciones hechas hasta lafecha, según el Ministerio de Salud de laNación (2).
Con los resultados obtenidos durante elseguimiento de los pacientes podemos inferirque los pacientes estudiados habrían contraí-do la enfermedad durante su adolescencia/juventud (1980-1995), ya que en la década del'80 aparecen los primeros casos de la enfer-medad en el mundo y en nuestro país. Tenien-do en cuenta que el primer caso notificado enla Argentina fue en 1982 (1), es lógico suponerque no existía suficiente información en esosaños sobre el HIV y además surgía como fenó-meno social el uso de drogas intravenosas yrelaciones sexuales ocasionales sin protec-ción, lo que se sabe son consideradas las víasde transmisión más predominantes.
El porcentaje de niños infectados en nues-tro grupo de pacientes es de 6,29% que se ase-meja a los casos registrados en el país (7%) (1).
FIGURA 1
Pacientes según la década de nacimiento
70
80
90
Nº
de
pac
ien
tes 60
50
40
30
20
10(1)
(20)
(47)
(79)
(2) (0)
(9)
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‘30 ‘40 ‘50 ‘60 ‘70 ‘80 ‘90 ‘00
Décadas
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El primer caso de un niño diagnosticado conHIV fue en 1995 (Tabla 1), lo que evidencia latransmisión vertical del virus si se tiene encuenta que recién en 1996 comienza la apli-cación de la norma nacional en perinatología.
Los casos diagnosticados desde 1986 hastael 2002 se muestran en la tabla 1. Como sepuede observar hubo un incremento paulatinoen los casos detectados alcanzando su máxi-mo en el año 1996. Estos resultados coincidencon la tendencia anual de los pacientes HIV/SIDA registrados en nuestro país durante elperíodo 1982-2002. Cabe señalar que en estepatrón se observó también un pico máximo en1996, debido probablemente a la propagaciónde la enfermedad y al avance de la medicinapara su detección (2). En los años siguientes seobservó una disminución de los casos notifi-cados coincidiendo con la aplicación en 1997de la terapia HAART (tratamiento antirretrovi-ral de alta eficacia) (3).
En la figura 2 se muestra que las enferme-dades marcadoras son la causa mas frecuentepor la cual se diagnosticó la enfermedadcorrespondiéndoles un valor del 30%. Tam-
bién se puede observar que la mayoría de lospacientes fueron diagnosticados por una causasecundaria y sólo el 17% fueron diagnostica-dos por voluntad propia. Estos resultados nosindican que aún hoy existe por parte de lapoblación falta de concienciación, ciertotemor a conocer un resultado positivo y/o des-conocimiento que una persona de aspectosaludable pueda estar infectada.
Nuestros datos indican que el 21,5 % deltotal de las mujeres del estudio (n= 65) fuerondiagnosticadas precozmente en el embarazo,teniendo en cuenta que la normativa vigenteestablece la conveniencia del test de HIV enmujeres embarazadas.
En cuanto a los esquemas de tratamiento,éstos responden a las guías de recomendacióngeneral (4), siendo la triple terapia la combi-nación más utilizada (87,40 %). Dentro de estegrupo la utilización de inhibidores de trans-criptasa reversa análogos de nucleósidos(ITRN) con: inhibidores de transcriptasa rever-sa no nucleósidos (ITRNN) fue de casi un 70%, con inhibidores de proteasa (IP) fue de un29,50 % y por último la combinación con
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Enfer
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Otro
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Dona
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Halla
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N/S
FIGURA 2
Motivo del Diagnóstico
47(29,60%)
29(18,20%) 27
(17,00%)
14(8,80%)
9(5,70%) 7
(4,40%)6
(3,75%)6
(3,75%)
14(8,80%)
Abacavir (único esquema compuesto de tresITRN) fue del 0,7%.
Es relevante el uso de Nevirapina (71 %)dentro del esquema triple en asociación conno nucleósidos (1 ITRNN + 2 ITRN), mientrasque con los IP (2 ITRN + 1 IP) no hay mayordiferencia entre el Nelfinavir (48 %) y el Indi-navir (43,90 %) siendo éstos los utilizados enel tratamiento triple.
Existe un 10 % de pacientes (n=16) quereciben terapia cuádruple, de los cuales hayque destacar que el 81,3 % (n=13) han tenidoanteriormente otros esquemas de tratamiento(pacientes no naïve).
Por otro lado no hubo diferencias significa-tivas entre pacientes naïve (n=74) y no naïve(n=85), y aproximadamente la mitad del totalde pacientes (n=76) se encontraban dentro delprimer año de tratamiento con el mismoesquema antirretroviral, siendo la mayoríapacientes no naïve (n=49).
ConclusionesLos resultado preliminares obtenidos en
este trabajo nos muestra la importancia de
analizar y conocer los datos del pacienteambulatorio con HIV a los fines de conocer lamuestra poblacional y poder brindar atenciónfarmacéutica a estos pacientes.
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Año de Hombres Mujeres Niños Totales diagnóstico
1986 2 0 0 21987 2 0 0 21988 0 0 0 01989 1 0 0 11990 3 1 0 41991 1 1 0 21992 5 4 0 91993 3 3 0 61994 6 2 0 81995 5 4 1 101996 9 9 2 201997 4 6 2 121998 5 8 1 141999 12 8 0 202000 11 12 2 252001 8 4 2 142002 7 3 0 10
Totales 84 65 10 159
TABLA 1
Cantidad de hombres, mujeres y niños por año de diagnóstico
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Atención farmacéutica y farmacovigilancia
SEDEÑO ARGILAGOS CCProfesora Titular. Coordinadora Maestría Farmacia ClínicaInstituto de Farmacia y Alimentos.Universidad de La Habana. Cuba.
Rev. O.F.I.L. 2004, 14;2:28-32
Resumen
La Farmacovigilancia, es una especialización surgida en la década del 60 del siglo XX,en respuesta a los relevantes fracasos terapéuticos ocurridos con la introducción denuevos fármacos que integraron el arsenal farmacoterapéutico disponible para atenderlos procesos salud-enfermedad de la población. Organizaciones nacionales e interna-cionales responsables de salud, crearon las bases para la detección temprana y opor-tuna de las reacciones adversas a los medicamentos, aplicando diversas metodologíasde investigación, siendo la notificación espontánea una de las más utilizadas a nivelmundial. Sin embargo, los resultados obtenidos durante más de 40 años de su aplica-ción, han demostrado que aún sigue siendo un problema de salud la iatrogenia provo-cada por los efectos adversos de los medicamentos. La Atención Farmacéutica, espe-cialización surgida en 1990, implica que el profesional farmacéutico mediante unainteracción directa con el paciente, atienda todas las necesidades de éste en relacióncon los medicamentos y garantice su uso racional, mediante la prevención, deteccióny solución de todos los problemas relacionados con la farmacoterapéutica prescrita. Enel presente trabajo se demuestra mediante un análisis integrador, tomando como baselas estrategias de trabajo de ambas especializaciones, que la atención asistencial alpaciente específico, aplicando una farmacovigilancia individualizada, contribuye agarantizar el Uso Racional de los Medicamentos, con la obtención de los máximosbeneficios y mínimos riesgos en los tratamientos farmacoterapéuticos prescritos.
Palabras clave: Farmacovigilancia, Atención Farmacéutica, Reacciones adversas amedicamentos, Uso Racional de Medicamentos.
Correspondencia:C. Caridad Sedeño ArgilagosInstituto de Farmacia y Alimentos.Universidad de La Habana. Cuba.e-mail: [email protected]
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Pharmaceutical care and Pharmacovigilance
Summary
Pharmacovigilance as a specialization takes place in the 60s decade of the twentieth cen-tury, in answer to the relevant therapeutical failures that occurred with the introduction ofnew drugs which integrated the lines of available therapeutical-drugs to take care of theprocess of health sickness of the population. The national and international organizationsresponsible of the public health, created the basis which allowed the early and opportu-ne detection of the adverse reactions of the drugs, applying several methodological inves-tigations, being the spontaneous notification one of the most spreaded in the world.However the results we have obtained during more than 40 years of the application haveshown that it still continues being a health problem the iatrogenia provocated by adverseeffects of the drug. The philosophy of the exercise of the Pharmaceutical Care emerged in1990, means that the pharmaceutical profession by a direct interaction with the patient tocare for his necessities in relation with his drugs and to guarantee the rational use of themby the prevention, detection and the solution of all the problems related with the phar-macotherapeutic prescribed. The objective of this work is to show by an integrated analy-sis, taking as the base, the strategies of work of both specializations, the care of the spe-cific patient, applying an individual pharmaceutical search. This contributes to guaranteethe rational use of the drugs with the best benefits and the less risk in the pharmacothe-rapeutical prescribed treatments.
Key words: Pharmacovigilance, Pharmaceutical Care, Adverse Reaction to Drugs,Rational Use of Drugs.
Introducción
Las últimas 4 décadas del siglo XX, marca-ron un cambio significativo en el desempeñode las profesiones médico-farmacéutica, pro-vocado por la incorporación de numerosos ydiversos fármacos con múltiples efectos tera-péuticos que favorecieron el alivio, la mejoríao la cura de enfermedades que hasta esemomento, no tenían tratamientos específicos(1). Sin embargo, más temprano de lo espera-do, comenzaron a ponerse de manifiesto,efectos indeseables provocados por los mis-mos, bien por insuficientes investigacionesprevias a su comercialización, o por el usoinadecuado de que fueron objeto. Ejemploclásico que es necesario mencionar, fue la epi-demia de focomelia, por el uso de talidomida
durante el embarazo, hecho que dio lugar alsurgimiento de la Farmacoepidemiologíacomo especialidad, dentro de la cual seenmarca la Farmacovigilancia, especializa-ción que centra su atención en la prevención,detección y tratamiento de las reaccionesadversas a los medicamentos (RAM) (2).
Con el transcurso de los años, esta espe-cialización ha continuado sus investigacio-nes, y múltiples son las metodologías desarro-lladas para lograr sus objetivos en los contex-tos nacionales e internacionales, donde lasinfraestructuras creadas con estos fines, seperfeccionan continuamente trazando estrate-gias de trabajo que permitan dar respuestasmás efectivas a las reconocidas iatrogeniasprovocadas por los medicamentos, donde estádemostrado que cuando las RAM se presen-
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tan, generalmente ha existido un uso irracio-nal, bien por una inadecuada prescripción, obien regido por una automedicación irrespon-sable.
Paralelamente en el período mencionado,se desarrollaron especialidades como la Far-macología Clínica y la Farmacia Clínica, cuyosobjetivos se encontraban dirigidos a trazarestrategias farmacoterapéuticas que garanticenel Uso Racional de los Medicamentos (URM),siendo los profesionales responsables de sucumplimiento, los médicos y los farmacéuti-cos (3).
Después de 30 años de arduo trabajo yexperiencia acumulada, los indicadores inter-nacionales continuaban mostrando cifras alar-mantes de los graves efectos provocados por eluso irracional de los medicamentos, y es pre-cisamente en el año 1990, que el investigadornorteamericano Charles Hepler, formuló lafilosofía del ejercicio de la Atención Farma-céutica, asignándole un papel protagónico alprofesional farmacéutico, mediante la activi-dad asistencial que el mismo debe realizar ensu práctica habitual, en una interacción direc-ta con el paciente, para el control y atenciónde todas las necesidades que éste presenterelacionada con los medicamentos (4).
O sea, la Atención Farmacéutica implica laactividad asistencial personalizada del farma-céutico, donde la actividad de Farmacovigi-lancia tiene que ser incorporada al servicioprestado, con el objetivo de preservar, mejorary evitar, todos los Problemas Relacionados conlos Medicamentos (PRM), donde los efectosindeseables de los mismos, constituyen más dela cuarta parte de los PRM que se presentandurante el ejercicio de esta actividad, lo cualse encuentra plenamente recogido en laamplia literatura referida por investigadores degran prestigio (5, 6).
Por estas razones, en el presente trabajo serealiza un análisis integrador de todas lasacciones que hasta el presente se encuentranvinculadas con esta temática, y mediante unareflexión, demostrar la necesaria interrela-ción de estas diversas especialidades, pues apesar de que se está en los comienzos delsiglo XXI, las RAM continúan siendo un pro-blema de salud no resuelto, que conspira conel URM.
Análisis IntegradorEl desarrollo científico técnico alcanzado
durante la primera mitad del siglo XX, permi-tió un vertiginoso desarrollo de la industria far-macéutica, con la incorporación de nuevosmedicamentos, que contribuyeron a mejorarsignificativamente las expectativas de salud dela población. Entre los grupos terapéuticos quefueron incorporados al arsenal farmacotera-péutico desde fines de la década del 40, mere-cen mencionarse los antimicrobianos, los cua-les durante más de 30 años, resultaron fárma-cos milagrosos que curaron enfermedadesinfecciosas de alta mortalidad, como la tuber-culosis, para la cual en aquellos momentos noexistía un tratamiento efectivo (7, 8).
La euforia vivida en las décadas del 50 ydel 60 con las salidas al mercado de nuevosmedicamentos, rápidamente llamó a la refle-xión de todos los investigadores y responsa-bles de salud a nivel internacional. Se tienenreportes de artículos científicos de la época,en que se recogían de forma muy discreta,efectos indeseables o efectos secundarios pro-vocados por nuevos fármacos, sin embargo,marcó un hito internacional la mencionadaepidemia de Focomelia, la cual puso en evi-dencia la necesidad de trazar políticas dirigi-das al control y uso correcto de los medica-mentos. Se creó en 1968 el Centro Colabora-dor Internacional de la OMS, responsable delPrograma Internacional de Farmacovigilancia,radicado inicialmente en los Estados Unidosde Norteamérica, y trasladado en 1972 haciasu destino definitivo en Uppsala, Suecia.
Como principal herramienta de trabajopara la prevención y detección de RAM, se hadispuesto a través de los años, de la metodolo-gía de los reportes mediante notificaciónvoluntaria, cuyos pioneros fueron las organi-zaciones de salud del Reino Unido, y la reco-nocida notificación mediante la Tarjeta Amari-lla (9). Posteriormente surgieron otras metodo-logías de trabajo, que han contribuido a enri-quecer las vías para el desarrollo de esta espe-cialidad.
Simultáneamente se definen otros camposde acción del especialista en medicamentos,como es el desarrollo de la Farmacia Clínica, lacual conceptualmente define al profesional far-macéutico integrado al equipo de salud y
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encargado como especialista en medicamentosde asesorar y orientar la farmacoterapia correc-ta al paciente y la Farmacología Clínica, cuyosprofesionales constituyen los responsables dedarle seguimiento a los fármacos recién incor-porados a la terapéutica, desde que son realiza-dos los Ensayos Clínicos, hasta que son introdu-cidos en la Práctica Clínica Habitual.
En 1981 se fundó en Ginebra la organiza-ción AIS (Acción Internacional de Salud) conel objetivo de promover el URM (10), reali-zando hasta el presente reuniones periódicasen diversos continentes, para el control, che-queo y toma de decisiones relacionadas conesta temática. Otra acción importante a desta-car de los organismos internacionales querigen las políticas salud, fue la creación en1990 de la Red Internacional para el URM(INRUD), que se ocupa de preparar, aprobar ydifundir investigaciones de grupos nacionalesmultiinstitucionales y multidisplinarios paramejorar el uso de los medicamentos en lospaíses en desarrollo (11). En todas estas acti-vidades existió un consenso general, en que seproponen entre otras, acciones concretas parael desempeño del nuevo enfoque del profesio-nal farmacéutico, como son: necesidad deintegrar a los profesionales farmacéuticos alequipo de salud, el perfeccionamiento de losplanes de estudios de pregrado, el diseño decursos de superación postgraduada, la existen-cia de organizaciones nacionales capaces dedirigir esta actividad, con representantes en losdiferentes niveles de atención y retroalimenta-ción que permita establecer toma de decisio-nes e intervenciones.
Sin embargo, la literatura científica conti-núa abordando sistemáticamente esta situa-ción no resuelta por su alta incidencia sobre lamorbimortalidad de la población, a pesar detodos los esfuerzos y los recursos dedicadoscon estos fines, donde en la actualidad, lameta que se persigue al aplicar tratamientosfarmacoterapéuticos es “maximizar los benefi-cios y minimizar los riesgos”.
Baste con mencionar reportes tan tempra-nos como el de Ogilvie y Ruedy en 1967 (12),que en un estudio con 731 pacientes de Cana-dá, detectaron que el 18 % de los mismos,sufrió de RAM. Greenblatt en 1973 (13) en unestudio de 788 pacientes tratados con espiro-
nolactona, reportó que el 20,8 % de lospacientes presentaron hiperpotasemia; otroejemplo de los tantos descritos en la literaturaa través de estos 40 años, fue el reporte deLakshmanan y col. en 1986 (14), los cualesestudiaron 834 ingresos hospitalarios, endonde el 4,2 % de los mismos el motivo dehospitalización fue por RAM, y más reciente-mente L. L. Leape en 1997, reconoce quemuchas de las iatrogenias que padecen lospacientes hospitalizados, son provocadas porerrores debido a defectos del sistema en elcual se trabaja, y que para reducir los mismos,se requiere una mayor acción de las organiza-ciones lideres de la actividad, y el reconocerque los errores son evidencias de las deficien-cias de los sistemas y no deficiencias de lospacientes que reciben el servicio de salud (15).
Analizando toda la información hasta aquídescrita, y consciente de que las directrices ypropósitos para garantizar el URM hasta elpresente no han dado los frutos esperados, seimpone que se reflexione acerca de la filosofíadel ejercicio de la Atención Farmacéutica,planteada por Charles Hepler y col. en 1990donde define que “la Atención Farmacéuticaes el ejercicio del profesional farmacéuticoque comporta una interacción directa del far-macéutico con el paciente, con la finalidad deatender las necesidades de éste en relacióncon los medicamentos”.
Mediante el servicio asistencial personali-zado, el farmacéutico es responsable de garan-tizar que todo el tratamiento farmacológicodel paciente sea el apropiado, el más efectivo,el más seguro disponible, de fácil administra-ción y que sea capaz de identificar, prevenir yresolver los PRM. Para cumplir a cabalidadestos objetivos, este profesional debe teneruna sólida preparación científico técnica,debe incorporar conocimientos de otras espe-cialidades y un dominio pleno de los concep-tos relacionados con la farmacovigilancia.
Es obvio que en el ejercicio de la AtenciónFarmacéutica, todos los PRM potenciales oreales que pueda presentar el tratamiento far-macoterapéutico del paciente, no constituyenreacciones adversas medicamentosas, pero siha sido demostrado y documentado durantelos 14 años que esta actividad lleva ejercién-dose, que las mismas tienen una alta prevalen-
cia y representan entre un 20-30 % de todoslos PRM analizados (5).
ConclusionesLa integración de los resultados del ejerci-
cio de la Atención Farmacéutica y de los pro-gramas de Farmacovigilancia regionales einternacionales, permitirá optimizar las estra-tegias diseñadas para garantizar el URM.
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El Quitosano: usos farmacéuticos y biológicos
VEIGA OCHOA MD*, RUIZ CARO R***Profesora Titular de Universidad.
**Licenciado en Farmacia. Alumno de Tercer Ciclo.
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica.Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid. España.
Rev. O.F.I.L. 2004, 14;2:33-42
Resumen
El quitosano es un polisacárido natural, biodegradable y biocompatible, que se obtie-ne principalmente a partir de la quitina, sustancia muy abundante en la naturaleza.Debido a esta circunstancia y a su baja toxicidad, se puede utilizar como excipientede uso farmacéutico y también aprovechar las acciones biológicas o farmacológicasque presenta por sí mismo.Entre los usos farmacéuticos más comunes del quitosano se pueden citar su acciónaglutinante, disgregante y como polímero para recubrimiento. Así mismo, se encuen-tra en fase de investigación su aplicación como excipiente capaz de proporcionar libe-ración controlada de fármacos en sistemas hinchables y, debido a su capacidad de for-mar geles, se le están atribuyendo nuevos usos como modulador de la liberación degenes y péptidos para administración oral, para aumentar la absorción de éstos.Las acciones como hipocolesterolemiante, antimicrobiano y cicatrizante de heridasson algunos de los posibles usos terapéuticos del quitosano.
Palabras clave: quitosano, liberación controlada, usos terapéuticos.
Correspondencia:Mª Dolores Veiga OchoaDepartamento de Farmacia y Tecnología FarmacéuticaFacultad de Farmacia Universidad Complutense de Madrid. Españae-mail: [email protected]
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Introducción
La materia prima de la que se obtiene el qui-tosano es la quitina, sustancia de origen natural,la cual químicamente es un polisacárido que seencuentra ampliamente distribuido en la natu-raleza, formando parte del exoesqueleto decrustáceos e insectos a los que les confiere rigi-dez e impermeabilidad. También se encuentraen algunos hongos (1). La obtención de quito-sano a partir de la quitina es a través de un pro-ceso de desacetilación parcial. Así pues, el qui-tosano es un copolímero de N-acetilglucosami-nas y glucosaminas. Bajo el epígrafe quitosanose incluye una serie de polímeros de diferentespesos moleculares (50 KDa a 2000 KDa), vis-cosidades y grado de desacetilación (40-98%)(2). En la Figura 1 se muestran las estructurasquímicas de quitina y quitosano (3).
El quitosano se produce, a gran escala, endiferentes partes del mundo como Japón,América del Norte, Polonia y Rusia. La quitinase obtiene principalmente de cangrejos y lan-gostinos y siempre, sea cual sea la especie uti-lizada, no varía la composición química; sinembargo hay que realizar ajustes durante elproceso para que el producto sea de calidadconstante (4).
El método de fabricación básico del quito-sano consiste en triturar en primer lugar losexoesqueletos para facilitar el proceso de eli-minación de proteínas y minerales adheridos,como carbonato cálcico y carbonato potásico,mediante el tratamiento con álcali (desprotei-nización con solución acuosa diluida deNaOH) y ácido (descalcificación con soluciónacuosa diluida de HCl). Posteriormente, selleva a cabo una decoloración con una solu-ción acuosa al 5% de permanganato potásicoy ácido oxálico o mediante exposición a la luzsolar. De esta forma se obtiene la quitina, lacual se deseca para poder ser almacenadacomo un producto intermedio estable. Poste-riormente, se procede a la desacetilación de laquitina obteniendo varios tipos de quitosano.En este proceso, la quitina se trata con unasolución concentrada de NaOH (40-50%) aalta temperatura (4-6) (Fig. 2).
Propiedades físico-químicas del quitosano Debido a su alto peso molecular y a su
estructura lineal no ramificada, el quitosano esun potente agente viscosizante en medioácido y se comporta como un material pseu-doplástico, con viscosidad dependiente de laagitación. La viscosidad de las soluciones de
Chitosan: pharmaceutical and biological uses
Summary
Chitosan is a natural, biodegrable and biocompatible polysaccharide, which is mainlyobtained from chitin, this sustance is very abundant in the nature. Due to this circums-tance and its low toxicity, chitosan is being used as a pharmaceutical excipient, as goodas a biologically active agent. Chitosan exhibits pharmaceutical uses, some of them inclu-de binding, desintegrating and tablet coating properties. The polymer has also been inves-tigated as a potential adjuvant for swellable controlled drug delivery systems and due tothe ability of chitosan to form gel, thereby it has novel uses as to modulate the gene andpeptide drug delivery administration via the oral route as well as its absorption enhancingeffects. Some therapeutics uses of the chitosan are cholesterol lowering, wound healingand antimicrobial activity.
Key Words: chitosan, controlled delivery, therapeutics uses.
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quitosano aumenta al incrementar la concen-tración de éste, mientras que disminuye al ele-var la temperatura y el grado de desacetilacióndel producto.
Es insoluble a pH alcalino y neutro, siendosoluble sólo en ácidos, sobre todo en ácidosorgánicos (4), presentando solubilidad limita-da en ácidos inorgánicos. En disolución, losgrupos amino del polímero se protonan dandocomo resultado un polisacárido soluble carga-do positivamente (R-NH3+). Por otra parte, lassales de quitosano (con glutamato o cloruro)son solubles en agua, siendo la solubilidaddependiente del grado de desacetilación delquitosano. Así, con bajo grado de desacetila-ción, llega a ser soluble hasta pH = 9, mientrasque con un grado de desacetilación alto essoluble hasta pH = 6,5 (7).
La solubilidad también se encuentrainfluenciada por la adición de sales a la solu-ción, viéndose que al aumentar la fuerza ióni-ca del medio, menor es la solubilidad (7). Estose debe, a que el quitosano en solución, tieneuna conformación extendida al repelerse lascargas (+) desacetiladas de cada unidad, delas unidades de glucosamina vecinas. Al adi-cionar electrolitos se reduce este efecto,dando una conformación en espiral al azar. Sise aumenta mucho la concentración de elec-trolitos en el medio, habrá una sobresatura-ción, dando lugar a la precipitación del quito-sano desde la solución (4).
Se está investigando el uso de quitosanopara numerosas aplicaciones farmacéuticas(2, 8), de las cuales algunas se citan a conti-nuación.
Liberación de fármacos Gracias a la compatibilidad del quitosano
con muchos compuestos orgánicos como sur-factantes, almidones, sales de amonio cuater-nario, polímeros catiónicos y no iónicos yaniones polivalentes, se pueden formar geles yprecipitados.
La naturaleza catiónica del polímero per-mite formar complejos con fármacos o exci-pientes de carga opuesta, con lo cual se modi-fican algunas de sus características físico-quí-micas. La reacción del quitosano con anionespolivalentes, da lugar a uniones tanto enmedio ácido, básico como neutro, originando
con estos contraiones la formación de gelesionotrópicos de quitosano (4).
El quitosano se ha estudiado por su posiblepapel en la liberación controlada de principiosactivos por su habilidad para formar geles,pero también, se le ha visto utilidad en formasde dosificación de liberación rápida. Se haensayado el polímero con un alto grado dedesacetilación, como excipiente para compri-midos, pero esta aplicación es limitada, debi-do a que no presenta propiedades reológicas yde compresibilidad adecuadas (9).
Kristmundsdottir et al han incorporado dil-tiazem HCl en comprimidos matriciales dequitosano con otros excipientes tales comolactosa, alginato sódico, carbopol 934, ácidocítrico, etc., y han estudiado las característicasfarmacotécnicas de dichos comprimidos y lainfluencia de los excipientes en el perfil deliberación del fármaco. Así, la incorporaciónde carbopol 934 y ácido cítrico produce com-primidos de friabilidad y dureza mayores quelos comprimidos preparados con quitosanocomo único excipiente. Sin embargo, el lauril-sulfato sódico (LSS) y la lactosa provocan elefecto contrario. Se ha comprobado que laincorporación de LSS retrasa la liberación dediltiazem HCl y con el aumento de la concen-
FIGURA 1
Estructura de la quitina y del quitosano (3)
Quitosano
Quitina
HO
OH
NH
C=O
CH3
OO
HO
OHO
NH2NH2 NH2
NH
C=O
CH3
O OHO
OHO
HO
OHO
OHO
OHO
O OHO
OHO
NH
C=O
CH3
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tración del tensoactivo se reduce el perfil deliberación del fármaco. La presencia de ácidocítrico provoca un aumento en la velocidad decesión del diltiazem HCl, debido probable-mente a la formación de un complejo hidroso-luble quitosano/ácido cítrico (10).
Upadrashta et al han investigado la posibleutilización de quitosano como agente agluti-nante en comprimidos de maleato de clorfeni-ramina. Así, al incorporar un 2% de este exci-piente a la formulación se obtienen comprimi-dos con buenas propiedades físicas y un por-centaje de fármaco disuelto del 75% en 5minutos. Pero al incrementar la proporción dequitosano hasta un 5% se produce un retrasoen la cesión del fármaco obteniéndose unadisolución del 30% en el mismo período detiempo (11). Así mismo, al utilizarlo al 2% y al4% en comprimidos de sulfametoxazol, seobserva liberación sostenida in vivo frente aformulaciones convencionales (12).
La quitina y el quitosano son vehículos úti-les para obtener una liberación sostenida dealgunos fármacos. Así, se puede obtener libe-ración a velocidad constante, con una cinéticade orden 0, de indometacina y papaverina-HCl al dispersar estos fármacos en geles secosde quitosano (13).
Se han formulado gránulos formados poruna mezcla de indometacina/quitosano 1:2p/p y se ha comparado su cesión con la obte-nida a partir cápsulas convencionales. Seobserva una liberación sostenida desde losgránulos, en contraste con la rápida liberacióndesde las cápsulas convencionales. Se pone demanifiesto que la velocidad de liberación sepuede controlar al variar las proporciones defármaco y quitosano, de forma que al aumen-tar el contenido de quitosano en los gránulosdisminuye la liberación de indometacina alllevar a cabo el estudio in vivo. Los gránulosproporcionan unos niveles plasmáticos soste-nidos de indometacina frente al pico plasmáti-co obtenido con las cápsulas convencionales.Así, al formular la indometacina con quitosa-no se puede obtener una acción prolongada yuna reducción en los efectos secundarios.Además el AUC (0-8 h) de los gránulos da unvalor ligeramente mayor que las cápsulascomercializadas convencionales. Esto puedeser debido a la baja velocidad de liberación
desde los gránulos y el mayor tiempo de resi-dencia en el estómago (14).
Los sistemas microparticulares de quitosa-no parecen tener determinadas ventajas parala administración oral, parenteral y sobremucosas de algunos fármacos. Genta et al hanpreparado microesferas de ketoprofeno utili-zando quitosanos de diferentes pesos molecu-lares. Al combinar el quitosano de bajo pesomolecular con el de alto peso molecular obtie-nen liberación controlada de ketoprofenodurante un período de más de 48 horas. El usode mezclas de quitosano permite obtenermicropartículas con buena eficacia de encap-sulación, independientemente de las propor-ciones polímero/fármaco (15).
En el caso de propranolol-HCl se puedeobtener un retraso en su liberación al formular-lo con quitosano, dada la capacidad de estepolímero de gelificar en medio ácido. El retra-so en la liberación del fármaco es proporcionalal contenido de quitosano en la formulación yal grado de desacetilación del mismo (16).
La adición de alginato sódico a comprimi-dos de quitosano proporciona una liberaciónmás prolongada en el tiempo de varios fárma-cos (17). Se ha utilizado el complejo quitosa-no/tripolifosfato sódico para recubrir gránulosde teofilina y así se obtiene una liberacióncontrolada del fármaco, lo que se consiguepor un proceso de hinchamiento de la cubier-ta de los gránulos al transcurrir por el tractodigestivo. La incorporación de glutaraldehidoa la cubierta permite un endurecimiento de lamisma, hecho que se traduce en un retraso enla liberación de la teofilina de los gránulos(18).
La formulación de teofilina con un 10% dequitosano, 5% de ácido cítrico y un 1% de car-bomer 934P permite obtener comprimidos ero-sionables tipo matriz hidrocoloidal que produ-cen una liberación sostenida de fármaco duran-te 24 horas, al originarse una capa de pseudo-gel cuando se ponen en contacto con agua (19).
La mezcla de una solución de quitosanocon carboximetildextrosa sódica da lugar a laformación de un complejo insoluble en aguaatribuido a la interacción de los grupos amino(NH3+) del quitosano con los grupos carboxilo(COO-) de la carboximetildextrosa sódica (20).
La formación de un complejo polielectrolí-
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tico (PEC) entre quitosano y pectina ha sidoestudiado por Macleod et al. Se ha comproba-do la formación de este PEC a pH=5, cuandolas proporciones de quitosano y pectina son1:2 y 1:3 (21). Meshali y Gabr han preparadoformulaciones de clorpromacina-HCl con qui-tosano, incorporando pectina ó goma arábiga.Al poner en contacto dichas formulacionescon un medio acuoso se producen complejosinterpoliméricos que permiten modular la libe-ración del fármaco (22).
Se comprueba que desde hidrocoloides ygeles de quitosano se obtiene un perfil de libe-ración de cinética de orden 0 de lidocaína ysus sales, en los que tanto la cantidad de qui-tosano como el grado de desacetilación delmismo influyen en la liberación de estos fár-macos (23).
Al preparar geles de ácido láctico y quito-sano con diferentes grados de desacetilaciónse comprueba que el quitosano con mayorgrado de desacetilación permite obtener geles
más solubles que los preparados con quitosa-no de menor grado de desacetilación (24).
Los polímeros mucoadhesivos, para modularla liberación de fármacos deben: 1) aumentar eltiempo de residencia en el lugar de absorcióndel fármaco, 2) presentar un gradiente de con-centración a favor de la absorción del fármacoy 3) actuar en regiones específicas para mejo-rar y aumentar la biodisponibilidad del fármacoal que acompaña (25). Así, las cargas positivasde la superficie de microesferas de quitosanointeraccionan electrostáticamente medianteefecto puente salino con glucoproteínas delmucus o mucosa cargada negativamente (26-27). También se ha comprobado que la adhesi-vidad del quitosano aumenta en presencia defluidos intestinales (28). Gracias a la adsorcióny retención del polisacárido en células de lacavidad oral se ha observado, en estudios invitro, el enmascaramiento o retraso de unión dela concanavalina A a la lectina (29). Ésto sedebe al potencial mucoadhesivo y la alta inhi-
FIGURA 2
Fabricación del quitosano (6)
Cáscaras de cangrejos
Limpieza y lavado
Cáscaras
Romper y triturar con NaOH1N 3h (dos veces)
Eliminación de proteinas y lípidos
Eliminación de carbonato cálcico
NaOH al 47%1-2h a 110º C
Repetir dos veces
Quitosano con un grado de
desacetilaciónde un 80% aprox.
Quitosano con un grado de
desacetilaciónde un 90-95% aprox.
Quitina
Sumergir en HCL 1N12h (dos veces)
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bición de uniones lectina en células (86%) delquitosano (30-32).
Se estudia la mucoadhesividad y penetra-ción de rodamina (un marcador fluorescente) através del epitelio córneo mediante la fabrica-ción de nanocápsulas de PECL (poli-ε-capro-lactona), PECL-polietilenglicol y PECL-quitosa-no tanto in vitro como in vivo en conejos paraaplicarlas al tratamiento de enfermedadescomo queratitis, conjuntivitis, blefaritis y uvei-tis. El transporte a través del epitelio es mayorcon nanocápsulas de PECL-CS, pero es satura-ble con el tiempo. Esto se debe a la interaccióndel recubrimiento mucoadhesivo catiónicocon el epitelio córneo que depende de la natu-raleza del recubrimiento y que afecta a la inte-racción y unión a los transportadores epitelia-les (33).
Se están desarrollando sistemas nanoparti-culares mucoadhesivos recubiertos de quitosa-no para la liberación de fármacos peptídicoscomo calcitonina e insulina por vía oral y pul-monar en ratas. Las nanopartículas recubiertasson más efectivas y de acción más prolongada,en comparación con las no recubiertas debidoa que, por la mayor mucoadhesividad, se pro-longa el tiempo de residencia en los lugares deabsorción mejorando así, la liberación contro-lada y la absorción del fármaco peptídico (34).En nanoesferas de calcitonina administradas aratas por vía oral la reducción en los niveles decalcio se prolongaba hasta 10 horas. Si a estasnanoesferas se les aplicaba una cubierta dequitosano, se prolongaba la acción del fárma-co, reduciendo los niveles de calcio hasta 12horas, incluso habiendo disminuido la dosisde calcitonina por nanoesfera. Esto se debe ala adhesión del quitosano al mucus del intesti-no delgado donde el fármaco es liberado len-tamente del sistema (35). También al adminis-trar a cobayas por vía pulmonar calcitonina, seobtiene una liberación sostenida de fármacodesde nanoesferas recubiertas de quitosanoreduciendo la concentración de calcio unas24 horas. Si las nanoesferas no llevan recubri-miento de polímero la reducción en los nive-les de calcio sólo dura 8 horas. Esto se debe ala capacidad del quitosano para adherirse altejido pulmonar (36).
Se ha estudiado la posibilidad de utilizarquitosano como vehículo de formulación de
péptidos y otros fármacos para que se liberenespecíficamente en la zona colónica. Así,Tozaki et al han investigado la posible utiliza-ción de quitosano para conseguir formulacio-nes de insulina de liberación en el colon.Después de administrar a ratas cápsulas dequitosano que contenían 20 UI de insulina seobservó que estas cápsulas alcanzaban elintestino grueso entre 6 y 12 horas después dela administración. El seguimiento de nivelesplasmáticos de insulina reveló que el efectohipoglucemiante comenzaba 6 horas despuésde la administración de la cápsula. Sin embar-go, no se apreciaban efectos hipoglucemian-tes si se administraba a nivel colónico unasolución de insulina con igual dosis a laadministrada en forma de cápsulas. Este resul-tado indica que el quitosano es capaz demejorar la estabilidad de la insulina en el trac-to gastrointestinal (37). Takeuchi et al hanestudiado la absorción de insulina a partir deliposomas con recubrimiento de quitosano. Elgrado de adhesión de los liposomas en el trac-to gastrointestinal depende de la cantidad dequitosano en la formulación. Los niveles plas-máticos de glucosa descienden significativa-mente después de la administración de losliposomas recubiertos y el efecto hipogluce-miante se mantiene durante más de 12 horas,lo que sugiere la posible mucoadhesión de laformulación al tracto gastrointestinal de losanimales de experimentación (ratas) debido ala presencia del quitosano (38). La eficaciadel 5-ASA (ácido 5-amino salicílico) en el tra-tamiento de la colitis ulcerosa se vio mejora-da si se formula el fármaco en cápsulas conquitosano (39).
La aplicación de quitosano en la liberaciónde genes permite según Leong et al muchasventajas, algunas de las cuáles son:–Incorporación de agentes lisosomolíticos que
disminuyen la degradación de ADN en loscompartimentos lisosomiales y endosomia-les.
–Coencapsulación de otros agentes bioactivospara plásmidos múltiples.Se está considerando la posible utilización
de quitosano como vector no viral para la libe-ración de genes. Al formular con quitosano elADN se reduce la degradación de éste por lasnucleasas séricas, aumentando su biodisponi-
bilidad, lo que se traduce en un aumento de laexpresión de genes (40). Así mismo, si admi-nistramos por vía oral ADN formulado conquitosano se obtiene, in vivo, un aumento dela expresión de genes en el epitelio intestinalque sirve para moderar respuestas alérgicas(41).
Los quitosanos de bajo PM disminuyen ladegradación del ADN, por la inhibición de laADNasa II, pudiéndose usar por vía intraveno-sa, al no ser tóxico, para tratar la leucemia(42).
Propiedades biológicas o farmacológicas delquitosano
Todos los quitosanos presentan efecto hipo-colesterolemiante independientemente delpeso molecular. Así, la administración de qui-tosano con ácido ascórbico produce una dis-minución de la grasa absorbida, pero cuantomayor es el grado de desacetilación del quito-sano empleado, o mayor es la viscosidad,mayor es su acción sobre la absorción de lasgrasas de la dieta (43). El mecanismo deacción es porque el quitosano, al pH del estó-mago, gelifica y ese gel atrapa los lípidos en elintestino dificultando su absorción. Si se com-bina con ascorbato sódico se aumenta la capa-cidad gelificante del quitosano y su flexibili-dad, incrementándose su poder de atrapar loslípidos que están en el tracto digestivo (44). Laconsecuencia de este proceso es que al blo-quear la absorción de las grasas se inhibe laformación de placas de ateroma, pudiendodisminuir el riesgo de aterosclerosis en indivi-duos con hipercolesterolemia (45).
Al comparar el quitosano con un hipoco-lesterolemiante ampliamente usado como lacolestiramina, se observó que ambos reducíande forma similar el colesterol sérico y el coles-terol hepático, pero además el quitosano tienela ventaja de no producir deterioro de lamucosa intestinal que sí produce la colestira-mina (46).
Se ha sugerido el uso de quitosano en el tra-tamiento de pacientes con fallo renal. Se harealizado un estudio con 40 pacientes someti-dos a hemodiálisis a los que se les administra-ba 1350 mg de quitosano dos veces al día,observándose disminución en los niveles séri-cos de colesterol, aumento en los niveles de
hemoglobina y una reducción significativa enlas concentraciones séricas de urea y creatini-na después de 4 semanas de tratamiento conquitosano. Todo ello apoya la posibilidad deeste polímero como coadyuvante del trata-miento de pacientes con fallo renal (47).
Se postula el uso del quitosano como cica-trizante de heridas pues se ha comprobadoque disminuye la fibrosis y la mortalidad encirugía genitourinaria (48).
También se ha observado un efecto hemos-tático, y se propone como mecanismo deacción una interacción entre la membranacelular de los eritrocitos y el quitosano, siendoesta interacción independiente de la cascadaclásica de la coagulación (49). Klokkevold etal han obtenido resultados similares al com-probar la reducción del tiempo de coagula-ción en heridas producidas en lenguas deconejos heparinizados por la aplicación tópicade quitosano (50).
El quitosano se utiliza en medicina veteri-naria como acelerador de la cicatrización deheridas al incrementar las funciones de lascélulas inflamatorias e inmunes. Entre estascélulas y sus funciones se encuentran los leu-cocitos polimorfonucleares (fagocitosis, expre-sión de osteopontina y liberación de leucotrie-no B4), macrófagos (fagocitosis, producciónde IL-1, producción del factor de crecimientoβ1 transformante y producción de plaquetasderivadas del factor de crecimiento) y fibro-blastos (producción de IL-8). Sin embargo, hayalgunas complicaciones en la aplicación dequitosano, como neumonía letal en perros agrandes dosis y que una inyección intratumo-ral de quitosano en ratones incrementa eltamaño del tumor y la velocidad de metástasis,pero estos efectos son más débiles en quitosa-no que en quitina debido al grado de desace-tilación del quitosano (51).
El quitosano microcristalino se puede usarcomo hemostático (52), dando una reducciónen el tiempo de compresión normal en arterias(53). Se ha propuesto la aplicación de un polí-mero obtenido por incorporación de azida ylactosa a quitosano como adhesivo biológicopara tejidos blandos, dado que no producecitotoxicidad (54).
Otro efecto que destaca del quitosano es suacción reepitelizante y regenerante de nervios 39
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en la dermis vascular de piel por injerto prove-niente del donante (55).
Se ha estudiado el efecto del quitosanosobre la úlcera gástrica causada por fármacosAINEs. El quitosano es capaz de reducir la acti-vidad ulcerogénica de oxifenbutazona y glafe-nina en ratas albinas (56). Esto se explica por-que el quitosano se disuelve en el medio ácidodel estómago y por sus propiedades demul-centes protege la mucosa estomacal. La admi-nistración de diclofenaco sódico con quitosa-no permite reducir la acción lesiva que elantiinflamatorio produce sobre la mucosa gás-trica. Con la síntesis de microesferas biodegra-dables de quitosano con diclofenaco sódico,se obtiene además de una acción protectorasobre la mucosa del estómago, una liberaciónsostenida del fármaco ya que después de 6horas todavía permanece en el interior de cadamicroesfera un 55% del fármaco (57).
Se ha estudiado la acción antibacteriana dediversos tipos de quitosano, comprobándoseque puede ser activo frente a determinadosmicroorganismos tales como Candida albi-cans, Escherichia coli y diversas especies deAeromonas y Vibrio (58-59).
La actividad antimicrobiana del polímeropuede deberse a la interacción electrostáticaentre los grupos amino del quitosano y lossitios aniónicos de las paredes celulares bacte-rianas con restos de ácidos carboxílicos y fos-folípidos. En el caso de E.coli, la acción bacte-ricida del quitosano se explica por la unión delos policationes del polímero con los anionesde la superficie bacteriana, alterando la per-meabilidad de la membrana de la glucosa ylactato deshidrogenasa (58).
El quitosano también previene la adheren-cia a la hidroxiapatita dental de Streptococcusmutans, responsable de muchas caries denta-les, regenera los tejidos blandos orales, prote-ge de los efectos de los ácidos orgánicos yposee efectos bactericidas, por lo que es posi-ble añadir quitosano en pequeñas cantidadesen pastas de dientes, chicles y colutorios buca-les (60).
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Manejo perioperatorio demedicamentos y plantas medicinales de uso crónico
DURÁN GARCÍA ME*, PÉREZ SANZ C*, SANJURJO SÁEZ M***Farmacéutica adjunta.
**Jefe de Servicio.
Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España
Rev. O.F.I.L. 2004, 14;2:43-54
Resumen
Los medicamentos empleados en el tratamiento de las enfermedades crónicas puedeninteraccionar con los fármacos usados durante el acto quirúrgico, además, por la situa-ción crítica del paciente cuando éste es sometido a la intervención quirúrgica, puedenno conseguir la respuesta esperada o producir complicaciones. Es fundamental en eldesarrollo de la atención farmacéutica a los pacientes sometidos a cirugía manejar ade-cuadamente la medicación crónica durante su ingreso y al alta hospitalaria.Objetivo: Realizar un protocolo sobre el manejo perioperatorio de los fármacos y plan-tas medicinales más habituales en el tratamiento de enfermedades crónicas.Metodología: Se realiza una búsqueda bibliográfica de guías de práctica clínica sobre eltema en las principales páginas web destinadas a su recopilación. También se realiza unabúsqueda en MEDLINE de artículos de revisión. Se completa con la revisión manual dealgunas citas bibliográficas relevantes citadas en los artículos anteriores.Resultados: La mayor parte de la medicación utilizada en el tratamiento de enfermeda-des crónicas debe seguir siendo administrada durante la cirugía, incluso podría ser per-judicial suspenderla. Sin embargo, existen algunos otros fármacos y plantas medicinalesque alteran la respuesta a los anestésicos o agravan los riesgos propios de la intervención,por lo que deben ser retirados. En el trabajo se exponen las recomendaciones a nivelgeneral y en particular de los fármacos y plantas más utilizados en enfermedades cróni-cas frecuentes.
Palabras clave: Atención Farmacéutica, cuidado perioperatorio, manejo perioperatoriode fármacos, medicación crónica, plantas medicinales.
Correspondencia:María Esther Durán GarcíaServicio de FarmaciaHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Españae-mail: [email protected]
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Introducción
Los fármacos empleados en el tratamientode las enfermedades crónicas, así como lasplantas medicinales, tienen el potencial deinteraccionar con los fármacos usados duranteel acto quirúrgico. Los pacientes que toman 6medicamentos tienen una probabilidad deinteracciones entre sus medicamentos del 5%,pero cuando toman más de 15 fármacos, laprobabilidad se incrementa al 40% (1).
Las interacciones pueden ser:� Interacciones farmacodinámicas: en las
que ocurre una alteración de la acción de unmedicamento por interaccionar otros con losreceptores donde aquel actúa.
� Interacciones farmacocinéticas: cuandola administración de un fármaco altera la dis-
ponibilidad de otro se produce un cambio enla concentración del fármaco en el lugar deacción, y por tanto, se altera la respuesta almismo. Estos cambios en la concentraciónpueden ser producidos por:– Modificaciones en la absorción del fármaco,
generalmente debidas al efecto que el fár-maco produce en la motilidad y el vacia-miento gástrico, lo que se traduce en unavariación de la disponibilidad sistémica.
– Modificaciones en la distribución dentro delorganismo, ocasionando concentracionesplasmáticas diferentes que en condicionesnormales.
– Modificaciones en el metabolismo entreambos, por alteración de la actividad enzi-mática.
– Modificaciones en la eliminación del fármaco.
Perioperative management of chronic drug therapyand herbal medicines
Summary
Medicines used in the treatment of chronic diseases can interact with the drugs usedduring surgery. Moreover, they may not achieve the expected response or may producecomplications because of the patient's critical situation while undergoing surgery. It isfundamental that the pharmaceutical care for surgery patients handle chronic medicationproperly during the days in which these patients are in hospital for surgery.Objective: To realise a protocol about the perioperative management of the most com-mon drugs and herbs used in the treatment of chronic diseases.Methods: A bibliographic search is made for relevant clinical practice guidelines on themain websites for subsequent compilation. MEDLINE is also searched for review articles.The study is completed with a manual review of some relevant literature cited in the pre-vious articles.Conclusions: Most of the medication used in the treatment of chronic diseases must con-tinue to be administered during surgery. It is even dangerous to suspend it. There are otherdrugs and medicinal plants, however, those alter the response to the anaesthetics oraggravate the risks of the intervention itself. These must be withdrawn. The study compi-les the general and particular recommendations of the drugs and plants most commonlyused in frequent chronic diseases.
Key words: Pharmaceutical care, perioperative care, perioperative medication management, chronic drug therapy, herbal medicines.
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A parte de las posibles interacciones, losfármacos de uso crónico pueden no conseguirla respuesta esperada o producir complicacio-nes por la situación crítica del paciente cuan-do es sometido a la intervención quirúrgica.
El objetivo de este trabajo es realizar unprotocolo sobre el manejo perioperatorio delos fármacos más habituales en el tratamientode enfermedades crónicas.
Materiales y métodosSe realiza una búsqueda bibliográfica hasta
septiembre de 2004 de guías de práctica clíni-ca sobre el tema en páginas web destinadas asu recopilación: National Guideline Clearing-house (2), Tripdatabase (3) y mdconsult (4).También se realiza una búsqueda en MEDLINEde artículos de revisión con las palabras clave"Perioperative care" [MeSH] y ("Drug Interac-tions" o "Drug Therapy" o "Drug AdministrationSchedule" o "Medicine, Herbal" o "Plants,Medicinal" en [MeSH]). Se completa con larevisión manual de algunas citas bibliográficasrelevantes citadas en los artículos anteriores.
ResultadosDe los artículos encontrados en la búsque-
da bibliográfica se seleccionaron los que trata-ban específicamente sobre el manejo periope-ratorio de fármacos o plantas medicinales. Dela información obtenida se puede afirmar queson muy pocas las situaciones que desaconse-jan la administración conjunta de la medica-ción crónica del paciente con los fármacos uti-lizados durante la cirugía. Sin embargo, estapremisa no se cumple de forma satisfactoria enla práctica clínica. Un estudio puso de mani-fiesto que el 44% de los pacientes quirúrgicostomaban medicamentos antes de la cirugía,con una media de 2.1 fármacos por paciente,sobre todo medicamentos para enfermedadesdel sistema cardiovascular. Casi el 50% de lamedicación no fue administrada el día de lacirugía y el 33% de la misma fue suspendidaal día siguiente de la intervención quirúrgica.La mitad de las omisiones se debía al ayunopreoperatorio y casi un 30% de las dosis no seadministraron por falta de una orden médica.Sólo un 3% de los pacientes tenían algunacontraindicación para la administración de susmedicamentos habituales (5).
Algunos estudios han cuantificado el riesgoque supone un mal manejo del tratamientofarmacológico crónico en situaciones quirúrgi-cas. Kennedy el at realizaron un estudio des-criptivo en el que se cuantificó que el 49% delos pacientes quirúrgicos tomaban medicacióncrónica no relacionada con la cirugía y queestos pacientes presentaban 2.5 veces másriesgo de desarrollar complicaciones queaquellos otros que no tomaban medicamentos.Al menos un 5% de los pacientes quirúrgicoscon enfermedades crónicas presentaban com-plicaciones directamente atribuibles a la reti-rada de su medicación habitual y existía unaasociación entre el tiempo que duraba la inte-rrupción y el riesgo de complicaciones (6).
Algunos fármacos, que afectan fundamen-talmente a mecanismos homeostáticos cardio-vasculares o endocrinos, al ser retirados deforma brusca pueden desencadenar un síndro-me agudo de retirada o bien un efecto rebote.Sin embargo, en otros casos, la interrupcióntransitoria no prolongada del fármaco nosupone para el paciente un riesgo importante.Por otra parte, hay medicamentos que mante-nerlos puede llegar a suponer un riesgo al alte-rar la respuesta a los anestésicos o agravar losriesgos propios de la intervención, por lo quedeben ser retirados con suficiente antelaciónpara que sus efectos vayan desapareciendo(7).
La premedicación con morfina, meperidinay anticolinérgicos retrasa el vaciamiento gás-trico y puede alterar la absorción de fármacos.Este mismo efecto lo produce el halotano uti-lizado durante largos periodos.
Los anestésicos volátiles, igualmente, pue-den alterar la distribución de algunos fárma-cos, como propranolol o verapamilo, afectan-do su unión a proteínas plasmáticas, produ-ciendo picos plasmáticos. Además inhiben elmetabolismo de fármacos como propranolol,lidocaína, fentanilo o meperidina (1).
Por si esto no fuera suficiente, cada vez esmás frecuente el consumo de plantas medici-nales con fines terapéuticos, sin que exista unaprescripción médica avalando su uso. Existenestudios americanos que ha puesto de mani-fiesto que entre el 22 y el 32% de los pacien-tes que van a ser sometidos a procesos quirúr-gicos toman hierbas medicinales en el
momento de la evaluación preoperatoria (8,9). Otro estudio obtiene como resultado que el70% de los pacientes no comenta nada acercade su utilización regular en el momento de laconsulta preoperatoria. Entre las explicacionespara esto está la creencia de los pacientes deno considerar estas sustancias como medica-mentos, y por consiguiente, de que no afecta-rán a su proceso quirúrgico (8).
No se debería subestimar los riesgos poten-ciales asociados al uso de plantas medicinales,las cuales no necesitan de ensayos clínicosque prueben su eficacia y seguridad para suaprobación y venta al consumidor. Algunosestudios estadounidenses constatan que en losúltimos 20 años han ocurrido más de 100muertes relacionadas con el uso de plantasmedicinales, y algunos pacientes, a conse-cuencia de su utilización, han tenido quesometerse a diálisis renal y transplantes renaleso hepáticos, además de otras complicaciones(8, 10).
Como si de cualquier otro medicamento setratara, ha de considerarse a las plantas medi-cinales como sustancias potenciales de inte-raccionar con fármacos, anestésicos o no, ydeben ser tenidas en cuenta en el momentopreoperatorio.
Para el manejo adecuado del paciente qui-rúrgico se debe establecer un procedimientogeneral de actuación, así como normas espe-cíficas para el manejo de los fármacos y plan-tas habituales. No hay que olvidar que la con-tinuidad y manejo adecuado del tratamientofarmacológico crónico es una responsabilidadque debe ser compartida por todos los gruposprofesionales que atienden al paciente: ciruja-nos, anestesiólogos, enfermeros y farmacéuti-cos. El farmacéutico de hospital puede contri-buir a garantizar la continuidad del tratamien-to farmacológico, previniendo posibles com-plicaciones, evitando interrupciones innecesa-rias del tratamiento y facilitando informaciónsobre alternativas a la vía oral.
Procedimiento general de actuaciónEl manejo adecuado de la medicación
perioperatoria requiere actuar en tres momen-tos:1. Durante el periodo pre-quirúrgico en la con-sulta de preanestesia:
– Preguntar al paciente en la consulta depreanestesia por su medicación crónica,incluidas plantas medicinales, y documentarloadecuadamente en la historia clínica. Es con-veniente haberle informado previamente queel día de la consulta traiga los envases, parapoder identificar correctamente los medica-mentos y/o plantas medicinales, ya quemuchos pacientes no recuerdan bien los nom-bres.
– Establecer decisiones con respecto a esamedicación. La mayoría de los medicamentosdeben ser continuados durante el periodoperioperatorio, tomando la última dosis hasta2 horas antes del proceso quirúrgico, pues estono supone ningún riesgo de aspiración delcontenido estomacal, a no ser que el pacientetenga factores de riesgo adicionales para quedicha aspiración se produzca (por ejemplo, enel embarazo, obesidad, diabetes, hernia dehiato, reflujo gastroesofágico, obstrucciónintestinal, situaciones de emergencia, alimen-tación por sonda enteral) (11), y retomando suadministración durante la recuperación de lacirugía. No obstante, existen situaciones en lasque es necesario ajustar la dosis en función dela vida media del medicamento, suspender eltratamiento, sustituirlo por otra alternativa oadministrarlo por otra vía. Un programa ade-cuado de equivalentes terapéuticos permitirásustituir algunos fármacos crónicos por otrosigual de eficaces y seguros, pero incluidos enla guía farmacoterapéutica concreta del hospi-tal (7).
2. Durante el periodo quirúrgico en el ingreso:– Monitorizar al paciente o las concentra-
ciones plasmáticas del fármaco o alternativa,si procede.
– Monitorizar la aparición de efectos adver-sos.
– Manejar apropiadamente el dolor.– Administrar los medicamentos adyuvantes
al proceso quirúrgico.
3. Durante el periodo anterior al alta:– Revisar el tratamiento en el momento del
alta para asegurarse de la suspensión de medi-camentos específicos del ingreso por la cirugía(anticoagulantes, analgésicos, adyuvantes, etc)para evitar polifarmacia innecesaria y de que46
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lleva adecuadamente prescrita su medicaciónde uso crónico.
Manejo de fármacos y plantas medicinalespor aparatos anatomo-funcionales.
A continuación se expone el manejo con-creto de fármacos en el periodo perioperatoriopor aparatos anatómo-funcionales. No preten-de ser una revisión exhaustiva de todos losgrupos de medicamentos, pero sí una relaciónde los más habituales. El hecho de que un fár-maco no aparezca en las tablas no significanecesariamente que no existan datos delmismo. Para casos concretos se deberá consul-tar otras fuentes de información (12).
No hay que olvidar que la presencia demúltiples patologías en el paciente, la grave-dad individual, el grado de control que alcan-zó el tratamiento y el tipo de procedimientoquirúrgico son factores que influirán en losriesgos asociados a las consecuencias de sus-pender o mantener el tratamiento crónico, porello, resulta imprescindible hacer una valora-ción del beneficio/riesgo en cada paciente, yes posible que en algún caso particular, la acti-tud más adecuada no coincida con las reco-mendaciones generales (7).
Aparato cardiovascularEn la tabla 1 se expone el manejo de los fár-
macos que actúan sobre el aparato cardiovas-cular.
Es importante señalar que la interrupciónbrusca de los beta-bloqueantes puede condu-cir a un síndrome agudo de retirada que cursacon hipertensión, arritmias malignas o isque-mia miocárdica grave de rebote (7). Estudioshan demostrado que su administración duran-te el periodo perioperatorio previene la apari-ción de infarto de miocardio perioperatorio(13).
Los antagonistas del calcio se recomiendano suspenderlos, pues se ha observado recu-rrencia de angina tras su suspensión enpacientes no quirúrgicos (7). Además, aunquepor sus efectos fisiológicos pudiera esperarsela aparición de complicaciones con la aneste-sia o la cirugía, lo cierto es que no se haencontrado evidencia de que esas complica-ciones ocurran , siempre y cuando no existanotros factores subyacentes, como una enfer-
medad cardiovascular. Así que se recomiendacontinuar con los calcio-antagonistas enpacientes con función cardiaca normal o lige-ramente comprometida, mientras que se debetener precaución en pacientes con fracción deeyección ventricular izquierda < del 40% (13).
Los IECAs y ARA-II han demostrado inten-sificar los efectos hipotensores de la anestesia,sin embargo, los estudios que hay al respectomuestran resultados dispares acerca de laconveniencia o no de suspenderlos antes dela cirugía. Algunos autores argumentan que lahipotensión estaría relacionada con unadeplección de los fluidos y el sodio y la solu-ción sería corregir el volumen intravascular yno suspender los fármacos antes de la cirugía.Otros autores, sin embargo, concluyen quelos mejor es suspenderlos el día anterior. Unapostura prudente sería suspenderlos al menosun intervalo poslógico antes de la interven-ción, es decir, si se administran cada 8 h, sus-penderlo al menos 8 h antes y si se administracada 24 horas, suspenderlo al menos 24 hantes (13).
Los diuréticos no deben ser administradosel día de la cirugía porque interaccionan conlos agentes anestésicos, produciéndose hipo-volemia e hipokalemia, además, supone unriesgo de hipotensión y taquicardia (7, 12).
Con respecto a los anticoagulantes orales,la mayoría de los pacientes sometidos a pro-cedimientos dentales, inyecciones de articu-laciones o tejidos blandos, artrocentesis,cirugía de cataratas, endoscopias o colonos-copias con o sin biopsias no es necesario quesuspendan el tratamiento. Para otras cirugíasy procedimientos invasivos se debe valorarsustituirlos por heparina intravenosa o hepa-rinas de bajo peso molecular dependiendodel riesgo de tromboembolismo del pacientemientras no esté anticoagulado y el riesgo desangrado según el tipo de cirugía (14, 15, 16,17).
La amiodarona junto con la anestesiapuede tener efectos inotrópicos negativos,vasodilatación periférica y efectos cronotrópi-cos negativos relacionados con la dosis. sinembargo, estudios recientes sugieren que laamiodarona es segura durante intervencionesquirúrgicas. Además su larga vida media, 58días, hace inviable su suspensión para elimi- 47
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Aparato respiratorioEn la tabla 2 se expone el
manejo de los fármacos que actú-an sobre el aparato respiratorio.Hay que tener en cuenta que sus-pender la terapia inhalada conbroncodilatadores supone unriesgo de broncoespasmo, ade-más, los corticoides a altas dosistienen la posibilidad de haberproducido supresión adrenal par-cial (7).
Sistema endocrinoEn la tabla 3 se expone el
manejo de los fármacos que actú-an sobre el sistema endocrino. Enpacientes con un buen controlmetabólico que van a ser someti-dos a cirugía menor, el tratamien-to hipoglucémico puede no sernecesario el día de la cirugía 18,en cualquier caso, hay que teneren cuenta que la hiperglucemiainterfiere con la cicatrización yaumenta el riesgo de infección,pero la hipoglucemia es más peli-grosa ya que puede inducir undaño cerebral irreversible y pasardesapercibida en el pacientesedado o anestesiado (7).
Pacientes con diabetes tipo 2tratados sólo con dieta o peque-ñas dosis de antiadibéticos oralescon un buen control de la gluce-mia antes de la cirugía, puedenno requerir insulina durante lacirugía si la cirugía es relativa-mente corta (18).
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Los corticoides producen la supre-sión del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal, lo que supone una anula-ción de los mecanismos naturales derespuesta al estrés hemodinámico dela cirugía y la anestesia y puede con-ducir a un colapso circulatorio yshock fatal si se suspenden (7).
Sistema nervioso centralEn la tabla 4 se expone el manejo
de los fármacos que actúan sobre elsistema nervioso central. Es importan-te saber que la suspensión de estosfármacos puede dar lugar a síndromede retirada, asociado a esta suspen-sión o bien a una recaída de la enfer-medad subyacente. Los síntomashabituales son gastrointestinales,como dolor abdominal, anorexia,nauseas o vómitos; neurológicos,como temblor o mareos; cardiovas-culares, como palpitaciones; y psi-quiátricos, como ansiedad o pánico(13).
Tradicionalmente, los IMAOs sesuspendían dos semanas antes de lacirugía como consecuencia de la inte-racción con algunos fármacos anesté-sicos, produciéndose una reacciónexcitatoria, debida a un incremento dela actividad central serotoninérgica ypor otro lado, una reacción depresiva,causada por un aumento en los nivelesde opioides como resultado de la inhi-bición de las enzimas hepáticas. Estosefectos son producidos cuando se uti-lizan meperidina, dextrometorfano yepinefrina o norepinefrina, con lo queestos fármacos deben evitarse enpacientes que toman IMAOs. Estosefectos, por el contrario no ocurrencon morfina, fentanilo o fenilefrina,por lo que en este caso no hace faltasuspender los IMAOs (13).
Antiinflamatorios no esteroídicosEn la tabla 5 se expone el manejo de
los antiinflamatorios no esteroidicos.Continuar con la administración de losAINEs puede producir daño renal, ade-más de incrementar el riesgo de hemo-rragias (7).
Terapia hormonalEn la tabla 6 se expone el manejo de
la terapia hormonal. Debe tenerse encuenta que los anticonceptivos orales yla terapia hormonal sustitutiva incre-mentan el riesgo tromboembólico (7).
Plantas medicinalesEn la tabla 7 se expone el manejo de
algunas plantas medicinales. La Socie-dad Americana de Anestesiología reco-mienda suspender las plantas medicina-les, en general, 2 ó 3 semanas antes deun procedimiento de cirugía programa-da (10), aunque como para los medica-mentos la suspensión indiscriminada delas hierbas, por sus efectos farmacológi-cos potenciales, puede ocasionar másperjuicio que beneficio.
Existe poca evidencia científica decalidad acerca de las posibles interac-ciones o complicaciones del uso deplantas medicinales con anestésicos. Enel caso de existir ensayos clínicos, estosson con un número reducido de pacien-tes, lo que limita las conclusiones de losmismos. La mayor parte de la informa-ción procede de casos clínicos publica-dos por lo llamativo de sus consecuen-cias (8, 9).
La equinacea ha mostrado tener efec-tos inmunoestimulantes cuando se usa acorto plazo. No hay estudios dirigidosespecíficamente a estudiar las interac-ciones entre la equinacea y los fármacosinmunosupresores, pero se contraindicasu uso concomitante por la posibilidadde disminuya la efectividad de estos últi-mos. Los pacientes que puedan requeririnmunosupresión durante el períodoperioperatorio, como en el caso de sersometidos a transplantes de órganos,deberían ser aconsejados para que52
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abandonaran el consumo de equinacea. Cuandoel consumo excede las 8 semanas el efecto es elcontrario y existe un potencial efecto inmunosu-presor, con un riesgo teórico de complicacionespostquirúrgicas, como infecciones oportunistas opeor cicatrización de la herida quirúrgica.
La efedra contiene alcaloides como la efedri-na, pseudoefedrina, norefedrina, metilefedrina ynorpseudoefedrina; por sus efectos simpaticomi-méticos su uso durante el periodo perioperatoriopuede producir inestabilidad hemodinámica,vasoconstrición de arterias coronarias y cerebra-les que pueden derivar en infartos de miocardio oictus. Además, utilizada con halotano tiene elriesgo de desarrollar arritmias ventriculares intra-operatorias al sensibilizar el halotano al miocar-dio a las arritmias ventriculares causadas por cate-colaminas exógenas.
El ajo inhibe la agregación plaquetaria deforma dosis-dependiente. El efecto puede poten-ciar el de otros inhibidores plaquetarios como lasprostaciclinas, indometacina, dipiridamol, etc.
Entre otro efectos, el gingo altera la función pla-quetaria, con lo que aumenta el riesgo de sangrado.
El ginseng tiene la capacidad de disminuir laglucosa postpandrial, tanto en pacientes con dia-betes mellitus tipo 2 como sin diabetes, así quepuede producir una hipoglucemia en pacientesque están en ayunas a causa de la cirugía a la quevan a ser sometidos. También puede causar inhi-bición plaquetaria irreversible.
La Kava, utilizada en el tratamiento sintomáti-co de la ansiedad, tiene efectos psicomotores, porlo que es esperable que interaccione con losanestésicos utilizados durante el acto quirúrgico.
El hipérico induce al doble de su actividad laisoenzima del citocromo P450 3A4 con lo quepueden verse disminuidos los niveles plasmáticosde fármacos como la ciclosporina, fentanilo,midazolam, lidocaína, antagonistas de los canalesdel calcio y antagonistas de los receptores deserotonina, que utilizan esta enzima para meta-bolizarse. También induce el metabolismo de laisoforma del citocromo P450 2C9, con lo que elefecto de los anticoagulantes orales puede redu-cirse o disminuir el efecto de antiiflamatorios noesteroídicos.
La valeriana es usada como sedante, sobretodo en el tratamiento del insomnio. Sus efectosson dosis-dependiente y están mediados a travésde la modulación de la neurotransmisión del
GABA y su función en el receptor. Por estemotivo, puede potenciar los efectos sedantesde los anestésicos y adyuvantes, tales como elmidazolam. Hay que tener precaución con lasuspensión brusca del tratamiento con valeria-na en pacientes que sean dependientes de lamisma, pues se les puede provocar un síndro-me de retirada benzodiazepínico.
ConclusionesEl paciente durante el periodo perioperato-
rio necesita atención, no sólo en relación a suproceso quirúrgico, sino en otros aspectos desu salud, ya que muchos de ellos tienen otraspatologías, además de la meramente quirúrgi-ca, para la que están en tratamiento con fár-macos o plantas medicinales. De su correctomanejo durante el periodo quirúrgico depen-derá, en cierta medida, su pronta recuperaciónsin complicaciones. Es necesario que los dife-rentes profesionales sanitarios (médicos, far-macéuticos, enfermeras) implicados en laatención del paciente trabajen de forma con-junta para conseguir este objetivo, establecien-do estrategias que permitan conocer la medi-cación crónica que el paciente tiene pautada,concienciando al paciente acerca de una auto-medicación responsable y tomando las opor-tunas decisiones terapéuticas.
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Revisión de la estabilidad delos medicamentos termolábilesa temperatura ambiente
PÉREZ MENÉNDEZ CONDE C*, DELGADO SILVEIRA E**, BERMEJO VICEDO T***,GÓMEZ DE SALAZAR LÓPEZ DE LINARES ME****
*Licenciada en Farmacia. Residente de 2º año de Farmacia Hospitalaria.**Doctora en Farmacia. FEA.
***Doctora en Farmacia. Jefe de Servicio.****Licenciada en Farmacia. FEA
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España
Rev. O.F.I.L. 2004, 14;2:55-62
Resumen
La eficacia de los medicamentos y su seguridad dependen entre otros factores de una correc-ta temperatura de almacenamiento. Su conservación incorrecta puede significar un riesgoelevado para la salud de los pacientes, además de un importante impacto económico.La Ley 19/1998 de Ordenación y Atención Farmacéutica de la Comunidad de Madrid otorgaal farmacéutico un papel fundamental en el mantenimiento de la cadena de frío en la red dedistribución y dispensación de productos farmacéuticos con el objeto de garantizar su efica-cia y seguridad. Para facilitar la tarea del farmacéutico a la hora de determinar la estabilidady validez de un medicamento ante una ruptura temporal de su secuencia de refrigeración, elServicio de Farmacia del Hospital Ramón y Cajal ha realizado una amplia revisión de la esta-bilidad de los medicamentos termolábiles incluidos en la Guía Farmacoterapéutica del Hos-pital cuando por distintos motivos se ha interrumpido la cadena del frío.Los datos a revisar se han obtenido mediante consulta de las fichas técnicas de especiali-dades farmacéuticas, consulta telefónica con laboratorios fabricantes y búsqueda en Med-line. Se presentan los datos de estabilidad en una tabla ordenada alfabéticamente por Prin-cipio Activo a fin de facilitar su consulta de forma ágil.
Palabras clave: Medicamentos termolábiles, Estabilidad, Conservación, Temperaturaambiente, Cadena de frío.
Correspondencia:Covadonga Perez Menéndez CondeServicio de FarmaciaHospital ramón y CajalCarretera de Colmenar s/n - 28034 Madrid (España)e-mail: [email protected]
Introducción
La estabilidad de los medicamentos puedeverse comprometida por diversos factoresambientales, tales como la temperatura, la luz,la humedad, las radiaciones, los microorganis-mos, etc (1-2).
La temperatura juega un papel crítico en elproceso de conservación de los medicamen-tos. Los cambios de la misma aceleran todoslos procesos de degradación, produciéndosecambios físicos y químicos del medicamento.Pero el problema no se origina sólo a partir delproducto químico, sino también del materialde acondicionamiento ya que su alteraciónpuede disminuir su capacidad protectorasobre el medicamento (3-5).
Hay que tener en cuenta que la degrada-ción química del medicamento lleva consigouna reducción del principio activo y por tantosupone una perdida de eficacia terapéutica.También puede suponer un riesgo para la
salud, ya que en aquellos casos en que los pro-ductos de degradación son tóxicos puedeverse comprometida la seguridad del paciente.
Ley del Medicamento de 1990 en el articu-lo 3º del Titulo I otorga al farmacéutico (tantoen oficinas de farmacia como en servicios dehospital y centros de Salud), la responsabilidadde la custodia, conservación y dispensaciónde los medicamentos de uso humano (6);debiendo prestar un especial cuidado en aque-llos medicamentos que requieran unas carac-terísticas de conservación específicas como esel caso de los medicamentos de naturaleza ter-molábil (Ley 19/1998 de Ordenación y Aten-ción Farmacéutica de la Comunidad deMadrid) (7).
Estos deben almacenarse entre un rango detemperatura muy estrecha (2-8 ºC); una posibleexposición del fármaco sobre o debajo dedicho rango puede disminuir o eliminar suactividad, y hacerles ineficaces (8), siendo portanto necesario desechar el producto. 56
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Revision of the stability in the thermolabile medicaments at environment temperature
Summary
The efficiency of the medicaments and its security depend with one factor and anotherone on the correct storage temperature. Its wrong conservation can mean a high risk forthe patient´s health, besides of having a high economical impact.The 19/ 1998 Ordering and Pharmaceutical attention Law of the Madrid Community con-cedes to the pharmaceutical a fundamental role in keeping of the “cold chain” in thepharmaceutical products distribution and dispensation network with the purpose of gua-rantiring its stability and validity of a medicine when its refrigeration sequence have tem-porary been interrupted, the pharmacy service of the Ramón y Cajal Hospital (Madrid)have made a large revision of the stability of the thermolabile medicaments included inthe Hospital´s Pharmaceutical Guide when according to different causes the cold chainhave been interrupted.The data to check have been obtained by consulting of the technical data sheets of thedifferent pharmaceutical specialities, by telephonical consulting with the manufacturersand the seeking in the Medline. The Stability data are shown in a table ordered by its Acti-ve principle (alphabetical ordered too), so it is possible to consult the information neces-sary easily and quick.
Key words: Thermolabile medicaments, Stability, Conservation, Environment Tempera-ture, Cold Chain.
En la actualidad la aparición cada vezmayor en el mercado farmacéutico de unagran variedad de medicamentos de origen bio-tecnológico, en los cuales resulta crítico man-tener la temperatura de conservación desde lafase de su fabricación industrial hasta elmomento de ser administrados, para poderasegurar su estabilidad, obliga al farmacéuticoa aumentar su actuación e implicación en laconservación de los mismos (9).
Teniendo en cuenta el elevado coste dealgunos de estos medicamentos, una malaconservación puede llevar a elevadas perdidaseconómicas (10). Por tanto, dado el elevadoriesgo sanitario para el paciente así como elimpacto económico de dichas pérdidas, la res-ponsabilidad del farmacéutico es fundamentalen el mantenimiento de un adecuado almace-namiento y conservación de los medicamen-tos a la temperatura adecuada, así como deque disponga de los conocimientos adecuadospara poder actuar en el caso de que la cadenade frío se haya visto interrumpida.
Por otra parte, y dado que muchos de estosmedicamentos son administrados por el pro-pio paciente en su domicilio, el farmacéuticodebe participar activamente en la informaciónal usuario sobre la forma idónea de conservarlos mismos.
El objetivo de esta revisión, es presentar losdatos disponibles relativos a la estabilidad delos medicamentos de naturaleza termolábilpara afrontar la toma de decisiones cuando serompe la cadena del frío.
Material y métodos
Se seleccionaron los medicamentos termo-lábiles incluidos en la Guía Farmacoterapéuti-ca del Hospital. Para cada uno de los princi-pios activos se recogió información relativa a:Principio activo, nombre comercial del medi-camento, laboratorio proveedor, temperaturade exposición, tiempo de estabilidad del fár-maco a dicha temperatura, observaciones(información aclaratoria y/ o adicional)
La tabla recoge los datos ordenados alfa-béticamente por principio activo.
Los datos de estabilidad se obtuvieron a tra-vés de la ficha técnica actualizada del produc-to, búsqueda en Micromedex, consulta telefó-
nica con los laboratorios e información escritade los mismos, y por una búsqueda en Medli-ne; para llevar esta búsqueda se introdujeronlos siguientes términos MESH: storage, termo-labyle, temperature, refrigeration, “effects oftemperature”, stability y medication.
Esta revisión recoge información de 16especialidades no comercializadas en Españay disponibles a través del Departamento deMedicamentos Extranjeros del Ministerio deSanidad y Consumo, así como de 163 espe-cialidades farmacéuticas registradas en Espa-ña, lo que supone un 51% de las especialida-des termolábiles recogidas en el Catalogo deEspecialidades Farmacéuticas del ConsejoGeneral de Colegios Oficiales de Farmacéuti-cos.
ResultadosLa estabilidad de los medicamentos tras la
rotura de la cadena de frío se recogen en latabla nº 1.
ConclusionesAunque nuestro estudio se centra funda-
mentalmente en el efecto que ejerce la tempe-ratura ambiente sobre los medicamentos denaturaleza termolábil no conviene olvidar lasdesastrosas consecuencias derivadas de unalmacenamiento a temperatura excesivamentebaja, práctica muy habitual en la rutina médi-ca, que se ve reflejada en algunos estudios deconservación de medicamentos (2).
Para algunas especialidades farmacéuticasnuestro estudio puede reflejar datos de estabi-lidad a temperatura ambiente inferiores a lospublicados en otros trabajos (10-11), estehecho puede ser debido a que hemos dadoprioridad a los datos de estabilidad aportadospor los laboratorios que con frecuencia facili-tan márgenes de seguridad menores que losreflejados en estudios científicos de estabili-dad según la temperatura de exposición delfármaco.
Los datos presentados pueden ser un puntode referencia en la toma de decisiones ante unaposible ruptura de la cadena de frío de losmedicamentos termolábiles, asi como para faci-litar la resolución de consultas relativas a esteaspecto realizadas al Servicio de Farmacia porlos profesionales del Hospital, y los pacientes. 57
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Consideramos que es imprescindible que laIndustria Farmacéutica facilite de forma rápidala información escrita relativa a los datos deestabilidad aquí mencionados.
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12. Ficha técnica del laboratorio:Acetato de desmopresina- Stimate®. 2002Febrero.Acetato de glatiramero-Copaxone®. 2003Abril.Albumina Humana-Albumina HumanaBehring®. 2001 Marzo.Darbepoetin alfa-Aranesp®. 2002 Agosto.Estradiol-Estalis 50/250®. 2001 DiciembreFactor IX purificado-Mononine®. 2003Marzo.Factor VIII purificado Monoclate-P®. 2004Febrero.Fibrina-Tissucol Duo®.2000 Enero.Formoterol-Neblik®. 2000 Junio.Inactivador del complemento C1- Berinert-P®. 2003 Junio.Inmunoglogulina Humana-Gammar-PI.V®.2003 Marzo.Interferón β-1b-Betaferon®. 2003. Latanoprost-Xalatan®. 2001 Diciembre.Lenograstim-Granocyte 34®. 2000 Enero.Lopinavir/Ritonavir-Kaletra®. 2001 Marzo.Nonacog alfa-BeneFIX®. 2003 Marzo.Ritonavir-Norvir cápsulas®. 2001 Agosto.Tetrahidrobiopterin- Tetrahidrobiopterin®.2002 Marzo.Toxina Botulínica Tipo B-NeuroBloc®. 2004JunioAlfa 1- Antitripsina- Prolastina®. 2004 Junio.Insulina Humana-Insulatard®. 2002 Octubre.Insulina Humana-Actrapid®. 2004 Enero.Filgrastim-Neupogen®. 2004 Marzo.Carmustina-Gliadel®. 1999 Agosto.
13. Drugdex Drug Evaluations (Micromedex2004).
14. Información científica de Imatiniβ-Glivec®
(Revisión 2003 Marzo) y Epoetina-β-Neore-cormon® (Revisión 2004 Junio) Reteplasa -Rapilysin® (Revisión 2003 Diciembre). Fac-tor antihemofilico Recombinante-Recombi-nate.® (Revisión 2002 Julio)Agencia Españo-la del medicamento.
15. Hidrocortisona/Nitrato de miconazol-Brentan® crema. Prospecto.
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Principio activoEspecialidad
Laboratorio TºEstabilidad a
ObservacionesFarmacéutica dicha temperatura
α 1 antitripsina Prolastina® Bayer < 25°C Caducidad Desechar en caso de congelación (13)del producto (12)
α-Dornasa Pulmozyme® Roche Farma 30°C 2,5 días (dl) La especialidad presenta la misma estabilidada temperaturas de congelación (dl)
Abciximab Reopro® Lilly 30°C 72 horas (dl) Desechar en caso de congelación (13)Ac hialuronico Healon® Pfizer 25°C 4 semanas (dl)Acetato de glatiramero Copaxone® Aventis Pharma 15-25 °C 7 días (12)Agente inmunizante Immucys bcg® Inibsa 25°C No datos (dl)activo BCG
Albumina humana Albumina ZLB Behring <25°C Caducidad humana 20%® del producto (12).
Albumina humana Albumina Grifols 25°C 3 años (dl).humana 20%® Grifols 30-35 °C 1 año (dl).
Albumina humana Human biotest®
Madaus 25°C 72 horas (dl)albumin 20%
Albumina humana Human biotest®
Madaus 25°C 72 horas (dl)albumin 5%
Aldesleukina Proleukin® Chiron 25°C 24 horas (dl)Alemtuzumab Mabcampath® Schering 30°C 12 meses (dl) La congelación esta expresamente desaconsejada (dl)Alprostadilo Alprostadil® Pfizer 25°C No datos (dl).
Alteplasa Actilyse® Boehringer Ing. < 25°C Caducidad del producto (dl)
Anfotericina b Fungizona® Bristol M. S. > 15°C 4 horas (dl)Cada 5 días a 25°C
Anfotericina Abelcet® Elan Farma 25°C se descuentan 45complejo lipidico días de la fecha de
caducidad (dl)Anfotericina liposomal Ambisome® Gilead 25°C 1 año (10)Antigeno Haemophilus Hiberix® GSK 21°C 2 semanas (dl) Desechar la vacuna si ha sido congeladaInfluenza tipo B 37°C 1 semana (dl)Antigeno Twinrix® GSK 21°C 2 semanas (dl) Desechar la vacuna si ha sido congeladahepatitis A y B 37°C 1 semana (dl)
Antigeno hepatitis B Engerix B® GSK 37°C 1 semana (dl) Desechar la vacuna si ha sido congelada21°C 2 semanas (dl)
Antitrombina Antitrombina A III® Grifols 25+ 2°C 2 años (dl). Caducidad del producto40+2°C 1 año (dl).
Se resta un año Antitrombina III Kibernin-P® ZLB Behring 25°C a la fecha de
caducidad (12).Asparraginasa Kidrolase® Aventis Pharma 25°C 48 horas (13)
30°C 1 mes (dl) Perdida de potencia del 8%Atracurio Tracrium® GSK 25°C 1, 2, 3 meses (dl) Perdida de potencia del 99%, 95% y 92%
respectivamente
Atracurio Besilato Inibsa 30°C 1 mes (dl). Perdida de potencia del 8%de atracurio®
Basiliximab Simulect® Novartis Farma 25°C No datos (dl)
BCG intravesical Oncotice® Organón Española > 8°C No se garantizaestabilidad
Bleomicina Bleomicina® Prasfarma > 8°C 28 días (dl).
Calcitonina Miacalcic 200 Novartis Farma < 22°C 4 semanas (dl)spray nasal®
36 días a 25°C Carmustina Bi CNu® Bristol M. S. 25°C supone una perdida
potencia del 3% (13)
Carmustina Gliadel® Pensa < 22°C 6 horas (12) Si se recongela el producto debe utilizarse en 30 días (12)
Caspofungina Cancidas® MSD 25°C 48 horas (dl) Es estable 48 horas a temperatura de congelación.Cisatracurio Nimbex® GSK 25°C 21 días (dl)Clorambucilo Leukeran comp® Wellcome 30°C 1 semana (13)
Cloranfenicol Colircusi Alcon Cusí 25°C 3-4 semanas(dl)cloranfenicol®
Clortetraciclina Colircusi Alcon Cusí 25°C Hasta su Una vez reconstituido conservar un máximo aureomicina® reconstitución(dl) de 7 días en nevera
Darbepoetina alfa Aranesp® Amgen 25°C 7 días (12)Desmopresina Minurin sol. nasal® Ferring 25°C 3 semanas (13)Desmopresina, acetato Stimate® ZLB Behring 22°C 3 semanas (12)
TABLA 1
Estabilidad de los medicamentos tras la rotura de la cadena de frío
(dl) Datos del Laboratorio
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Principio activoEspecialidad
Laboratorio TºEstabilidad a
ObservacionesFarmacéutica dicha temperatura
Dexametasona/ Colircusi de icol Alcon Cusí 25°C 3-4 semanas(dl)cloranfenicolDexametasona/ Colircusi cloranfenicol/ dexametaxona Alcon Cusí 25°C 3-4 semanas(dl)tetrizolina, clorh constrictor®
Dexametasona/ Hasta su Una vez reconstituido conservar un máximo detrimetoprim/ Oftalmotrim dexa® Alcon Cusí 25 °C reconstitución(dl) 30 días en la nevera o 15 a tº ambientepolimixina bDexametasona/ Hasta su Una vez reconstituido conservar un máximoantiinfecciosos top. Otix® Alcon Cusí 25 °C reconstitución de 30 días en nevera o 15 a tº ambienteOticos
Dinoprostona Prostaglandina Pfizer 25°C No datos (dl)ampollas®
Dinoprostona Prostaglandina Pfizer 25°C No datos (dl)comp®
Doxiciclina Vibravenosa® Pfizer 20°C 1 mes
Doxorubicina Farmiblastina® Pfizer 25°C No datos (dl) Si permanece congelada menos de 1 mes no sealteran las características del producto.(13)
Doxorubicina Caelyx® Schering Plough 25°C No datos (dl)(liposomas)Drotrecogina α Xigris® Lilly < 30°C 72 horas (dl)Epirubicina Farmorubicina® Pfizer 25°C No datos (dl)Epoetina-β Neorecormon® Roche Farma 25°C 3 días (14)
Epoprostenol Flolan® GSK 25°C Caducidad del producto (dl)
Eptifibátida Integrilinv Schering Plough 25°C 23 horas (dl)Eritropoyetina α Eprex® Janssen Cilag < 26°C 1 hora (dl)
Ertapenem Invanz® MSD < 25°C Caducidad del producto (dl)
Estradiol Estalis 50/250® Novartis Farma 25°C 6 meses (14)Etanercept Enbrel® Wyeth 25°C 24 horas (dl)
Fab Antidigoxina Digitales Antídoto® Roche Farma 40°C 20 días (dl) Presenta la misma estabilidad a temperatura de congelación (dl)
Factor Antihemofílico Recombinante Baxter 15-25°C 6 mesesRecombinante
Factor IX purificado Mononine® ZLB Behring < 25°C 1 mes (12) Desechar en caso de congelación porque se puede dañar el contenido del diluyente.
Factor VII activado Novoseven® Novo Nordisk 9-25°C 24 horas (dl)Factor VIII Haemate-P® ZLB Behring ≤ 25°C 6 meses (12)
Factor VIII Fanhdi® Grifols 25+ 2°C 2 años (dl) Caducidad del producto40+2°C 6 meses (dl)
Factor VIII purificado Monoclate-P® ZLB Behring < 25°C 6 meses (12) La congelación puede dañar el contenido del diluyente.
Factor VIII recombinante Helixate® ZLB Behring 25°C No datos (dl). Desechar si se congela (dl).Fenilefrina Colircusi Fenilefrina® Alcon Cusí 25°C 3-4 semanas (dl)
Fentolamina Regitine® Novartis Farma < 25°C 1 semana (dl)< 30°C 2 días (dl)
Fibrina Tissucol duo® Baxter ≥18°C 48 horas (12) Debe conservarse a < –18ºc
Filgrastim Neupogen® Amgen 9-30°C 7 semanas (dl) La congelación accidental no afecta a su estabilidad (12)
Fluoresceina/ Colircusi fluotest® Alcon Cusí 25°C 3-4 semanas (dl)oxibuprocainaFolinato calcico Lederfolin ampollas® Wyeth Farma 25°C 1 año (dl)Formoterol Neblik® Yamanouchi Farma 25°C 3 meses (12)
Fotemustina Mustoforan® Servier 25°C 10 semanas (dl) Las ampollas de disolvente tienen una estabilidadde 3 años a 25ºc (dl)
Gammaglobulina Gammaglobulina
humana antihepatitis B humana Grifols 35+2°C 1 mes (dl)antihepatitis B®
Gammaglobulina Gammaglobulina
humana pasteurizada humana Grifols 30+2°C 6 meses (dl)pasteurizada®
Globulina antitimocítica Linfoglobulina® Imtix Sangstat 25°C Desechar (dl)EquinaGlobulina antitimocitica Timoglobulina® Imtix Sangstat 25°C Desechar (dl)de conejo
Glucagon Glucagon-gen Novo Nordisk 25°C 18 meses (dl)hypokit® Pharma
Gonadorelina Luforan® Serono 23+2°C 48 meses (dl)Hidrocortisona Brentan crema® Esteve 25°C 3-4 semanas (15)/nitrato de miconazol
(dl) Datos del Laboratorio
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Principio activoEspecialidad
Laboratorio TºEstabilidad a
ObservacionesFarmacéutica dicha temperatura
Imatinib Glivec® Novartis < 30°C Caducidad delproducto (14)
Imiglucerasa Cerezyme® Genzyme 25+2°C 7 días (dl) Se recomienda que la exposición del producto atemperatura ambiente no exceda 48 horas
Inactivador del Berinert-P® ZLB Behring < 25°C 5 meses (12)complemento C1
Infliximab Remicade® Schering Plough 30°C 12 meses (dl) El producto es estable 7 días a temperaturas de congelación
Inmunoglobulina Intraglobin CP® Biotest Pharma 25°C 72 horas (dl)Inmunoglobulina Intraglobin fv Biotest Pharma 25°C 72 horas (dl)Inmunoglobulina Pentaglobin® Biotest Pharma 25°C 72 horas (dl)(IgM, IgG, IgA)Inmunoglobulina Cytotec Biotest® Biotest Pharma 25°C 72 horas (dl)anticitomegalovirusInmunoglobulina Cytotec CP Biotest® Biotest Pharma 25°C 72 horas (dl)anticitomegalovirusInmunoglobulina Hepatect® Biotest Pharma 25°C 72 horas (dl)antihepatitis BInmunoglobulina Hepatect CP® Biotest Pharma 25°C 72 horas (dl)antihepatitis BInmunoglobulina Gamma anti-tetanos® Grifols 25+2°C 12 meses (dl)antitetánica 35+2°C 3 meses (dl)Inmunoglobulina Atgam® Pfizer 25°C No datos (dl)antitimocíticaInmunoglobulina Gammar-PIV® ZLB Behring < 25°C Caducidad del La congelación puede dañar elhumana producto (12) contenido del diluyenteInmunoglobulina Flebogamma IV 5 %® Grifols 25+ 2°C 2 años (dl)inespecifica 40+2°C 6 meses (dl)Insulina cristalina Actrapid® Novo Nordisk 9-25°C 6 semanas (12)Insulina glargina Lantus® Aventis Pharma < 30°C 28 días (12)
15°C 168 horas (dl)Insulina humana Humalina® Lilly 25°C 48 horas (dl)
35°C 12 horas (dl)15°C 168 horas (dl)
Insulina humana Humaplus® Lilly 25°C 48 horas (dl)35°C 12 horas (dl)
Insulina isofánica Insulatard NPH® Novo Nordisk 9-25°C 6 semanas (12)15°C 168 horas (dl)
Insulina lispro Humalog® Lilly 25°C 48 horas (dl)35°C 12 horas (dl)
Interferon α- 2a Roferon A jer prec® Roche Farma 25°C 7 días (dl) Presenta la misma estabilidad a -6ºC
Interferon α- 2a Roferon A Roche Farma 25°C 7 días (dl) Presenta la misma estabilidad a(viales liofilizados)® Temperatura de congelación
Interferon α- 2b Intron A Schering Plough 30°C 2 días (dl)(plumas multidosis)®
Interferon α- 2b Intron A Schering Plough 25°C 4 semanas (dl)(polvo para solución)®
Interferon α- 2b Intron A Schering Plough 25°C 7 días (dl)(solución inyectable)®
Interferon α- 2b Pegintron® Schering Plough < 25°C 18 mesesPegiladoInterferon β-1b Betaferon® Schering Plough < 25°C 3 meses (12)Interferon β-1a Avonex® Schering Plough 25°C 30 días (13)Interferon β−1a Rebif® Serono < 25°C 30 días (dl)Interferon γ-1b Imukin® Boehringer Ing. > 8°C Desechar (dl)Isoprenalina Aleudrina® Boehringer Ing. 25°C 6 meses (dl).Lanreotido Somatulina® Ipsen Pharma 25°C 3 meses (dl)Latanoprost Xalatan® Pfizer 25°C 4 semanas (12)Lenograstim Granocyte 34® Aventis Pharma 30°C 2 semanas (12)Lopinavir/ ritonavir Kaletra caps® Abbott 9-30°C 42 días (12)Lopinavir/ ritonavir Kaletra soluc.® Abbott 9-30°C 2 meses (13)Mecloretamine Mustargen® MSD < 40°C 1 mes (dl)Melfalan Melfalan comp® GSK < 25°C 1 semana (13)Metilergome-trina Methergin ampollas® Novartis Farma < 25°C < 2 semanas (dl)Molgramostim Leucomax® Schering Plough 25°C 24 horas (dl)
Muromonab Okt 3® Janssen-Cilag 25°C 48 horas (dl) A falta de 3 meses para caducar30°C 1 semana (dl) A falta de 6 meses para caducar
Neisseria 21°C 2 semanas (dl)meningitidis A+C Mencevax® GSK 37°C 1 semana (dl)polisacaridosNonacog alfa Benefix® Baxter 25°C 1 mes (12) La congelación puede dañar el disolvente
(dl) Datos del Laboratorio
62
Vo
l.14
Nº
2�
20
04
Principio activoEspecialidad
Laboratorio TºEstabilidad a
ObservacionesFarmacéutica dicha temperatura
Octreotido Sandostatin lar Novartis Farma < 25°C < 4 días (dl)Oxitocina Syntocinon® Novartis Farma < 30°C < 3 semanas (dl)
Pancuronio Pavulon® Organón España < 30°C 6 meses (13) En caso de congelación no se garantiza su estabilidad (dl)
Peginterferon α-2a Pegasys® Roche Farma 25°C 7 días (dl) Es estable 7 días a una temperatura de hasta -20ºc (dl)Pentostatin Nipent® Wyeth Farma 25°C 24 horas (dl)
Pirenoxina Clarvisan Alcon Cusí 25°C Hasta su Reconstituido conservar 20 días en neverareconstitución (dl)
Polivitaminico Gotacebrina® Lilly 25°C 24 horas (15)Protamina Protamina Rovi® Rovi 20-25°C 48 horas (dl)Proteina sérica humana Biseko® Madaus 25°C 72 horas (dl)Quinopristina/ Synercid® Aventis Farma < 30°C 7 semanas (dl)dalfopristinaRasburicasa Fasturtec® Sanofi-Synthelabo 25+2°C 15 días (dl)
Reteplasa Rapilysin® Roche Farma < 25°C Caducidad del producto (14)
Ritonavir Norvir capsulas® Abbott < 25°C 30 días (12)Rituximab Mabthera® Roche Farma 30°C 18 días (dl) Es estable 3 días a –20°CRocuronio Esmeron® Organón España 8-30°C 12 semanas (dl) No existen da tos en caso de congelación (dl)Saquinavir Fortovase® Roche Farma 30°C 4 días (dl) Congelación durante 3 días no afecta a su estabilidadSecretina Secrelux® Pharma Intern. 25°C Desechar (dl)gSirolimus Rapamune® Wyeth Farma 25°C 24 horas (dl)Sirolimus Rapamune sol.® Wyeth Farma 25 °C 30 días (13)Solución para la perfusión Viaspan® Bristol MS 18-20 °C 10 horas (dl) Desechar si la solución se oscurece o aumenta ely conservación de órganos número de partículas en suspensión.
Somatropina Genotonorm Pfizer < 25°C < 6 meses (dl) El producto no podrá volver a conservarse en miniquick® la nevera
Streptokinase Streptase® ZLB Behring < 25°C Hasta fecha de caducidad (13)
Surfactante pulmonar Curosurf® Chiesi España 25°C 24 horas (14)porcinoSuxametonio Anectine® GSK 25°C 14 días (dl).Tetracosactido Synacthen ampollas® Novartis Farma <25°C 3 ó 4 horas (dl)Tetrahidrobiopterina Tetrahidrobiopterin® Pharma Intern. 25°C 2 mes (12) Conservar en el congeladorTetrizolina/ Colircusi Medrivas Alcon Cusí 25°C 3-4 semanas (dl)cloranfenicol/ antibiotico®
medroxiproges-terona.Tiotepa Onco Tiotepa® Prasfarma 25°C 3 meses (dl) Estabilidad del 100 %.Tirotropina Thyrogen® Genzyme 23-27°C 24 meses (dl)
Tobramicina Tobi® Chiron Iberia < 25°C 28 días (dl) En caso de congelación no se garantiza su estabilidad (dl)
Toxina botulínica Dysport® Ipsen Pharma 25°C 3 días (dl)tipo AToxina botulínica Neurobloc® Medeus Pharma 25°C 8 horas (12)tipo BToxoide diftérico/ Ditanrix® GSK 37°C 1 semana (dl) Desechar la vacuna si ha sido congeladatetánico 21°C 2 semanas (dl)
24 horas a 25ºcrestan 2 meses a
Toxoide tetánico Anatoxal Tedi® Berna Biotech 25°C fecha de caducidad. Desechar la vacuna en caso de congelaciónDe 72 a 120 horas restan 6 meses a la fecha de caducidad.
Trastuzumab Herceptin® Roche 40°C 30 días (dl) Es estable 3 días a temperatura de –70°CTrifluridina Viromidín colirio Alcon Cusí 25°C 3-4 semanas (dl)
Tuberculina Tuberculina® Celltech Pharma 25°C 6 meses (dl) La congelación no produce perdida de actividad37°C 2 semanas (dl) del producto
Vacuna varicela Varitec® Madaus 25°C 72 horas (dl)Vacuna varicela Varitec cp® Madaus 25°C 72 horas (dl)Vacuna pseudomonas Aerugen® Orphan Europe 25°C 1 mes (dl)aeruginosaVacuna varicela Varilrix® GSK 21°C 1 semana (dl) Es estable a temperaturas de congelación.Vinblastina Vinblastina® Stada 8 -25°C 24 horas (dl)Vincristina Vincrisul® Stada 8 -25°C 24 horas (dl)Vindesina Enison® Stada 8 -25°C 24 horas (dl)Vinorelbina Navelbine® Pierre Fabre 25°C 72 horas (13)
24 horas a 25ºc restan 2 meses a
Virus poliomielitis Vacuna Berna Biotech 25°C fecha de caducidad. Desechar la vacuna en caso de congelaciónpoliomielítica® De 72 a 120 horas
restan 6 meses a la fecha de caducidad.
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