UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

“GR. T. POPA” IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ

REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT

DIABETUL ZAHARAT ŞI BOLILE HEPATICE

STUDIU COMPARATIV AL FIBROZEI

HEPATICE DE ETIOLOGIE VIRALĂ

ŞI METABOLICĂ

Conducător ştiinţific

Prof. Univ. Dr. Cristina Cijevschi-Prelipcean

Doctorand

Dr. Cristina Mihaela Lăcătuşu

Iaşi - 2011

- decizia nr. 11474/17.06.2011 a Rectorului Universității de

Medicină și Farmacie „Gr. T. Popa“ Iaşi;

- desfasurare pe data de 5 octombrie 2011 la Biblioteca UMF Iasi.

3

CUPRINS

INTRODUCERE

Bolile hepatice şi diabetul zaharat

Date epidemiologice

Cap. I: STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

Fibroza – punct final de evoluţie al bolilor hepatice

Date generale

Particularităţile fibrozei hepatice în funcţie de agentul etiologic

Evaluarea fibrozei hepatice

Afectarea hepatică de etiologie virală: particularităţi metabolice

Hepatita cronică cu virus C şi insulinorezistenţa

Steatoza hepatică în infecţia cu virus C

Consecinţe terapeutice ale asocierii insulinorezistenţă –

steatoză–hepatită cronică

cu virus C

Hepatita cronică cu virus B şi factorii metabolici

Afectarea hepatică de etiologie metabolică: interrelaţia

cu diabetul zaharat

Date introductive

Terminologie

Asocierea steatozei hepatice/steatohepatitei cu obezitatea

Asocierea steatozei hepatice/steatohepatitei

cu diabetul zaharat tip 2

Fiziopatologie

Criterii de diagnostic

Date clinice

Date de laborator

Tratament

4

Cap. II: MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE CERCETĂRII

Cap. III: LOTURI ŞI METODE DE STUDIU

Cap. IV: REZULTATE

Cap. V: DISCUŢII

Cap. VI: PERSPECTIVELE PE CARE LE DESCHIDE TEZA

CONCLUZII

Bibliografie

Lucrări publicate din tematica tezei

5

INTRODUCERE. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

Încă de la jumătatea secolului 20, cercetătorii au remarcat că

există o asociere între bolile hepatice cronice şi diabetul zaharat, însă

mecanismele care stăteau la baza acesteia nu erau foarte bine

cunoscute. Ultimii ani au adus clarificări importante în fiziopatologia

alterărilor glicemice care se asociază patologiilor hepatice. Există

dovezi ştiinţifice că boala hepatică alcoolică, hipertensiunea portală

de diverse etiologii, dar mai ales hepatita cronică cu virus C, NAFLD

(Nonalcoholic Fatty Liver Disease) şi NASH (Nonalcoholic

Steatohepatitis) sunt adesea însoţite de alterarea toleranţei la glucoză

(1). NAFLD este în prezent considerată a fi expresia hepatică a

sindromului metabolic (de insulinorezistenţă), iar hepatita cronică cu

virus C începe să fie privită ca o boală de natură mixtă, virală şi

metabolică (2,3). Pe baza datelor publicate în ultimii ani, este posibil

şi ca insulinorezistenţa să se asocieze cu un risc crescut de progresie

a fibrozei, devenind prin aceasta un factor de prognostic negativ al

pacientului cu maladie hepatică cronică (4,5).

Infecţia cu virus hepatitic B este considerată una din cele mai

importante boli infecţioase la nivel mondial. Se estimează că

aproximativ 40% din populaţia planetei este reprezentată de purtători

ai virusului hepatitic B sau de persoane care au avut contact cu unul

din aceştia, ceea ce corespunde la o cifră de aproximativ 350

milioane de purtători (6). Incidenţa infecţiilor de novo cu virus B este

în descreştere în ultimii ani în ţările dezvoltate, ca urmare a

dezvoltării programelor de vaccinare antihepatitică; cu toate acestea,

complicaţiile datorate hepatitei cronice cu virus B sunt în continuă

extindere, astfel încât se estimează că aproximativ un milion de

persoane mor în fiecare an din cauza lor (7). Studiile referitoare la

progresia fibrozei în hepatita cronică cu virus B sunt mai puţine decât

cele despre hepatita virală C. Se pare că, în acest caz, un rol

determinant îl au factorii care ţin de virus şi nu cei care ţin de gazdă;

această concluzie este susţinută de argumente de ordin terapeutic,

deoarece s-a constatat că succesul tratamentului antiviral este însoţit

nu numai de ameliorări substanţiale ale transaminazelor şi

6

modificărilor histologice inflamatorii, ci şi de ameliorări uneori

spectaculoase ale leziunilor de fibroză (8,9).

Infecţia cu virus hepatitic C afectează aproximativ 3% din

populaţia globului (170 milioane de persoane). În Europa sunt între 2

şi 5 milioane cu serologie pozitivă pentru anticorpii anti-virus C,

dintre care se consideră că 80-90% sunt şi ARN viral-pozitive. La

ora actuală complicaţiile hepatitei cronice cu virus C sunt cele care

determină cel mai mare număr de transplanturi hepatice din Europa

şi din Statele Unite. Infecţia cu virus C se caracterizează printr-o

variabilitate evolutivă extrem de mare de la pacient la pacient,

manifestându-se uneori prin decade de simplă viremie asociată cu un

nivel minim de fibroză, iar alteori prin apariţia cirozei hepatice după

doar 10-15 ani de evoluţie a bolii (10). Progresia fibrozei se

corelează mai ales cu factori care ţin de gazdă şi mai puţin cu factorii

virali.

NAFLD este cea mai frecventă boală hepatică cronică în

ţările industrializate, afectând între 20% şi 40% din populaţia

generală (11-13). Incidenţa ei este într-o continuă creştere în ultimii

ani, dată fiind pandemia de obezitate şi diabet zaharat, boli care

favorizează apariţia steatozei hepatice metabolice (13-15); persoanele

cu aceste patologii sunt cel mai des afectate de încărcarea grasă a

ficatului pe fondul insulinorezistenţei (16). Dintre toate persoanele cu

NAFLD, se consideră că 10-20% au leziuni histologice mai avansate

de necroinflamaţie, balonizare celulară şi/sau fibroză, care le

încadrează în rândul cazurilor de NASH (17), afecţiune evolutivă cu

potenţial de agravare progresivă şi cu evoluţie spre fibroză avansată,

ciroză şi carcinom hepatocelular (18-20). Prevalenţa NASH în ţările

Europei de Vest şi Statele Unite este estimată între 2 şi 6% (11). În

cazul NAFLD, leziunile de fibroză au factori de risc, istorie naturală

şi rată de progresie încă incomplet precizate. Se pare că pacienţii care

au doar steatoză, nu şi leziuni inflamatorii, au o evoluţie benignă pe

intervale lungi de timp, pe când dacă steatohepatita este deja

constituită, ameliorarea histologică spontană apare rar şi în multe

cazuri se produce progresia spre fibroză tot mai avansată şi chiar

ciroză (21).

7

Rândurile de mai sus motivează abordarea acestei teme în

lucrarea de faţă, în încercarea de a caracteriza mai bine modul în care

diabetul zaharat tip 2 se poate eventual asocia cu una din infecţiile

cronice cu virus B sau C şi poate induce un ecou caracteristic

exprimat prin evolutivitatea pe care o imprimă bolii hepatice şi prin

impactul acestor patologii asupra dezvoltării leziunilor de fibroză.

MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE CERCETĂRII

„Standardul de aur” pentru diagnosticul stadiului de fibroză

hepatică este reprezentat de biopsia hepatică (22). Efectuarea acesteia

permite confirmarea etiologiei bolii hepatice de bază, colectarea de

informaţii referitoare la severitatea celorlalte fenomene histologice

(steatoza, activitatea necro-inflamatorie, încărcarea cu fier etc.) şi la

extensia anomaliilor structurale hepatice induse de fibroză,

identificarea unor eventuale cauze oculte asociate de boală hepatică,

predicţia ritmului de progresie a bolii şi a răspunsului la terapiile

specifice (23,24). Această manevră este însă o tehnică invazivă şi are

o serie de limitări (25). Respectivele dezavantaje ale biopsiei

hepatice (invazivă, cu risc de efecte adverse, limitată de erorile de

recoltare şi de examinare) (26), faptul că fibroza nu este uniform

reprezentată la nivelul întregului ficat, precum şi dificultatea

recoltării unor biopsii seriate fac practic imposibilă efectuarea unor

studii longitudinale cu control histologic periodic şi care să includă

un număr mare de subiecţi (27).

Ultimii ani au adus în practica medicală o abordare nouă,

non-invazivă, prin calculul unor scoruri de fibroză hepatică. Testele

serice non-invazive de evaluare a fibrozei se bazează pe identificarea

unuia sau mai multor biomarkeri pentru fibroză, de obicei împărţiţi

în markeri indirecţi şi direcţi de evaluare a fibrogenezei şi/sau

fibrolizei (28). Markerii indirecţi sunt cei care evaluează

funcţionalitatea hepatică de ansamblu (hepatocitoliza – nivelul

aminotrasferazelor; sindromul hepatopriv – albuminemia, timpul sau

indicele de protrombină) sau se constituie în surogate ale gradului de

hipertensiune portală (nivelul trombocitelor). Markerii direcţi sunt

cei care derivă în mod nemijlocit din calea moleculară patogenetică a

8

proceselor de fibrogeneză şi fibroliză şi sunt reprezentaţi de

nivelurile serice ale metaloproteinazelor matriceale sau ale acidului

hialuronic sau ale citokinelor proinflamatoare şi/sau profibrotice

(TNF-α, TGF-β) (23,29).

De multe ori, diverşi markeri de fibroză – direcţi şi/sau

indirecţi – sunt combinaţi în cadrul unor scoruri non-invazive de

fibroză, care incorporează adesea şi variabile clinice cu valoare de

factori de risc pentru fibroza hepatică (vârsta, sexul, prezenţa/absenţa

diabetului zaharat) (30-32). Scopul acestor algoritmi este creşterea

sensibilităţii şi specificităţii de depistare a fibrozei hepatice faţă de

fiecare din markerii respectivi, luaţi separat.

Acidul hialuronic este un component al matricei extracelulare

prezent în cele mai multe dintre ţesuturi. Nivelurile serice de acid

hialuronic cresc odată cu capilarizarea sinusoidelor hepatice, modi-

ficare morfologică care însoţeşte progresia fibrozei hepatice. Acidul

hialuronic creşte în fibroza hepatică datorită unui turnover crescut al

colagenului şi unui clearance hepatic scăzut (33). Acidul hialuronic

este un marker de valoare pentru fibroza hepatică severă din NAFLD

(28,34). Hialuronanul a fost larg studiat la pacienţii cu hepatită

cronică cu virus C, fiind descris ca având o valoare diagnostică mai

bună decât colagenul tip 4 şi procolagenul (35,36). Există şi date care

atestă valoarea diagnostică a hialuronanului la pacienţii cu hepatită

cronică cu virus B (35,37).

Indexul de fibroză denumit APRI (Aspartateaminotransferase

to Platelet Ratio Index) a fost iniţial propus pentru estimarea non-

invazivă a fibrozei hepatice la pacienţi cu hepatită cronică cu virus C

(38), publicându-se ulterior date care susţin valoarea lui diagnostică

şi la pacienţii cu hepatită cronică cu virus B sau cu NAFLD (23,35).

Formula sa matematică este:

APRI = AST (u/l) / 38 × 100 / trombocite (109/l)

APRI este caracterizat de două perechi de valori cut-off, 0,5 şi

1,5 şi respectiv 1 şi 2. Semnificaţia valorilor sale inferioare este

excluderea cu o precizie suficientă a fibrozei semnificative (în primul

caz), respectiv a cirozei hepatice (în al doilea caz), în timp ce valorile

sale superioare afirmă cu o mare probabilitate prezenţa leziunilor

fibrotice amintite anterior. Sunt considerate valori neinterpretabile

9

(aşa-numitele „valori nedeterminate”) pentru fibroza semnificativă,

respectiv pentru ciroza hepatică, cifrele situate între 0,5 şi 1,5 în

primul caz, respectiv între 1 şi 2 în cel de al doilea caz (38).

Scorul Fib-4 a fost iniţial propus pentru estimarea non-

invazivă a fibrozei hepatice la pacienţi cu coinfecţie HIV-virus C

(39), publicându-se ulterior date care îi atestă utilitatea diagnostică şi

la pacienţii cu monoinfecţie cu virus C, cu hepatită cronică cu virus

B sau cu NAFLD (23,24,35). Formula matematică a Fib-4 este:

Fib-4 = vârsta (ani) × AST (u/l) / (trombocite (109/l)× ALT (u/l)

1/2)

Fib-4 este caracterizat doar de două valori cut-off, 1,45 şi

3,25. Semnificaţia valorii sale prag inferioare este excluderea cu o

suficientă precizie a fibrozei semnificative, în timp ce valoarea prag

superioară confirmă cu o mare probabilitate prezenţa fibrozei

semnificative. Şi în cazul Fib-4, valorile situate între 1,45 şi 3,25 sunt

considerate valori neinterpretabile („valori nedeterminate”) pentru

fibroza semnificativă (39).

Indexul de fibroză denumit Hepascore a fost iniţial propus

pentru estimarea non-invazivă a fibrozei hepatice la pacienţi cu

hepatită cronică cu virus C (31), publicându-se ulterior date care

susţin valoarea lui diagnostică şi la pacienţii cu hepatită cronică cu

virus B sau cu NAFLD (23,35). Formula sa matematică, redată mai

jos, este mai complexă decât cea a APRI sau Fib-4, ceea ce face ca

preţul său de cost să fie mai ridicat decât cel al scorurilor menţionate

în paginile anterioare.

Hepascore = y / (1 + y), unde y = exp [– 4,185818 – (0,0249 ×

vârsta) + (0,7464 × sexul (bărbaţi = 1, femei = 0)) + (1,0039 × α2-

macroglobulina (g/l)) + (0,0302 × acidul hialuronic (µg/l)) + (0,0691 ×

bilirubina (µmol/l)) – (0,0012 × GGT (u/l))]

Având la bază o formulă de regresie logistică, Hepascore ia

întotdeauna valori cuprinse între 0 şi 1; acest scor este caracterizat

doar de două valori cut-off, 0,5 şi 0,84. Semnificaţia valorii sale

inferioare este excluderea fibrozei semnificative, respectiv

confirmarea fibrozei avansate cu o precizie suficientă (la valori sub şi

respectiv peste 0,5), în timp ce semnificaţia valorii sale superioare

este excluderea, respectiv confirmarea cu o precizie suficientă a

10

cirozei hepatice (la valori sub şi respectiv peste 0,84). Spre deosebire

de APRI sau Fib-4, Hepascore nu are valori nedeterminate (31).

Fibrotest şi Fibrosure sunt denumirile comerciale diferite sub

care acelaşi algoritm – descris iniţial în 2001 şi incluzând GGT,

bilirubina totală, haptoglobina, α2-macroglobulina, apolipoproteina

A1, vârsta şi sexul (32) – este comercializat în Europa şi respectiv în

Statele Unite; este unul dintre algoritmii cu cea mai solidă validare,

fiind utilizat la subiecţi cu hepatită virală de etiologie C şi B, boală

hepatică alcoolică, NAFLD şi coinfecţie VHC/HIV (35,40,41). În

cazul Fibrotest, formula sa matematică este patentată de către autori

şi calculul se face automat şi contra cost prin introducerea

parametrilor necesari pe site-ul www.biopredictive.com.

NAFLD Fibrosis Score este un indice cantitativ care exprimă

riscul de apariţie a leziunilor de fibroză secundare NAFLD, prin

calculul ecuaţiei (42):

NAFLD Fibrosis Score = - 1,675 + 0,037 × vârsta (ani) + 0,094 ×

IMC (kg/m2) + 1,13 × DZ (da = 1, nu = 0) + 0,99 × raportul

AST/ALT - 0,013 × trombocite (mmol/l) – 0,66 × albuminemia

(g/dl).

Acest scor este caracterizat de două valori cut-off, -1,455 şi

0,676. Semnificaţia valorii sale inferioare este excluderea cu o

precizie suficientă a fibrozei avansate (la valori sub -1,455), în timp

ce semnificaţia valorii sale superioare este confirmarea cu o precizie

suficientă a acesteia (la valori peste 0,676). Şi în cazul NAFLD

Fibrosis Score, valorile situate între -1,455 şi 0,676 sunt considerate

valori neinterpretabile („valori nedeterminate”) pentru fibroza

avansată (42).

Evaluarea parametrilor metabolici derivaţi sau asociaţi din

gradul rezistenţei la insulină a fost motivată în lucrarea de faţă de

comunicările ştiinţifice conform cărora aceasta pare să se asocieze cu

un risc crescut de progresie a fibrozei (4,5). „Standardul de aur”

pentru estimarea insulinorezistenţei este reprezentat de clampul

euglicemic hiperinsulinemic (43). Întrucât acesta este o metodă

laborioasă şi practic imposibil de folosit pe loturi de pacienţi de o

mărime suficientă, cercetătorii au propus utilizarea unor formule

matematice de calcul cu o capacitate echivalentă de apreciere a

11

gradului de insulinorezistenţă, dar mult mai uşor de folosit în practică

(44,45). Cităm în rândurile de mai jos formulele de calcul pentru

indicii denumiţi HOMA-IR (HOmeostatic Model Assessment of

Insulin Resistance) şi QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity

Check Index), uşor de determinat folosind valorile glicemiei şi

insulinemiei à jeun:

HOMA-IR = glicemia à jeun (mmol/l) × insulinemia à jeun (µU/ml)

/ 22,5

QUICKI = 1 / [log(insulinemia à jeun (µU/ml)) + log(glicemia à

jeun (mmol/l))]

Ultimul parametru asupra căruia ne-am concentrat atenţia în

lucrarea de faţă a fost adiponectina. Aceasta este un biomarker

valoros pentru monitorizarea insulinosensibilităţii, riscului

cardiovascular şi inflamaţiei, însă rolul său la pacienţii cu boli

hepatice cronice rămâne încă incomplet cunoscut (46). Unul dintre

motivele pentru care acest parametru a fost mult studiat în ultimii ani

în corelaţie cu o parte dintre patologiile hepatice, mai ales cu

NAFLD şi cu hepatita cronică cu virus C, este că, aparent,

adiponectina are proprietăţi antifibrogenice (47). Aflându-se la

intersecţia dintre anomaliile metabolice, steatoză şi fibroza hepatică,

utilizarea adiponectinei în lucrarea de faţă şi încercarea de a o corela

cu indicii non-invazivi de fibroză hepatică devine deci justificată.

Având în vedere aceste considerente teoretice pe care ne-am

construit ipotezele de lucru, am încercat în studiul de faţă urmărirea

mai multor obiective:

Obiectiv principal:

Estimarea influenţei tulburărilor metabolice existente în diabetul

zaharat asupra evoluţiei bolilor hepatice

Obiective secundare:

Asocierea bolii hepatice cu diversele tulburări metabolice induse de

insulinorezistenţă

Cuantificarea non-invazivă a gradului de fibroză la pacienţii cu

boală hepatică de etiologie virală şi/sau metabolică

Estimarea relaţiei dintre parametrii caracteristici diabetului zaharat

şi severitatea bolii hepatice virale şi/sau metabolice

12

Estimarea relaţiei dintre metabolismul lipidic şi boala hepatică

virală şi/sau metabolică

Evaluarea gradului de insulinorezistenţă la pacienţii cu boală

hepatică de etiologie virală şi/sau metabolică

Evaluarea relaţiei dintre adipocitokinele cu impact asupra modulării

metabolismului hepatic (adiponectina) şi severitatea bolii hepatice

virale şi/sau metabolice

Evaluarea valorii unor parametri metabolici ca markeri-surogat ai

gradului de fibroză la pacienţii cu boală hepatică de etiologie virală

şi/sau metabolică

LOTURI ŞI METODE DE STUDIU

S-a efectuat un studiu transversal pe un lot global de 158

pacienţi care au acceptat în cunoştinţă de cauză să colaboreze pentru

culegerea datelor clinice şi pentru recoltarea probelor de sânge,

semnând un formular de consimţământ informat care a fost aprobat

înainte de începerea studiului de către Comisia de Etică a Cercetării a

Universităţii de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi.

Aceştia trebuiau să se încadreze într-una din următoarele

categorii:

Lot DZ: pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi aspect ecografic de

steatoză hepatică, la care s-au exclus prin metodele uzuale de

diagnostic alte patologii hepatice

Lot DZ+C: pacienţi cu diabet zaharat tip 2, steatoză hepatică

şi monoinfecţie cronică cu virus hepatitic C, diagnosticată

conform metodelor uzuale de diagnostic, la care s-au exclus alte

patologii hepatice

Lot DZ+B: pacienţi cu diabet zaharat tip 2, steatoză hepatică

şi monoinfecţie cronică cu virus hepatitic B, diagnosticată

conform metodelor uzuale de diagnostic, la care s-au exclus alte

patologii hepatice

Lot C: pacienţi normoglicemici cu monoinfecţie cronică cu

virus hepatitic C, diagnosticată conform metodelor uzuale de

diagnostic, la care s-au exclus alte patologii hepatice

13

Lot B: pacienţi normoglicemici cu monoinfecţie cronică cu

virus hepatitic B, diagnosticată conform metodelor uzuale de

diagnostic, la care s-au exclus alte patologii hepatice.

Au fost înregistrate într-o bază de date următoarele informaţii

referitoare la pacienţi:

1. Date demografice: nume, vârstă, sex.

2. Vechimea diabetului.

3. Parametrii antropometrici: înălţime, greutate, circumferinţă

abdominală şi fesieră (CA şi CF), IMC (indicele de masă

corporală), IAF (indicele abdomino-fesier).

4. Prezenţa hipertensiunii arteriale.

5. Următorii parametri biologici: ALT, AST, GGT, fosfataza

alcalină, bilirubina totală, albuminemia, timpul de

protrombină, indicele de protrombină, trombocitele, glicemia

à jeun, profilul lipidic (colesterol total, HDL-colesterol,

trigliceride, apolipoproteina A1), HbA1c, insulinemia à jeun,

adiponectina, α2-macroglobulina, haptoglobina şi acidul

hialuronic.

Aceste date au fost supuse prelucrării statistice. Prelucrarea

datelor medicale obţinute am realizat-o folosind programele SPSS

(Statistical Package for Social Sciences) pentru analiză statistică

aplicată, respectiv Microsoft Office Excel pentru crearea bazei de

date (program compatibil cu SPSS în ceea ce priveşte importul

datelor).

REZULTATE ŞI DISCUŢII

1. Caracterizarea generală a populaţiei de studiu

Distribuţia pe sexe a fost omogenă în loturile noastre, fără ca

raportul între procentul pacienţilor de sex masculin şi cel al

pacienţilor de sex feminin să prezinte diferenţe semnificative din

punct de vedere statistic între loturi (p=0,650). Această constatare ne

asigură o premiză de omogenitate între loturi atunci când vom

efectua, în următoarele pagini, analiza corelaţiilor care există între

parametrii studiaţi, întrucât în acest mod a fost suprimată a priori o

14

posibilă sursă de eroare care ar fi putut proveni din diferenţele pe

care le-ar putea imprima loturilor unele caracteristici specifice

sexului pacienţilor.

Surprindem la lotul DZ o distribuţie relativ egală a cazurilor

de steatoză hepatică între sexe. Datele noastre se află în contradicţie

aparentă cu rezultatul unor studii referitoare la incidenţa NAFLD la

cele două sexe, care susţin că această patologie afectează

preponderent sexul feminin (48,49). Există însă studii din ultimii ani

care afirmă că distribuţia cazurilor de NAFLD pare să intereseze în

aceeaşi măsură sau chiar mai mult sexul masculin şi că această

patologie metabolică prezintă un grad de sexotropism variabil în

funcţie de alte caracteristici epidemiologice, precum vârsta sau etnia

(12,50,51).

Analiza statistică a constatat vârste medii mai mari la

grupurile de pacienţi diabetici cu sau fără boală virală hepatică

asociată (57,3±9,68 ani la lotul DZ, 55,9±7,05 ani la lotul DZ+B,

59,1±10,25 ani la lotul DZ+C) comparativ cu loturile de pacienţi care

aveau numai afectare virală (47,9±11,07 ani la lotul B şi 49,5±6,99

ani la lotul C). Diferenţele existente au atins, atât pentru lotul B cât şi

pentru lotul C, pragul semnificaţiei statistice în comparaţie cu loturile

de pacienţi diabetici.

2. Caracteristici metabolice în loturile studiate

2.1. Indicele de masă corporală (IMC)

Pacienţii diabetici, în general, au avut un IMC mediu

semnificativ mai mare faţă de pacienţii nediabetici (atât lotul B, cât şi

lotul C: p = 0,001 faţă de lotul DZ, p = 0,001 faţă de lotul DZ+B şi p

= 0,05 faţă de lotul DZ+C). Acest fapt este explicabil prin asocierea

strânsă existentă între diabetul zaharat tip 2 şi excesul ponderal, care

se constituie într-un factor major de risc pentru dezvoltarea

hiperglicemiei.

Cea mai mare valoare medie a IMC s-a înregistrat la lotul

DZ+B (34,55±7,74 kg/m2), iar la lotul DZ+C s-a înregistrat cea mai

mică valoare medie a IMC (30,89±4,26 kg/m2) dintre loturile de

diabetici. S-a remarcat chiar existenţa unei diferenţe cu semnificaţie

statistică între valoarea medie a IMC la lotul DZ+C faţă de loturile

15

DZ şi DZ+B (p = 0,05 în ambele cazuri). Datele noastre diferă, în

această privinţă, faţă de rezultatele raportate recent de unele echipe

străine de cercetare, care a comparat un lot de pacienţi cu NAFLD şi

două loturi de pacienţi cu hepatită cronică cu virus B şi respectiv C,

cei mai mulţi dintre subiecţi fiind însă nediabetici (49). În studiul

respectiv cele mai mari valori ale IMC s-au înregistrat la pacienţii cu

NAFLD, iar valorile cele mai scăzute – la pacienţii cu hepatită

cronică cu virus B. Trebuie însă menţionat că în lotul cu infecţie

cronică cu virus B erau cuprinse mai ales persoane de etnie asiatică,

ceea ce poate explica valorile mai mici ale greutăţii corporale şi ale

IMC-ului. Diferenţele etnice nu există la loturile noastre, care

prezintă o omogenitate ridicată din acest punct de vedere (toţi

pacienţii sunt de rasă caucaziană). În plus, faptul că studiul nostru a

făcut de la bun început distincţia între pacienţii diabetici şi

nediabetici poate explica de ce în lotul DZ+B cifra medie a IMC a

fost atât de mare, deoarece în mod sigur asocierea dintre diabetul

zaharat tip 2 şi obezitate depăşeşte ca influenţă asocierea între

hepatita cronică cu virus B şi valorile mai mici ale greutăţii

corporale. Nu trebuie uitat că studiul nostru este unul dintre primele

care s-au preocupat de această categorie particulară de pacienţi cu

boală hepatică de etiologie mixtă, având un design special adaptat

acestui scop.

Menţionăm că şi în alte publicaţii s-au raportat concluzii

diferite faţă de datele noastre, cum ar fi un studiu italian care a

comparat pacienţi cu hepatită cronică B şi C şi care a obţinut valori

mai mari ale IMC-ului la persoanele cu infecţie cronică cu virus C

faţă de cele cu hepatită cronică cu virus B (52). Considerăm că

particularitatea criteriilor de selecţie utilizate de noi justifică şi în

acest caz diferenţele înregistrate de noi, din motive similare celor

expuse anterior. Trebuie luat în considerare şi numărul relativ mic de

cazuri selectat în loturile noastre, întrucât este posibil ca înrolarea

unui număr mai mare de persoane să fi schimbat rezultatele analizei

statistice, precum şi lipsa de date de comparaţie provenite de pe

teritoriul României, unde nu putem încă cita efectuarea unor analize

similare.

16

Analiza statistică ne-a permis să afirmăm că distribuţia

pacienţilor nu a prezentat diferenţe semnificative în funcţie de clasele

IMC-ului între loturile B şi C (p=0,981). Întrucât toate loturile de

pacienţi diabetici au fost marcate de o puternică reprezentare a

obezităţii, aceste diferenţe ne-au permis să concluzionăm că vom

putea folosi loturile de pacienţi nediabetici ca grupuri de control

pentru loturile de pacienţi diabetici atunci când vom analiza

variabilele de laborator care sunt influenţate de gradul de exces

ponderal.

2.2. Circumferinţa abdominală (CA) şi indicele

abdomino-fesier (IAF)

Se ştie că, dincolo de nivelul global al excesului ponderal, o

importantă caracteristică este reprezentată de gradul de acumulare a

ţesutului adipos la nivel central (abdominal), element clinic ce are ca

expresie antropometrică circumferinţa abdominală şi indicele abdo-

mino-fesier, măsurate conform regulilor descrise în secţiunea

anterioară. Obezitatea abdominală se asociază frecvent cu anomalii

metabolice precum diabetul zaharat sau hiperlipidemia şi cu anomalii

hemodinamice care duc la apariţia hipertensiunii arteriale (53).

Este de aşteptat deci ca acumularea ţesutului adipos în

regiunea abdominală, tradusă printr-o circumferinţă abdominală

crescută, să prezinte o puternică asociere cu diabetul zaharat. Acest

lucru s-a confirmat şi la pacienţii din loturile noastre, unde cei mai

mulţi pacienţi cu valori peste limită ale CA s-au evidenţiat în loturile

DZ (94,5%), DZ+B (96,7%) şi DZ+C (91,9%), cu frecvenţe

semnificativ mai mari comparativ cu loturile B (52,9%) şi C (63,2%).

O altă constatare care se suprapune peste un fapt deja cunoscut din

literatura de specialitate este ştergerea sexotropismului pe care îl are

dispoziţia abdominală a ţesutului adipos dacă pacienţii sunt diabetici.

La loturile noastre de pacienţi diabetici, aproape toate femeile au

prezentat valori crescute ale CA, pe când în loturile de pacienţi

nediabetici au existat şi cazuri cu valori normale ale CA. Aceeaşi

concluzie este sprijinită şi de analiza statistică referitoare la valorile

IAF, deoarece în toate cele trei loturi de pacienţi diabetici cifre ale

IAF peste limita normalului s-au înregistrat mult mai frecvent la

17

sexul feminin decât la sexul masculin (la lotul DZ: p=0,00005; la

lotul DZ+B: p=0,007; la lotul DZ+C: p=0,003).

2.3. Hipertensiunea arterială (HTA)

Hipertensiunea arterială poate fi considerată componenta

hemodinamică a sindromului metabolic, având drept frecventă verigă

etiopatogenică rezistenţa crescută la insulină. Este deja cunoscută

asocierea frecventă dintre această boală şi anomaliile metabolice

secundare insulinorezistenţei, precum diabetul zaharat. Coexistenţa

acestor două afecţiuni s-a confirmat şi la pacienţii din loturile

noastre, unde cei mai mulţi pacienţi hipertensivi s-au înregistrat în

loturile DZ (85,5%), DZ+B (76,7%) şi DZ+C (73%), cu frecvenţe

semnificativ mai mari comparativ cu loturile B (23,5%) şi C (42,1%).

Nu au existat diferenţe semnificative între loturile de pacienţi

diabetici din punct de vedere al prevalenţei HTA, fapt în aparentă

contradicţie cu unele studii care menţionau o incidenţă crescută a

acesteia la pacienţii cu hepatită cronică cu virus C faţă de cei cu

hepatită cronică cu virus B (49). Şi în acest caz, explicaţiile pot fi

lipsa de date de comparaţie de pe teritoriul României şi etnia

omogenă a pacienţilor selectaţi (spre deosebire de studiile efectuate

în alte arii geografice), numărul relativ mic de cazuri din fiecare lot

şi, mai ales, coexistenţa diabetului zaharat în toate cele trei loturi,

care este factorul de selecţie responsabil de asocierea foarte frecventă

cu HTA.

2.4. Profilul lipidic

Valori crescute ale trigliceridelor s-au identificat cel mai

frecvent la lotul DZ (52,7% dintre pacienţi), dar şi la 46,7% dintre

pacienţii din lotul DZ+B, în timp ce în lotul C au fost cuprinşi cu cea

mai mare frecvenţă pacienţi cu valori normale ale trigliceridelor

(83,8%) şi doar 13,5% pacienţi cu hipertrigliceridemie. Ponderea

pacienţilor cu valori ale trigliceridelor peste 150 mg/dl a fost deci

semnificativ mai mare la lotul DZ comparativ cu celelalte loturi de

pacienţi diabetici la care s-a asociat şi hepatita cronică virală

(p=0,0007); de asemenea, a existat o diferenţă semnificativă statistic

între prevalenţa hipertrigliceridemiei la lotul DZ+B faţă de lotul

18

DZ+C (p=0,007). Cel mai probabil, în primul caz este vorba despre

influenţa negativă a bolii cronice virale asupra exportului de

lipoproteine cu conţinut ridicat de trigliceride. În al doilea caz ne

regăsim în faţa unor rezultate asemănătoare cu alte date publicate în

literatura de specialitate, însă fără a fi obţinute exclusiv de pe loturi

de pacienţi ce asociază diabet zaharat tip 2, care afirmă că infecţia

cronică cu virus hepatitic C se asociază cu valori mai reduse ale

trigliceridelor (54-56) şi cu o prevalenţă mai redusă a hipertriglice-

ridemiei (57).

Din punctul de vedere al valorilor colesterolului total, se

remarcă valori medii ale colesterolului total semnificativ mai mici la

loturile DZ+C (172±44,6 mg/dl) şi C (178±30,9 mg/dl) faţă de

loturile DZ (217±60,6 mg/dl) şi DZ+B (206±45,2 mg/dl), cu p =

0,001 (DZ vs. DZ+C şi DZ vs. C), p = 0,01 (DZ+B vs. DZ+C) şi

respectiv p = 0,05 (DZ+B vs. C). Aceste date se suprapun peste o

serie de alte rezultate existente în literatura de specialitate, care

afirmă că în hepatita cronică cu virus C se întâlnesc frecvent valori

scăzute ale colesterolului total (57,58), deoarece particulele de ARN

viral utilizează mecanismele de producţie a particulelor lipoproteice

ale organismului gazdă în vederea propriei replicări. Pentru ipoteza

care acordă bolii hepatice cronice rolul hotărâtor de inhibiţie a

sintezei de colesterol şi deci de reducere a valorilor colesterolului

total circulant pledează însă şi faptul că, în loturile de pacienţi care

aveau numai boală hepatică virală (B sau C), ponderea pacienţilor cu

valori crescute ale colesterolului total nu a diferit semnificativ

(p=0,789).

Ponderea pacienţilor cu valori ale colesterolului total peste

200 mg/dl şi valori ale trigliceridelor peste 150 mg/dl (hiperlipidemie

mixtă) a fost semnificativ mai mare la lotul DZ comparativ cu

celelalte loturi de pacienţi diabetici la care s-a asociat şi hepatita

cronică virală (p=0,014). Deşi în literatura medicală utilizată pentru

documentarea lucrării de faţă nu am mai întâlnit studii cu un design

similar, cu ale căror rezultate să putem realiza o analogie completă,

cităm un studiu care a comparat pacienţi cu NAFLD şi pacienţi cu

hepatită cronică cu virus C şi care a ajuns la concluzia că, în cazul

celei de a doua afecţiuni, prevalenţa hiperlipidemiei mixte este mai

19

redusă decât în cazul pacienţilor cu NAFLD (57). Diferenţele în

cazul de faţă se constituie însă atât din faptul că loturile noastre cu

steatoză hepatică asociată sau nu cu boală cronică virală provin

integral din rândul pacienţilor diabetici, mai puţin studiaţi până acum

ca entitate clinică de sine stătătoare, cât şi din coexistenţa constantă a

infecţiei cronice cu virus hepatitic C şi a steatozei hepatice pe fond

metabolic la lotul DZ+C.

2.5. Indicii de insulinorezistenţă – HOMA-IR şi

QUICKI

Efectuând comparaţii statistice între loturi, putem remarca

într-o primă etapă că loturile de pacienţi nediabetici (B şi C) au avut

niveluri semnificativ mai scăzute ale insulinorezistenţei decât loturile

de pacienţi diabetici cu sau fără afectare hepatică virală cronică

asociată. Practic, dacă am considera pacienţii nediabetici urmăriţi de

noi drept grupuri de control pentru loturile care cuprind pacienţi

diabetici, aceste date confirmă că diabetul zaharat este caracterizat

prin niveluri ridicate de insulinorezistenţă, aceasta fiind veriga sa

patogenică fundamentală (59).

Între loturile de pacienţi nediabetici cu hepatită cronică B şi

respectiv C nu au existat diferenţe semnificative ale nivelului de

insulinorezistenţă (p > 0,05 atât în cazul HOMA-IR, cât şi al

QUICKI). Această constatare contravine rezultatelor altor studii, care

susţin că infecţia cu virus hepatitic C este o patologie cu o latură

metabolică importantă, reprezentată de rezistenţa la insulină indusă

prin mecanisme moleculare specifice de către virusul C (60-63),

precum şi că pacienţii care au hepatită cronică cu virus B au un nivel

al insulinorezistenţei mai mic decât pacienţii cu hepatită cronică cu

virus C (64). Pe de altă parte, există şi studii care nu au identificat în

literatură diferenţe semnificative între nivelul insulinorezistenţei la

pacienţii cu boli hepatice cronice de etiologii diferite. Autorii

respectivi au considerat că prezenţa izolată a infecţiei cu virus C nu

modifică sensibilitatea la insulină, presupunând că variaţiile acestui

parametru în alte studii s-ar putea datora anomaliilor metabolice ale

gazdei (65). Nu trebuie uitat însă faptul că pe teritoriul României nu

s-a mai efectuat până în prezent o analiză comparativă de genul celei

20

prezentate în lucrarea de faţă, deci lipsesc datele de comparaţie

referitoare la populaţia locală. În plus, spre exemplu, infecţia cu

genotipul 1 al virusului hepatitic C, preponderentă în România (66),

a fost puţin studiată separat din punctul de vedere al specificului

metabolic.

Referitor la cele trei grupuri de pacienţi diabetici, nici valorile

medii ale HOMA-IR, nici valorile medii ale QUICKI nu au

evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între

loturi (p > 0,05 în cazul comparaţiilor între fiecare două loturi). Nici

între loturile de pacienţi diabetici cu hepatită cronică cu virus B şi

respectiv C nu au existat diferenţe semnificative ale nivelului de

insulinorezistenţă. O posibilă explicaţie o constituie faptul că

valoarea IMC-ului a fost mai mare la pacienţii din lotul DZ+B decât

la cei din lotul DZ+C, ştiut fiind faptul că insulinorezistenţa este

direct influenţată de statusul ponderal (excesul de ţesut adipos).

Rezultă de aici că în prezenţa diabetului zaharat se şterge relativa

„protecţie” faţă de insulinorezistenţă conferită de infecţia cronică cu

virusul hepatitic B prin comparaţie cu hepatita cronică cu virus C,

care este menţionată de alte studii din literatură.

2.6. Adiponectina

Cea mai mare valoare medie a adiponectinei s-a înregistrat la

lotul DZ+C (8048±6713 ng/ml), depăşind în mod semnificativ

valorile înregistrate la loturile DZ (3895±3536 ng/ml) şi DZ+B

(4442±3970 ng/ml). Singura diferenţă cu semnificaţie statistică pe

care am mai înregistrat-o în rest a fost între valorile medii ale

adiponectinei din loturile DZ+C şi B (8048±6713 ng/ml vs.

5837±3778 ng/ml, p = 0,001).

Aceste rezultate par destul de greu de explicat dacă luăm în

considerare părerea general valabilă în publicaţiile medicale existente

până în urmă cu câţiva ani. Mai multe echipe de cercetare care s-au

concentrat asupra unor loturi de pacienţi cu NAFLD au ajuns atunci

la concluzia că prezenţa steatozei hepatice de origine metabolică

induce niveluri serice mai scăzute de adiponectină (67,68). Referitor

la hepatita cronică cu virus C, au existat o serie de publicaţii care au

încetăţenit la un moment dat ideea că, dacă factorii metabolici sunt

21

prezenţi, infecţia cronică cu virus hepatitic C are efecte de reducere

asupra nivelurilor de adiponectină, dar după excluderea influenţei

factorilor metabolici (steatoză hepatică, diabet zaharat, obezitate), nu

au existat diferenţe între valorile adiponectinei la pacienţii cu

hepatită cronică cu virus C faţă de lotul de control, ceea ce i-a

determinat pe autorii respectivi să afirme că prezenţa izolată a

infecţiei cu virus C nu modifică concentraţiile adiponectinei, iar

variaţiile acestora în alte publicaţii s-ar putea datora deci anomaliilor

metabolice ale gazdei, cum ar fi valori supranormale ale IMC-ului şi

prezenţa steatozei la un mare număr de pacienţi cu hepatită cronică

cu virus C din cei analizaţi în studiile respective (65). Există cercetări

foarte recente care atestă că adiponectina serică este chiar crescută la

pacienţii cu boală hepatică avansată până la stadiul de ciroză,

independent de profilele metabolice (69-70). Se ridică astfel

întrebarea dacă nu cumva rezultatele noastre confirmă unele date

semnalate în ultimii ani, conform cărora nivelul seric al adiponectinei

este de fapt mai ridicat la pacienţii cu boală hepatică avansată

(leziuni histologice de fibroză avansată sau ciroză hepatică), posibil

pe fondul unei extracţii hepatice mai reduse a adiponectinei din

sângele portal (71-73).

Putem deci presupune că explicaţia aparentei distorsiuni

existentă în datele noastre este absenţa unei relaţii de liniaritate

invers proporţională între stadiul bolii hepatice şi nivelul seric al

acestui marker metabolic. Departe de a susţine lipsa de corelaţie între

adiponectină şi afectarea hepatică de diverse etiologii, este posibil ca

modelul de dependenţă dintre cele două să fie de fapt mult mai

complicat, în aşa fel încât să justifice atât valorile scăzute ale

adiponectinei din stadiile intermediare de boală, cât şi niveluri serice

ridicate ale acesteia care să traducă de fapt un grad mult mai avansat

de suferinţă hepatică. Acceptând această ipoteză ca valabilă, ne-am

putea explica valoarea medie a adiponectinei serice semnificativ mai

mare care există la lotul DZ+C în comparaţie cu loturile DZ şi DZ+B

ori printr-un specific metabolic al pacienţilor care asociază şi

diabetul zaharat tip 2 şi hepatita cronică cu virus C şi care au steatoză

hepatică (probabil datorată ambelor afecţiuni), ori printr-o alterare a

funcţiei hepatice care are consecinţe inhibitorii asupra extracţiei

22

sinusoidale a adiponectinei din sângele circulant şi/sau excreţiei

biliare a acesteia (46). Este interesant de remarcat că hepatita cronică

cu virus B nu pare să aibă o influenţă la fel de puternică în

modificarea profilului metabolic exprimat prin nivelul mediu al

adiponectinei ca şi hepatita cronică cu virus C, nici atunci când se

află în combinaţie cu diabetul zaharat tip 2 (lotul DZ+B), nici când

este singura patologie care afectează lotul respectiv de pacienţi (lotul

B).

3. Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice în loturile

studiate

3.1. Transaminazele şi raportul AST/ALT

Din studiul comparativ al valorilor medii ale ALT şi AST a

rezultat că loturile DZ şi DZ+B s-au aflat într-o inferioritate cu

semnificaţie statistică comparativ cu loturile DZ+C şi C. Acest lucru

se explică prin faptul că ponderea pacienţilor cu valori normale ale

ALT (sub 40 U/l) a fost semnificativ mai mare la loturile DZ şi

DZ+B comparativ cu lotul DZ+C şi cu loturile de pacienţi

nediabetici. Analiza separată a valorilor ALT şi AST a fost motivată

de faptul că există studii care pledează pentru existenţa unor asocieri

atât între creşterile fiecăreia din ele şi modificările histologice de

steatohepatită nonalcoolică (fie apreciate global, fie apreciate selectiv

din punctul de vedere al severităţii fibrozei) la pacienţii cu NAFLD

(64,74-76), dar şi între valorile mai mari ale transaminazelor şi

leziunile mai avansate de fibroză induse de infecţia cronică cu virus

hepatitic C (52,77,78). Părerile referitoare la utilitatea ALT şi AST în

aprecierea fibrozei nu sunt însă unanime, întrucât există şi cercetători

care nu au putut identifica nici o relaţie între valorile acestei

transaminaze şi severitatea leziunilor de fibroză la pacienţi cu

hepatită cronică cu virus B, virus C şi NAFLD (46,52,79,80). Se

remarcă din datele prezentate mai sus că modificările AST au avut în

cazul tuturor celor cinci loturi tendinţa de a urma modificările ALT,

fără a putea fi depistate discordanţe evidente între sensul şi

amplitudinea variaţiilor celor două transaminaze în funcţie de

vreunul dintre profilele metabolice ale pacienţilor.

23

Diferenţele între valorile medii ale raportului AST/ALT la

cele cinci loturi de pacienţi, au depăşit pragul de semnificaţie

statistică între lotul B şi toate cele trei loturi de pacienţi diabetici (p =

0,01), precum şi între lotul C şi lotul DZ+B (p = 0,05). Diferenţele

dintre lotul C şi loturile DZ şi DZ+C, deşi existente, nu au atins

pragul semnificaţiei statistice (p > 0,05 în ambele cazuri). Pentru a

justifica calcularea raportului AST/ALT la pacienţii din lucrarea de

faţă, trebuie amintit că există numeroase date care atestă asocierea

valorilor de peste 0,8 ale acestuia cu stadii mai avansate de fibroză

atât la pacienţii cu NAFLD, cât şi la cei cu hepatită cronică cu virus

C (30,81,82). Alte studii susţin că orice valori mai mari ale acestuia

tind pur şi simplu să se asocieze cu leziuni de fibroză avansată sau

chiar severă la pacienţii cu NAFLD (30,42,83,74,80,84,85). Datele

noastre nu au relevat însă o valoare diagnostică deosebită a raportului

AST/ALT.

3.2. Acidul hialuronic

Din studiul comparativ al valorilor medii ale hialuronanului a

rezultat că lotul DZ prezintă cifre semnificativ mai mici decât

celelalte loturi de pacienţi diabetici care asociază şi afectare hepatică

cu virus B sau C (p = 0,05 faţă de lotul DZ+B, p = 0,01 faţă de lotul

DZ+C). Lotul DZ+C s-a caracterizat printr-o valoare medie a

acidului hialuronic semnificativ mai mare şi faţă de cele înregistrate

la loturile DZ+B (p = 0,05), B (p = 0,001) şi C (p = 0,002). Valoarea

medie a acidului hialuronic rezultată din lotul DZ+B a fost mai mare

decât cea a lotului B (p = 0,05), însă nu şi decât cea a lotului C (p >

0,05). Între loturile de pacienţi nediabetici cu hepatită cronică cu

virus B şi C nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative ale valorilor

medii ale acidului hialuronic.

Dacă ne bazăm raţionamentul pe studii care susţin că

nivelurile serice ale acidului hialuronic sunt semnificativ diferite

între stadiile succesive de fibroză, precum şi între stadiile cu şi fără

fibroză severă, iar pacienţii cu stadii mai avansate de fibroză au

concentraţii serice mai mari ale acidului hialuronic, cu corelaţii

puternice şi lineare între valorile acestuia şi stadiile fibrozei (33,85),

putem trage concluzia că lotul DZ+C s-ar putea caracteriza printr-o

24

severitate a leziunilor hepatice mult mai mare decât celelalte grupuri

de pacienţi, dar şi că asocierea dintre patologia hepatică cronică

virală şi steatoza hepatică dezvoltată pe teren metabolic (aşa cum e

cazul grupurilor DZ+B şi DZ+C) expune pacienţii la un risc mult mai

mare pentru leziuni importante de fibroză decât prezenţa izolată a

uneia din cele două tipuri de afecţiuni. Această ipoteză ar putea fi

sprijinită şi de analizele efectuate în ultimul deceniu pe pacienţi cu

NAFLD sau cu hepatită cronică cu virus C, care au ajuns la concluzia

că diabetul zaharat tip 2 (prezent însă doar la o mică parte dintre

pacienţii cuprinşi în loturile de studiu respective) predispune frecvent

la leziuni mai avansate de fibroză (34,74,76,77,80,84,86). Ne-am

putea deci aştepta ca coexistenţa diabetului zaharat tip 2 cu boala

cronică virală să aibă consecinţe nefaste asupra statusului hepatic, cu

progresia acestor pacienţi spre stadii mai severe ale leziunilor de

fibroză.

Este însă imprudentă o încercare de cuantificare a extensiei şi

severităţii leziunilor de fibroză exclusiv în funcţie de valorile medii

ale hialuronatului în cele cinci loturi, deoarece utilizarea aceloraşi

valori cut-off pentru toţi pacienţii s-ar putea dovedi marcată de un

grad ridicat de eroare. La ora actuală nu există încă un consens

printre cercetători cu privire la delimitarea clară a unor valori cut-off

ale hialuronanului (33,36,37,88,90-95). Acesta este motivul pentru

care am considerat mai prudent să nu utilizăm nici în analiza noastră

anumite valori-prag pentru hialuronan, mai ales că nu există date care

să ateste comportamentul cantitativ al acestui marker seric la pacienţi

care combină boala hepatică virală cu cea metabolică. În plus, unele

studii au demonstrat că nivelurile acidului hialuronic sunt influenţate

de inflamaţie, ceea ce face ca lipsa de corelaţie a acestuia cu stadii

mai avansate de fibroză să poată fi uneori explicată de un grad scăzut

de activitate (96). Nu trebuie ignorat nici faptul că o limitare a

utilizării acidului hialuronic o constituie creşterea acestuia secundar

unor boli reumatologice active (97), ceea ce a impus excluderea

pacienţilor care asociau acest tip de diagnostic din loturile noastre;

există însă şi posibilitatea ca unii dintre pacienţii incluşi să fi

prezentat de fapt anomalii reumatologice la nivel subclinic sau, deşi

25

mai avansate, ignorate de către persoanele respective, deci fără o

investigare şi un diagnostic adecvate.

Cu toate acestea, în multe din studiile care au considerat că

aportul diagnostic al hialuronanului este mai redus pentru anumite

stadii de fibroză identificarea valorii reale a acidului hialuronic

pentru diagnosticul stadiului de fibroză moderată a fost limitată de

numărul mic de pacienţi incluşi în analiza statistică finală care se

aflau în stadiul fibrotic respectiv (33). Din acest motiv, este posibil

ca măsurarea acidului hialuronic să nu fie utilă într-o populaţie

neselectată, în care numărul cazurilor cu fibroză severă este redus,

dar să aibă o valoare diagnostică mult mai bună atunci când este

aplicat în grupe populaţionale cu o prevalenţă mai mare a fibrozei

severe, cum sunt pacienţii selectaţi din centrele de specialitate (33),

aşa cum e cazul loturilor noastre. Preselecţia prin investigaţii

anterioare constituie de fapt şi principalul motiv pentru care mărimea

loturilor a fost relativ limitată, întrucât mulţi dintre pacienţii diabetici

nu fuseseră supuşi unor proceduri diagnostice suficient de extinse,

din punctul nostru de vedere, pentru a putea fi incluşi într-unul din

loturi în momentul în care protocolul nostru de lucru a fost pus în

aplicare.

3.3. APRI

Prin calcularea acestui parametru la loturile noastre şi

aplicarea unor operaţiuni de analiză statistică s-a putut observa că în

intervalul 0,5-1,5 al scorului APRI s-au aflat cel mai frecvent 51,4%

dintre pacienţii lotului DZ+C, 47,1% dintre pacienţii lotului B şi

42,1% dintre pacienţii lotului C, dar în schimb doar 14,5% dintre

pacienţii lotului DZ şi 20% dintre pacienţii lotului DZ+B. Diferenţele

înregistrate între aceste loturi ating pragul semnificaţiei statistice.

Dacă decizia de a efectua manevra de biopsie hepatică ar fi ghidată

doar de necesitatea de a identifica pacienţii cu leziuni de fibroză

semnificativă prin aplicarea scorului APRI, am fi obligaţi să dirijăm

deci spre această procedură invazivă mai ales subiecţi din loturile

DZ+C, B şi C. Valorile peste 1,5 ale APRI (care semnalează prezenţa

fibrozei cel puţin semnificative) s-au înregistrat mult mai rar în

loturile DZ (nici un caz) şi DZ+B (3,3% dintre cazuri) faţă de loturile

26

DZ+C (29,7% dintre cazuri), B (35,3% dintre cazuri) şi C (15,8%

dintre cazuri). Diferenţele menţionate mai sus ating pragul

semnificaţiei statistice. Leziunile de fibroză par deci să fie mult mai

severe şi să intereseze un număr mult mai mare de pacienţi diabetici

în cazul în care aceştia asociază hepatită cronică cu virus C decât

dacă ei prezintă doar NAFLD sau dacă asociază hepatită cronică cu

virus B, iar pacienţii care se caracterizează printr-una din ultimele

două variante diagnostice par să aibă mult mai rar leziuni de fibroză

semnificativă.

3.4. Scorul Fib-4

Prin calcularea Fib-4 la loturile noastre şi aplicarea unor

operaţiuni de analiză statistică s-a putut observa că cel mai frecvent

au avut valori sub 1,45 (care exclud fibroza semnificativă) pacienţii

loturilor DZ şi DZ+B (85,5% dintre pacienţii lotului DZ şi 73,3%

dintre pacienţii lotului DZ+B), iar cele mai mici ponderi ale

pacienţilor cu valori sub 1,45 le-au avut loturile DZ+C şi B (21,7%

dintre pacienţii lotului DZ+C şi 29,4% dintre pacienţii lotului B);

57,9% dintre pacienţii lotului C au avut, de asemenea, valori ale Fib-

4 sub 1,45. Diferenţele menţionate mai sus au atins pragul

semnificaţiei statistice la fiecare comparare a lotului DZ cu celelalte

patru loturi. Cu alte cuvinte, leziunile de fibroză par să fie mult mai

severe şi să intereseze un număr mult mai mare de pacienţi diabetici

în cazul în care aceştia asociază hepatită cronică cu virus C decât

dacă ei prezintă doar NAFLD sau dacă asociază hepatită cronică cu

virus B, iar pacienţii care se caracterizează printr-una din ultimele

două variante diagnostice par să aibă mult mai rar leziuni de fibroză

semnificativă. Putem interpreta acest rezultat ca pe indiciu ferm că

asocierea dintre hepatita cronică cu virus C şi diabetul zaharat tip 2

se soldează cu un prognostic adesea infaust al afectării hepatice. Aşa

se justifică probabil şi rezultatele altor publicaţii din literatura de

specialitate care afirmă că, la pacienţii cu hepatită cronică cu virus C,

leziunile de fibroză sunt mai avansate în cazul în care aceştia sunt şi

diabetici (77,98). Rezultatele noastre par să indice şi că riscul de

apariţie a leziunilor de fibroză semnificativă este mai redus la

27

pacienţii care dezvoltă NAFLD pe fondul diabetului zaharat tip 2 faţă

de pacienţii nediabetici care prezintă hepatită cronică cu virus C,

contrar unor autori francezi care au concluzionat că NAFLD are un

potenţial de inducere a fibrozei similar cu cel întâlnit la pacienţii cu

hepatită cronică cu virus C (99).

3.5. Hepascore

Prin calcularea Hepascore la loturile noastre şi aplicarea unor

operaţiuni de analiză statistică s-a putut observa că el a prezentat

valori relativ mari în toate cele cinci loturi studiate, în aşa fel încât

valorile sale medii au depăşit în toate cazurile valoarea cut-off de 0,5,

respectiv valoarea cut-off de 0,84 în cazul loturilor DZ+C, B şi C;

ponderea pacienţilor cu valori crescute ale Hepascore a fost

semnificativ mai mare în lotul C decât în loturile DZ+B şi DZ (lotul

C vs. lotul DZ+B: p = 0,046; lotul C vs. lotul DZ: p = 0,013). Din

studiul comparativ al valorilor medii ale Hepascore a rezultat că

loturile DZ şi DZ+B prezintă scoruri medii semnificativ mai mici

decât loturile DZ+C, B şi C (lotul DZ+C: p = 0,002 faţă de lotul DZ,

p = 0,01 faţă de lotul DZ+B; lotul B: p = 0,05 în ambele situaţii; lotul

C: p = 0,001 în ambele situaţii). Se remarcă din această ordonare

crescătoare a valorilor medii aceeaşi tendinţă spre leziuni mai

avansate de fibroză pe care o prezintă loturile DZ+C, B şi C, faţă de

loturile DZ şi DZ+B, pe care o observasem şi la calculul indicilor

APRI şi Fib-4. Dacă ne concentrăm mai ales asupra lotului de

pacienţi diabetici care asociază hepatită cronică cu virus C, putem

remarca o aglomerare de argumente care pledează pentru existenţa

unei severităţi mai mari a fibrozei la această categorie de subiecţi

(valori medii mai mari ale acidului hialuronic şi ale Hepascore,

pondere mai mare a pacienţilor cu scoruri peste valoarea cut-off

superioară a indicilor APRI, Fib-4 şi Hepascore).

3.6. Fibrotest

Datorită costului ridicat, am limitat dozarea parametrilor

componenţi şi calcularea Fibrotest-ului numai la o parte din pacienţii

incluşi în loturile noastre (38 pacienţi din lotul DZ, 19 pacienţi din

28

lotul DZ+B, 24 pacienţi din lotul DZ+C, 16 pacienţi din lotul B, 16

pacienţi din lotul C). Din studiul comparativ al valorilor medii ale

Fibrotest a rezultat că loturile DZ şi DZ+B prezintă scoruri medii

semnificativ mai mici decât lotul DZ+C (lotul DZ: p = 0,0001, lotul

DZ+B: p = 0,05), iar valoarea medie a Fibrotest-ului la lotul DZ este

semnificativ mai redusă decât cea înregistrată la loturile B şi C (p =

0,01 în ambele situaţii). Şi din ordonarea crescătoare a valorilor

medii ale Fibrotest-ului se desprinde aceeaşi tendinţă spre leziuni mai

avansate de fibroză pe care o prezintă loturile DZ+C, B şi C faţă de

lotul DZ şi lotul DZ+C faţă de lotul DZ+B, pe care o observasem şi

la calculul indicilor APRI, Fib-4 şi Hepascore.

3.7. NAFLD Fibrosis Score

Prin calcularea NAFLD Fibrosis Score la loturile noastre de

pacienţi diabetici şi aplicarea unor operaţiuni de analiză statistică s-a

putut observa că cel mai frecvent au avut valori sub -1,455 (care

exclud fibroza avansată) pacienţii lotului DZ (16,4%), iar cea mai

mică pondere a pacienţilor cu valori sub -1,455 a avut-o lotul DZ+C

(2,7%). Pacienţii cu valori peste 0,676 (care confirmă fibroza

avansată) au avut cea mai mare pondere în lotul DZ+C (43,2%), iar

cea mai mică – în lotul DZ (3,6%). Diferenţele între loturi au avut în

toate situaţiile semnificaţie statistică, cea mai puternică dintre acestea

fiind înregistrată între loturile DZ şi DZ+C (p = 0,0002). Valorile

nedeterminate ale NAFLD Fibrosis Score s-au înregistrat cel mai

frecvent la lotul DZ (78,2% din totalul pacienţilor) şi au avut cea mai

redusă pondere la loturile DZ+C şi DZ+B (54,1% dintre pacienţii

lotului DZ+C şi 56,7% dintre pacienţii lotului DZ+B). Ponderea

valorilor nedeterminate înregistrate la loturile noastre (80% la lotul

DZ, 54,1% la lotul DZ+C şi 63,4% la lotul DZ+B) a fost mult mai

ridicată decât cea care este avansată de alte studii, unde se citează

cifre de doar 25-30% (42,74). Această constatare ne face să

considerăm că evaluarea acestor subiecţi prin NAFLD Fibrosis Score

pare să aibă un raport cost-beneficiu mult mai scăzut decât evaluarea

prin scorurile APRI sau Fib-4.

29

4. Relaţia fibroză – caracteristici metabolice în loturile

studiate

4.1. Corelaţia dintre indicii antropometrici şi parametrii

de fibroză

Am apelat la reprezentarea grafică într-un sistem de două

coordonate a valorilor IMC în combinaţie cu cele ale indicilor non-

invazivi de fibroză, încercând astfel să identificăm dacă între cele

două categorii de variabile numerice există vreun grad de corelaţie şi

după ce tip de model matematic s-ar putea produce aceasta. În cele mai

multe dintre cazuri parametrii respectivi s-au aflat într-un grad de

interdependenţă reciprocă, iar surpriza a fost că – în multe dintre

situaţii – aceasta nu urmează un model linear, ci este cel mai bine

descrisă prin ecuaţii de tip polinomial. Considerăm că ipotezele de

corelaţie identificate astfel între IMC şi scorurile de fibroză

constituie o noutate pe care o aduce această teză, având în vedere că

– pe de o parte – studiul influenţei IMC-ului s-a făcut în general prin

raportare la rezultatele biopsiei hepatice şi – pe de altă parte – în toate

sursele ştiinţifice consultate pentru alcătuirea acestei lucrări, nu s-a

identificat existenţa vreunei menţiuni referitoare la un tip polinomial

de interrelaţie între aceste două categorii de variabile, întrucât toate

referinţele la o eventuală legătură se bazau pe prezenţa unor modele

matematice de tip linear.

Reprezentând grafic la pacienţii din lotul DZ valorile

scorurilor de fibroză cu expresie numerică continuă în funcţie de

valorile IMC-ului, am constatat existenţa unor corelaţii directe de

intensitate moderată sau medie între acesta şi indicii Fib-4 (r = +0,14,

Hepascore: r = +0,14, NAFLD Fibrosis Score: r = +0,45), dar şi o

corelaţie indirectă de intensitate uşoară cu scorul Fibrotest (r = -

0,15), respectiv absenţa oricărei corelaţii cu APRI (r = +0,09). Putem

deci considera că între nivelul IMC-ului şi extensia leziunilor de

fibroză, apreciate non-invaziv, există un grad de interdependenţă, dar

acesta nu este descris de un tipar liniar, ci de un model mult mai

complicat de evoluţie, care îi imprimă un caracter ondulatoriu,

variabil în funcţie de stadiile fibrozei între care se face tranziţia la

subiecţii cu valori de un anume rang ale IMC-ului. Este posibil ca

acest model ondulatoriu de extensie a fibrozei în funcţie de gradul de

30

exces ponderal exprimat prin valorile IMC-ului să constituie

motivaţia numeroaselor neconcordanţe referitoare la corelaţia celor

două variabile pe care le-am identificat la parcurgerea literaturii de

specialitate.

În ceea ce priveşte lotul DZ+B, la reprezentarea grafică a

scorurilor de fibroză cu expresie numerică continuă în funcţie de

valorile IMC-ului am constatat existenţa unor corelaţii directe de

intensitate moderată între acesta şi indicii APRI (r = +0,15), Fib-4

(r = +0,15) şi NAFLD Fibrosis Score (r = +0,63), precum şi existenţa

unor uşoare corelaţii indirecte între IMC şi Hepascore (r = -0,15); în

cazul scorului Fibrotest nu s-a identificat prezenţa unor corelaţii

semnificative (r = -0,09). Am putea deduce că lotul DZ+B se

caracterizează tot printr-un model curbiliniu de extensie a leziunilor

de fibroză, în care există un risc mai mare pentru valori crescute ale

indicilor non-invazivi de fibroză corespunzător valorilor minime şi

maxime ale IMC-ului. La acest tip de subiecţi, care asociază diabet

zaharat tip 2, steatoză şi hepatită cronică cu virus B, corelaţiile dintre

IMC şi valorile scorurilor de fibroză nu sunt însă foarte

semnificative, ca şi cum prezenţa infecţiei cronice cu virus B şterge

măcar în parte influenţa excesului ponderal asupra extensiei

leziunilor de fibroză. Cifrele reduse de corelaţie ne fac însă să

considerăm că astfel de ipoteze nu sunt foarte solid argumentate şi că

ar trebui verificate pe loturi mai mari de subiecţi cu aceste

caracteristici, evaluaţi eventual prin biopsie hepatică, chiar dacă

aceasta are marjele sale proprii de eroare şi nu îşi exprimă rezultatele

prin variabile numerice de tip continuu, deci analiza statistică îşi

limitează mult metodele de lucru aplicabile.

Lotul DZ+C s-a caracterizat printr-o uniformitate maximă a

sensului corelaţiilor identificate între IMC şi valorile scorurilor de

fibroză, fiind vorba în toate cazurile de o legătură directă de

intensitate uşoară sau chiar medie (APRI: r = +0,38, Fib-4: r = +0,27,

Hepascore: r = +0,22, Fibrotest: r = +0,37, NAFLD Fibrosis Score: r

= +0,36). Cu alte cuvinte, dependenţa leziunilor de fibroză de valorile

IMC-ului este descrisă de o curbă de tip convex, în care valorile extreme

ale IMC-ului sunt însoţite de un risc crescut pentru valori mai ridicate

ale scorurilor utilizate. De data aceasta, uniformitatea şi intensitatea

31

mai mare a corelaţiilor ne fac să credem că influenţa IMC-ului asupra

leziunilor de fibroză este destul de importantă la pacienţii diabetici

care asociază steatoză hepatică şi hepatită cronică cu virus C, deci ar

trebui evitate deopotrivă reduceri pronunţate ale greutăţii corporale,

dar şi un grad mare de exces ponderal, cu instituirea unor măsuri

dietetice adecvate fiecărui caz în parte. Probabil că motivul acestor

conexiuni matematice relativ importante este că atât diabetul zaharat

tip 2, cât şi hepatita cronică cu virus C sunt afecţiuni cu un puternic

ecou metabolic.

Lotul B s-a caracterizat printr-un grad mare de variaţie a

legăturilor dintre IMC şi scorurile de fibroză de tip numeric continuu.

Nu putem susţine ipoteza vreunei influenţe a valorilor IMC-ului

asupra extensiei leziunilor de fibroză la pacienţii cu normoglicemie şi

hepatită cronică cu virus B. Poate că aşa se explică şi constatările

anterioare de la lotul DZ+B, unde influenţa IMC-ului asupra fibrozei,

deşi posibilă, nu era foarte pronunţată. Pe de altă parte, numărul

redus de subiecţi existent în acest lot poate motiva distonanţele

prezente în datele statistice, fiind necesare şi aici reevaluări efectuate

pe loturi mai mari de pacienţi şi completate prin metodele invazive

clasice de diagnostic histologic.

În cazul lotului C, la reprezentarea grafică a scorurilor de

fibroză cu expresie numerică continuă în funcţie de valorile IMC-ului

s-a depistat existenţa unor corelaţii indirecte de intensitate moderată

sau medie între acesta şi indicii APRI (r = -0,26), Fib-4 (r = -0,38),

precum şi existenţa unor uşoare corelaţii directe între IMC şi

Hepascore (r = +0,27) şi Fibrotest (r = +0,13). Variabilitatea datelor

şi numărul redus de subiecţi existent în acest lot nu ne permit o

concluzie suficient de bine argumentată, fiind necesare studii pe

loturi mai mari de subiecţi şi raportate eventual la „standardul de

aur” al biopsiei hepatice pentru finalizarea raţionamentului ştiiţific.

Putem doar afirma că între valorile IMC-ului şi extensia leziunilor de

fibroză există probabil un grad de interdependenţă şi că aceasta pare

să se producă conform unui model matematic curbiliniu şi nu

conform unuia de tip liniar, cum au părut să afirme unele din

publicaţiile ştiinţifice de până acum.

32

4.2. Corelaţia dintre hipertensiunea arterială şi

parametrii de fibroză

Privind hipertensiunea arterială ca pe o patologie cu

determinism metabolic, am încercat identificarea unor asocieri între

prezenţa acesteia şi riscul crescut pentru leziuni mai avansate de

fibroză, estimate prin parametrii non-invazivi expuşi anterior.

Distribuirea valorilor markerilor de fibroză în funcţie de prezenţa

HTA şi calculul valorilor medii ale acestora în subgrupurile de

pacienţi astfel identificate a dus la rezultate diferite în cazul celor

cinci loturi. Corelaţiile identificate între indicii de fibroză şi prezenţa

HTA au avut mai degrabă un caracter sporadic, nu au putut fi

explicate prin argumente ştiinţifice care ţin de boala virală şi este

posibil să fi fost datorate variaţiilor IMC-ului între loturi, deoarece se

ştie că valori mai mari ale acestuia tind să se asocieze atât cu leziuni

mai mari de fibroză, cât şi cu un profil tensional anormal. Altfel spus,

nu am putut corela prezenţa HTA cu un nivel mai ridicat al leziunilor

de fibroză, atunci când acestea au fost estimate non-invaziv prin

utilizarea scorurilor de fibroză.

4.3. Corelaţia dintre profilul lipidic şi parametrii de

fibroză

Testarea corelaţiilor care ar putea exista între profilul lipidic

şi stadiul fibrozei hepatice, estimată prin indicii non-invazivi

prezentaţi anterior, este motivată de rolul central pe care îl are ficatul

în metabolismul lipidic, precum şi de modificările acestuia existente

în diversele afecţiuni cronice hepatice, atât metabolice cât şi virale

(54-56,86).

La lotul DZ s-au înregistrat în mod constant uşoare corelaţii

indirecte între scorurile numerice de fibroză şi nivelul trigliceridelor

serice (APRI: r = -0,10; Fib-4: r = -0,12; Hepascore: r = -0,12;

Fibrotest: r = -0,10). Deşi legătura stabilită nu este foarte puternică,

putem spune că nivelul trigliceridelor serice înregistrează o tendinţă

de scădere pe măsură ce progresează leziunile de fibroză; această

constatare poate constitui un subiect de aparentă controversă, ştiut

fiind că valorile ridicate ale trigliceridelor constituie, în general, un

factor de risc pentru progresia spre NASH şi implicit spre leziuni de

33

fibroză (86). În cazul loturilor DZ+B şi DZ+C s-au înregistrat

rezultate variabile de la un scor la altul, însă cele mai multe dintre

rezultate au pledat pentru lipsa de corelaţie dintre nivelul

trigliceridelor şi indicii de estimare non-invazivă a fibrozei. Lotul B,

dimpotrivă, a fost caracterizat prin existenţa corelaţiilor indirecte de

intensitate moderată sau chiar medie între toate scorurile numerice de

fibroză enumerate anterior şi nivelul trigliceridelor serice (APRI: r =

-0,53; Fib-4: r = -0,53; Hepascore: r = -0,28; Fibrotest: r = -0,62);

putem spune că nivelul trigliceridelor serice înregistrează o tendinţă

de scădere pe măsură ce progresează leziunile de fibroză, iar legătura

invers proporţională astfel stabilită este chiar mai puternică decât în

cazul lotului DZ. Probabil că explicaţia acestui fapt este legată de

scăderea progresivă a capacităţii de producţie a VLDL de către ficat

care apare pe fondul bolii cronice virale. Numărul restrâns de cazuri

care au fost testate însă în cadrul lotului B ar face necesară

confirmarea acestor corelaţii pe un grup mai mare de pacienţi înainte

de a extrapola rezultatele la întreaga populaţie de pacienţi cu hepatită

cronică cu virus B. Un fapt interesant a constituit, prin comparaţie,

variabilitatea gradului de corelaţie între scorurile numerice de fibroză

enumerate anterior şi nivelul trigliceridelor serice în cazul lotului C

(APRI: r = -0,40; Fib-4: r = -0,19; Hepascore: r = +0,36; Fibrotest: r

= +0,01). Este dificil de explicat de ce acest fapt se remarcă exact în

cazul unui lot format din subiecţi cu hepatită cronică cu virus C, o

boală virală dovedită deja a avea unele particularităţi metabolice

(2,3). Probabil că motivul acestei discordanţe îl constituie numărul

restrâns de cazuri care au fost testate în cadrul lotului C, motiv pentru

care ar fi necesară reluarea analizei statistice pe un grup format dintr-

un număr mai mare de cazuri.

Referitor la valorile colesterolului total, s-a putut constata că

la lotul DZ s-au înregistrat, în toate cazurile, corelaţii indirecte

uşoare sau moderate între scorurile de fibroză şi nivelul seric al

colesterolului (APRI: r = -0,19; Fib-4: r = -0,11; Hepascore: r = -0,43;

Fibrotest: r = -0,25), nivelul colesterolului seric înregistrând deci o

tendinţă de scădere pe măsură ce progresează leziunile de fibroză.

Singura explicaţie a acestui fapt ar putea fi tot scăderea progresivă a

capacităţii de producţie a VLDL de către ficat odată cu progresia

34

fibrozei, care ar putea deci caracteriza şi patologia hepatică

metabolică incipientă sau de gravitate medie, nu neapărat doar

stadiile finale ale unei afectări hepatice. Lotul DZ+B a fost

caracterizat prin existenţa corelaţiilor indirecte de intensitate uşoară

sau moderată între majoritatea scorurilor numerice de fibroză şi

nivelul colesterolului total (APRI: r = -0,23; Fib-4: r = -0,26;

Fibrotest: r = -0,10); se poate deci bănui o tendinţă de scădere a

nivelului colesterolului seric pe măsură ce progresează leziunile de

fibroză, dar legătura invers proporţională descrisă este mai slabă

decât cea din cazul lotului DZ. Probabil că explicaţia acestui fapt este

legată tot de scăderea progresivă a capacităţii de producţie a VLDL

de către ficat care apare pe fondul bolii cronice virale. Susţinem însă

şi aici că ar fi necesară reluarea analizei statistice pe un grup format

dintr-un număr mai mare de cazuri pentru validarea acestor rezultate.

Lotul DZ+C a fost caracterizat prin variaţii ale gradului de corelaţie

între scorurile numerice de fibroză de mai sus şi nivelul

colesterolului total seric (APRI: r = -0,07; Fib-4: r = -0,16;

Hepascore: r = +0,07; Fibrotest: r = +0,13), pledând pentru lipsa de

corelaţie dintre nivelul colesterolului total şi indicii de estimare non-

invazivă a fibrozei. Loturile B şi C au fost caracterizate, prin

existenţa corelaţiilor indirecte de intensitate uşoară sau moderată

între majoritatea scorurilor numerice de fibroză enumerate anterior şi

nivelul seric al colesterolului (lotul B: APRI: r = -0,28, Fib-4: r = -

0,28, Fibrotest: r = -0,25; lotul C: APRI: r = -0,34, Fib-4: r = -0,13,

Fibrotest: r = -0,28). Este deci valabilă şi aici ipoteza că nivelul seric

al colesterolului înregistrează o tendinţă de scădere pe măsură ce

progresează leziunile de fibroză, care este sprijinită de o legătură

invers proporţională chiar ceva mai puternică decât în cazul lotului

DZ+B, explicaţia fiind aceeaşi cu cea menţionată anterior.

4.4. Corelaţia dintre indicii de insulinorezistenţă şi

parametrii de fibroză

Referitor la lotul DZ, s-a constatat în majoritatea cazurilor

existenţa unor corelaţii indirecte extrem de puternice între valorile

medii ale HOMA-IR, repartizate în funcţie de intervalele numerice

cheie ale scorurilor de fibroză, şi aceste intervale numerice (APRI: r = -

35

0,92, Fib-4: r = -0,99, Hepascore: r = -0,95, NAFLD Fibrosis Score: r

= -0,98). Singura excepţie a constituit-o analiza în funcţie de valorile

mici ale Fibrotest, unde corelaţia a fost de asemenea foarte puternică,

însă a fost de tip direct proporţional (r = +0,99). Cu alte cuvinte, se

pare că dacă ne raportăm la stadii ale fibrozei F ≥ 2 în clasificarea

METAVIR, nivelul insulinorezistenţei are o tendinţă descrescătoare

odată cu progresia fibrozei spre leziuni mai severe. Concluzia noastră

pare extrem de solidă, având în vedere că cifrele de corelaţie sunt

situate la un nivel foarte ridicat şi că ele sunt constant prezente,

indiferent de scorul de fibroză ales. Referitor la Fibrotest, valorile

alese de noi pentru studierea evoluţiei HOMA-IR sunt cele care

delimitează stadii mai puţin avansate de fibroză, fiind situate în

dreptul graniţelor F0/1 şi F1/2 şi respectiv F2 şi F3 în stadializarea

METAVIR. Se pare deci că în etapele incipiente de dezvoltare a

leziunilor fibrotice induse pe fondul NAFLD la pacienţii diabetici,

nivelul insulinorezistenţei tinde să crească, scăzând apoi după un

tipar bifazic odată cu progresia spre leziuni mai avansate de fibroză.

Şi în cazul folosirii indicelui QUICKI pentru estimarea insulino-

rezistenţei s-a verificat, în general, existenţa unor strânse corelaţii

între nivelul rezistenţei la insulină şi cel al indicilor non-invazivi de

fibroză (APRI: r = -0,71, Fib-4: r = -0,67, Fibrotest: r = -0,96,

NAFLD Fibrosis Score: r = -0,88).

În lotul DZ+B rezultatele acestei metode de analiză statistică

sunt mai greu interpretabile. S-a constatat doar în trei din cele cinci

situaţii existenţa unor corelaţii directe de intensitate variabilă între

valorile medii ale HOMA-IR pe intervalele numerice cheie ale

scorurilor de fibroză şi aceste intervale numerice (APRI: r = +0,28,

Hepascore: r = +0,94, Fibrotest: r = +0,22). În aceste condiţii, ne

putem pune problema dacă studiul rezistenţei la insulină în funcţie de

nivelul fibrozei hepatice la pacienţii diabetici care asociază steatoză

hepatică şi hepatită cronică cu virus B s-ar putea efectua pe viitor cu

destulă acurateţe folosind metode non-invazive de evaluare a cirozei

hepatice, sau dacă este necesară practicarea constantă a biopsiei

hepatice pentru a putea evalua gradul de dependenţă care există între

cele două variabile menţionate. Pe de altă parte, dezavantajele

folosirii biopsiei hepatice ca metodă de evaluare a fibrozei sunt, după

36

cum am mai menţionat, faptul că aceasta este un „standard de aur

imperfect”, precum şi că nu se exprimă prin variabile numerice de tip

continuu şi atunci multe din metodele de analiză statistică nu mai

sunt utilizabile.

În ceea ce priveşte lotul DZ+C, s-a constatat în mod constant

că acesta este caracterizat prin existenţa unor corelaţii directe extrem

de puternice între valorile medii ale HOMA-IR şi intervalele

numerice cheie ale scorurilor de fibroză (APRI: r = +0,85, Fib-4: r =

+0,98, Hepascore: r = +0,84, Fibrotest: r = +0,97, NAFLD Fibrosis

Score: r = +0,90). Putem afirma deci că, la pacienţii diabetici care

asociază steatoză hepatică şi hepatită cronică cu virus C, nivelul

insulinorezistenţei are o tendinţă constant crescătoare odată cu

progresia fibrozei spre leziuni mai severe, indiferent de stadiul

acesteia, iar între cele două variabile există un grad înalt de

dependenţă matematică direct proporţională. Un aspect interesant

care rezultă din cele expuse până acum este diferenţa care se

conturează între modul de evoluţie a insulinorezistenţei la loturile DZ

(bifazic, întâi crescător apoi descrescător) şi respectiv DZ+C

(constant crescător). Am putea presupune că, la pacienţii diabetici

care instalează fibroză pe fondul NAFLD, insulinorezistenţa este, în

primele etape de evoluţie ale bolii hepatice, „motorul” care

determină progresia fibrozei (ceea ce motivează corelaţia iniţial

directă), apoi nivelul său scade în momentul în care se ajunge la

boala hepatică avansată, posibil prin reducerea intensităţii proceselor

de gluconeogeneză. În schimb, s-ar părea că dacă pacienţii diabetici

respectivi asociază şi hepatită cronică cu virus C, prezenţa infecţiei

virale contribuie pe tot parcursul evoluţiei bolii hepatice la creşterea

constantă a nivelului insulinorezistenţei. Se pune deci întrebarea dacă

tratamentul pacienţilor cu hepatită cronică cu virus C care asociază

diabet zaharat tip 2 nu ar trebui să se constituie în egală măsură din

medicaţie antivirală şi măsuri terapeutice de combatere a insulino-

rezistenţei. Şi la utilizarea QUICKI pentru estimarea insulinorezis-

tenţei s-au verificat aceleaşi corelaţii puternice între valorile sale me-

dii şi intervalele numerice predeterminate ale scorurilor de fibroză.

Referitor la lotul B, s-a constatat în cele mai multe dintre

cazuri că acesta este caracterizat prin existenţa unor puternice

37

corelaţii directe între valorile medii ale HOMA-IR, repartizate în

funcţie de intervalele numerice cheie ale scorurilor de fibroză, şi

aceste intervale numerice (APRI: r = +1, Fib-4: r = +1, Fibrotest: r =

+0,51). Am putea afirma deci că, la pacienţii nediabetici care au

hepatită cronică cu virus B, nivelul insulinorezistenţei are o tendinţă

crescătoare odată cu extensia fibrozei, iar între cele două variabile

există un grad înalt de dependenţă matematică direct proporţională în

stadiile de fibroză incipientă şi moderată. Nu se poate identifica însă

un motiv clar pentru care comportamentul parametrilor de

insulinorezistenţă este diferit la pacienţii din lotul B faţă de cei din

lotul DZ+B, analizat anterior, unde – în mod paradoxal – nu s-a

constatat o relaţie constantă de dependenţă între nivelul HOMA-IR şi

gradul de extensie al fibrozei hepatice studiat prin aceste metode

non-invazive. Este posibil ca asocierea diabetului zaharat şi a

NAFLD la hepatita cronică cu virus B să scadă nivelul de acurateţe

al indicilor de fibroză. Această constatare este însă surprinzătoare şi

deci necesită verificare pe loturi mai mari de pacienţi şi prin

raportare la „standardul de aur” al biopsiei hepatice, deoarece în

literatura de specialitate nu există date care să susţină că hepatita

cronică cu virus B ar fi o boală cu implicaţii şi determinism

metabolice. În cazul utilizării QUICKI pentru estimarea gradului de

rezistenţă la insulină în lotul B am obţinut rezultate care le oglindesc

perfect pe cele obţinute prin folosirea HOMA-IR.

Lotul C a fost caracterizat prin existenţa unor corelaţii directe

extrem de puternice între valorile medii ale HOMA-IR, repartizate în

funcţie de intervalele numerice cheie ale scorurilor de fibroză, şi

aceste intervale numerice (APRI: r = +0,99, Fib-4: r = +0,84,

Hepascore: r = +0,93, Fibrotest: r = +0,98). Se observă de această

dată aceeaşi uniformitate şi aceeaşi intensitate foarte mare a

corelaţiilor statistice care au fost constatate şi în cazul lotului DZ+C.

Avem deci, şi în cazul pacienţilor nediabetici care au hepatită cronică

cu virus C, motive să deducem că nivelul insulinorezistenţei are o

tendinţă constant crescătoare odată cu progresia fibrozei spre leziuni

mai severe, indiferent de stadiul acesteia, iar între cele două variabile

există un grad înalt de dependenţă matematică direct proporţională.

Motivul acestor asocieri statistice este probabil acelaşi ca mai sus, şi

38

anume că hepatita cronică cu virus C are un teren metabolic de

evoluţie caracterizat prin existenţa constantă a insulinorezistenţei,

idee care este menţionată şi de alţi cercetători în publicaţii de dată

relativ recentă (2,3,100-108). Faptul că noi am folosit, în mod inedit,

o altă metodă de apreciere a stadiului fibrozei hepatice – şi anume

indicii non-invazivi de fibroză – şi am obţinut rezultate similare este

o dovadă în plus a veridicităţii acestei ipoteze ştiinţifice. Şi în cazul

lotului C, la utilizarea QUICKI pentru estimarea insulinorezistenţei,

s-au verificat aceleaşi corelaţii puternice între valorile sale medii şi

intervalele numerice predeterminate ale scorurilor de fibroză. Cu alte

cuvinte, infecţia cronică cu virus C induce la toţi pacienţii, fie ei

diabetici sau nu, insulinorezistenţă la un nivel aflat în strânsă

corelaţie cu leziunile de fibroză, deci tratamentul său ar trebui să

includă de rutină măsuri de reducere a insulinorezistenţei.

După etapa de comparare a valorilor medii ale HOMA-IR şi

QUICKI pe intervale predeterminate ale scorurilor de fibroză, am

apelat la reprezentarea grafică într-un sistem de două coordonate a

valorilor indicilor non-invazivi de fibroză în combinaţie cu cele ale

indicilor de insulinorezistenţă, încercând astfel să identificăm dacă

între cele două categorii de variabile numerice există vreun grad de

corelaţie şi după ce tip de model matematic se produce, eventual,

aceasta. Spaţiul restrâns aferent acestui rezumat al tezei nu ne

permite reproducerea graficelor existente la capitolul „Rezultate” din

teza in extenso. Surpriza oferită de analiza statistică a fost însă că, în

multe dintre cazuri, există într-adevăr corelaţii între parametrii de

insulinorezistenţă şi cei de fibroză, dar acestea nu urmează un model

linear, ci sunt cel mai bine descrise prin ecuaţii de dependenţă de tip

polinomial. Această constatare frecventă vine în sprijinul ipotezelor

susţinute prin metoda cealaltă de analiză statistică, descrisă anterior,

şi ar putea constitui o explicaţie şi pentru discordanţele prezente în

literatura medicală referitor la gradul de legătură care există între

nivelul insulinorezistenţei şi extensia leziunilor de fibroză. Trebuie

menţionat că, în toate sursele ştiinţifice consultate pentru alcătuirea

acestei lucrări, nu s-a identificat existenţa vreunei menţiuni

referitoare la un tip polinomial de interrelaţie între aceste două

39

categorii de variabile, întrucât toate referinţele la o eventuală legătură

se bazau pe prezenţa unor modele matematice de tip linear.

La pacienţii din lotul DZ am constatat existenţa unor corelaţii

directe de intensitate moderată între HOMA-IR şi indicii APRI (r =

+0,29), Fib-4 (r = +0,32) şi NAFLD Fibrosis Score (r = +0,20),

precum şi existenţa unor corelaţii indirecte între HOMA-IR şi

Hepascore (r = -0,74) şi Fibrotest (r = -0,17). Putem deci considera

că între nivelul insulinorezistenţei, exprimat prin HOMA-IR, şi

extensia leziunilor de fibroză, apreciate non-invaziv, există un grad

de interdependenţă, dar acesta nu este descris de un tipar liniar, ci de

un model mult mai complicat de evoluţie, care îi imprimă un caracter

ondulatoriu, multifazic.

Referitor la lotul DZ+B, am obţinut de asemenea date

sugestive pentru existenţa unor corelaţii între nivelul HOMA-IR şi

extensia leziunilor de fibroză, dar care sunt de intensitate mult mai

slabă decât în cazul lotului DZ (APRI: r = +0,10, Fib-4: r = +0,14,

Hepascore: r = +0,35, Fibrotest: r = -0,21, NAFLD Fibrosis Score: r

= +0,13). Am putea concluziona că lotul DZ+B se caracterizează tot

printr-un model ondulatoriu de evoluţie al gradului de

insulinorezistenţă în funcţie de extensia leziunilor de fibroză. Ceea ce

particularizează însă acest tip de subiecţi, care asociază diabet

zaharat tip 2, steatoză şi hepatită cronică cu virus B, este că

oscilaţiile HOMA-IR sunt mult mai puţin pronunţate şi au o corelaţie

mai redusă ca intensitate cu fibroza decât subiecţii din lotul DZ, ca şi

cum prezenţa infecţiei cronice cu virus B ar şterge măcar în parte

relaţia care există între nivelul insulinorezistenţei şi cel al leziunilor

de fibroză.

Lotul DZ+C s-a caracterizat tot printr-un model oscilant de

evoluţie al valorilor HOMA-IR în funcţie de scorurile de fibroză cu

expresie numerică continuă, în care s-au remarcat corelaţii indirecte

cu scorurile de fibroză care apreciază leziunile mai puţin extinse

(APRI: r = -0,23, Fib-4: r = -0,35, Fibrotest: r = -0,40) şi corelaţii

directe cu scorurile de fibroză care iau drept reper leziunile de

fibroză cel puţin avansate (Hepascore: r = +0,65, NAFLD Fibrosis

Score: r = +0,17). De data aceasta, amplitudinea variaţiilor HOMA-

IR şi gradul de dependenţă între acesta şi rezultatele scorurilor de

40

fibroză au fost mai accentuate, ceea ce pledează – şi în cazul aplicării

acestei metode – în favoarea existenţei unui nivel ridicat de influenţă

reciprocă între gradul de insulinorezistenţă şi extensia leziunilor de

fibroză la pacienţii diabetici care asociază steatoză hepatică şi

hepatită cronică cu virus C.

La reprezentarea grafică a valorilor HOMA-IR în funcţie de

scorurile de fibroză cu expresie numerică continuă la subiecţii din

lotul B s-au remarcat în toate cazurile corelaţii de intensitate

moderată sau medie între aceste variabile, însă diferite ca sens.

Variabilitatea mare a rezultatelor face ca acestea să fie greu de

interpretat. Este de presupus mai degrabă că cel puţin unul din aceşti

indici non-invazivi de fibroză nu oferă o apreciere destul de fidelă a

leziunilor fibrotice induse de hepatita cronică cu virus B, ceea ce ar

putea motiva diferenţele de sens ale rezultatelor. Probabil că

dependenţa între gradul de insulinorezistenţă şi extensia leziunilor de

fibroză este într-adevăr reală şi în cazul acestui lot, având în vedere

intensitatea destul de mare a corelaţiilor descrise, însă cele două

variabile se influenţează reciproc după un model matematic mult mai

complex şi care nu poate fi descris cu ajutorul indicilor non-invazivi

de fibroză descrişi de noi.

În cazul lotului C, valorile HOMA-IR au prezentat corelaţii

indirecte în cazul a trei din cei patru indici non-invazivi de fibroză

(APRI: r = -0,20, Fib-4: r = -0,31, Hepascore: r = -0,26); scorul

Fibrotest a prezentat o corelaţie medie de sens direct cu valorile

QUICKI (r = +0,67). Avem de-a face, şi în cazul lotului C, cu o

amplitudine a variaţiilor HOMA-IR şi cu un grad de dependenţă între

acesta şi rezultatele scorurilor de fibroză de nivel suficient de

reprezentativ, ceea ce pledează – şi aici – în favoarea existenţei unei

influenţe reciproce destul de importante între gradul de

insulinorezistenţă şi extensia leziunilor de fibroză la pacienţii

nediabetici cu hepatită cronică cu virus C, tradus printr-un model

matematic de tip multifazic, oscilant. Este foarte posibil ca acest

model ondulatoriu de evoluţie a insulinorezistenţei în funcţie de

etapele de extindere a fibrozei să fie motivul pentru care la

parcurgerea literaturii de specialitate se remarcă numeroase

neconcordanţe între diversele rezultate publicate până acum.

41

4.5. Corelaţia dintre nivelul adiponectinei serice şi parametrii de fibroză

Trebuie menţionat de la bun început că, în cele mai multe dintre situaţii, am identificat corelaţii mai puţin uniforme între valorile medii ale adiponectinei serice şi scorurile non-invazive de fibroză decât cele dintre indicii de insulinorezistenţă şi cei de fibroză, despre care am discutat anterior. Şi aici s-au înregistrat uneori variaţii ale rezultatelor între un lot şi altul care ar putea fi explicate prin semnificaţiile diferite ale valorilor cut-off ale fiecărui index de fibroză, după cum se va vedea în următoarele paragrafe.

Referitor la lotul DZ, comparaţia între valorile medii ale adiponectinei serice şi intervalele numerice cheie ale scorurilor de fibroză a dat rezultate care au variat între corelaţii medii de tip invers proporţional în cazul scorurilor APRI (r = -0,47) şi Fib-4 (r = -0,47), corelaţii foarte puternice de tip direct proporţional în cazul Hepascore (r = +0,99) şi NAFLD Fibrosis Score (r = +0,91) şi absenţa oricăror corelaţii în cazul Fibrotest (r = + 0,07). Luând în considerare şi modul bifazic de variaţie al indicilor de insulinorezistenţă la acest lot, am putea presupune că între valorile serice ale adiponectinei şi extensia leziunilor de fibroză induse de NAFLD la pacienţii diabetici există un grad de corelaţie, dar aceasta nu pare să urmeze un model liniar, ci unul mult mai complex, cu oscilaţii ale adiponectinei serice în funcţie de stadiul de fibroză. Rămâne de văzut dacă va putea fi determinat un tipar matematic după care se produc oscilaţiile adiponectinei serice în funcţie de stadiul de fibroză, în aşa fel încât prin dozarea acesteia la pacienţii diabetici cu NAFLD să fie posibil să obţinem în mod non-invaziv informaţii despre extensia leziunilor fibrotice hepatice. În orice caz, prudenţa ne face să considerăm că datele de faţă trebuie confirmate prin studii pe loturi mai mari de pacienţi diabetici cu NAFLD şi la care să se utilizeze, eventual, raportarea la metoda invazivă a biopsiei hepatice.

În cazul lotului DZ+B, trei dintre cele cinci scoruri de fibroză au semnalat existenţa unor corelaţii indirecte între valorile medii ale adiponectinei serice şi intervalele numerice cheie ale scorurilor de fibroză (Hepascore: r = -0,63, Fibrotest: r = -0,68, NAFLD Fibrosis Score: r = -0,24). Au făcut excepţie scorul APRI, care nu a înregistrat nici un fel de corelaţie (r = +0,05) şi indicele Fib-4, în cazul căruia s-

42

a remarcat o corelaţie foarte puternică, însă de tip direct proporţional (r = +0,94). Având în vedere că scorurile APRI şi Fib-4, care au oferit rezultate puternic discordante, evaluează amândouă fibroza în funcţie de stadiul F2 în clasificarea METAVIR (fibroza semnificativă), am putea presupune că cel puţin unul din aceste scoruri – posibil APRI – nu oferă o apreciere destul de fidelă a leziunilor fibrotice induse pe terenul mixt al NAFLD prezent la pacienţii diabetici şi al hepatitei cronice cu virus B, de asemenea prezentă la subiecţii din acest lot, ceea ce ar putea motiva variabilitatea rezultatelor. Ne punem şi în acest caz problema dacă studiul fibrozei hepatice la pacienţii diabetici care asociază steatoză şi hepatită cronică cu virus B s-ar putea efectua pe viitor folosind dozarea adiponectinei serice, sau dacă va fi în continuare necesar apelul la mijloace clasice de diagnostic, cu practicarea constantă a biopsiei hepatice.

Lotul DZ+C a fost singurul caracterizat în mod constant de existenţa unor corelaţii directe de intensitate medie sau chiar puternică între valorile medii ale adiponectinei serice şi toţi indicii non-invazivi de fibroză (APRI: r = +0,98, Fib-4: r = +0,97, Hepascore: r = +0,47, Fibrotest: r = + 0,74, NAFLD Fibrosis Score: r = +0,72). Întrucât nu au existat de data aceasta nici un fel de variaţii referitoare la sensul şi intensitatea acestor corelaţii, putem afirma cu suficientă siguranţă că, la pacienţii diabetici care asociază steatoză hepatică şi hepatită cronică cu virus C, nivelul adiponectinei serice are o tendinţă constant crescătoare odată cu progresia fibrozei spre leziuni mai severe, indiferent de stadiul acesteia, iar între cele două variabile există un mare grad de dependenţă matematică direct proporţională. Ca şi în cazul indicilor de insulinorezistenţă, ne frapează diferenţa care se conturează între modul de evoluţie a valorilor serice ale adiponectinei la loturile DZ (bifazic sau chiar multifazic) şi respectiv DZ+C (constant crescător). Am putea presupune că, la pacienţii diabetici care instalează fibroză pe fondul NAFLD, adiponectina descreşte iniţial odată cu creşterea gradului de insulinorezistenţă, cu care se ştie că are corelaţii direct proporţionale, dar apoi nivelul său creşte în momentul în care se ajunge la boala hepatică avansată, posibil prin reducerea capacităţii de epurare din sânge, ştiut fiind că adiponectina se excretă şi pe cale biliară (73). În schimb, s-ar părea că dacă pacienţii diabetici respectivi asociază şi

43

hepatită cronică cu virus C, prezenţa infecţiei virale cronice contribuie pe tot parcursul evoluţiei bolii hepatice la creşterea constantă a nivelului seric al adiponectinei, în discordanţă cu indicii de insulinorezistenţă, care par să sugereze o tendinţă constant crescătoare a acesteia, pierzându-se deci gradul obişnuit de dependenţă între valoarea serică a adiponectinei şi rezistenţa la insulină. Aceste rezultate sugerează că, pe viitor, adiponectina serică ar putea fi utilizată ca marker non-invaziv de urmărire a extensiei leziunilor de fibroză la pacienţii diabetici care asociază steatoză hepatică şi infecţie cronică cu virus C.

Lotul B a fost caracterizat prin mari variaţii ale gradului de corelaţie între valorile medii ale adiponectinei serice şi indicii non-invazivi de fibroză (APRI: r = +0,28, Fib-4: r = -0,62, Hepascore: r = -0,86, Fibrotest: r = -0,01). Având şi aici în vedere că scorurile APRI şi Fib-4, care au oferit rezultate puternic discordante, evaluează amândouă fibroza în funcţie de stadiul F2 în clasificarea METAVIR (fibroza semnificativă), ne putem întreba şi în acest caz dacă studiul fibrozei hepatice la pacienţii cu metabolism glucidic normal care asociază hepatită cronică cu virus B s-ar putea efectua pe viitor folosind dozarea adiponectinei serice. Cu alte cuvinte, urmărirea nivelurilor serice ale adiponectinei serice nu pare să ofere avantaje diagnostice pentru evaluarea pacienţilor cu hepatită cronică cu virus B, indiferent dacă aceştia sunt sau nu diabetic, ceea ce presupune ca necesar în continuare apelul la alte mijloace de diagnostic, eventual clasice, inclusiv prin efectuarea biopsiei hepatice.

Şi în cazul lotului C s-au înregistrat variaţii mari ale sensului şi gradului de corelaţie între valorile medii ale adiponectinei serice şi indicii non-invazivi de fibroză. S-au remarcat corelaţii indirecte extrem de puternice în cazul APRI (r = -0,87) şi al Fibrotest (r = -0,98), dar şi corelaţii direct proporţionale medii sau chiar puternice în cazul Fib-4 (r = +0,52) şi al Hepascore (r = +0,87). Prezenţa constantă a conexiunilor matematice, care au însă sens variabil, ne poate sugera că, la pacienţii nediabetici care au hepatită cronică cu virus C, există un nivel crescut de dependenţă între nivelul seric al adiponectinei şi leziunile de fibroză hepatică, însă corelaţia dintre aceste două variabile nu pare să urmeze un tipar liniar, ci un model matematic mult mai complex, cu oscilaţii multifazice ale adiponectinei serice în funcţie de stadiul de fibroză. Rămâne de văzut

44

dacă acest model matematic după care se produc oscilaţiile adiponectinei serice în funcţie de stadiul de fibroză va putea fi determinat, în aşa fel încât prin dozarea acesteia la pacienţii nediabetici cu hepatită cronică cu virus C să fie posibilă obţinerea non-invazivă a informaţiilor referitoare la extensia leziunilor fibrotice hepatice. Nu se poate identifica însă cauza pentru care comportamentul adiponectinei serice este diferit la pacienţii din lotul C faţă de cei din lotul DZ+C, analizat anterior. Aparent, coexistenţa bolii hepatice metabolice cu cea indusă de virusul C este mediul clinic cu cel mai puternic impact asupra nivelului adiponectinei serice. În orice caz, considerăm şi în cazul acestui lot că datele expuse trebuie confirmate prin studii pe loturi mai mari de pacienţi normoglicemici cu infecţie cronică cu virus hepatitic C, la care să se utilizeze, eventual, inclusiv metoda invazivă a biopsiei hepatice.

La reprezentarea grafică într-un sistem de două coordonate a valorilor indicilor non-invazivi de fibroză în combinaţie cu cele ale adiponectinei am identificat de asemenea o serie de corelaţii între indicii non-invazivi de fibroză şi nivelul seric al adiponectinei, descrise frecvent sub forma unor ecuaţii polinomiale de dependenţă. Alăturând constatările respective celor depistate prin metoda cealaltă de analiză statistică, descrisă anterior, am reuşit uneori să aducem încă un argument în favoarea ipotezelor susţinute în paginile prece-dente, care prin ineditul lor ar putea constitui o explicaţie suplimen-tară pentru discordanţele prezente în literatura medicală referitor la legătura existentă între nivelul seric al adiponectinei şi extensia leziunilor de fibroză. Spaţiul restrâns aferent acestui rezumat al tezei nu ne permite nici în cazul de faţă reproducerea graficelor existente la capitolul „Rezultate” din teza in extenso. Trebuie însă menţionat de la bun început că – faţă de cazul indicilor de insulinorezistenţă – corelaţiile stabilite între valorile scorurilor non-invazive de fibroză şi concentraţia serică a adiponectinei au fost mai slabe şi au avut o prezenţă mai puţin constantă în cadrul fiecărui lot de studiu.

Referitor la lotul DZ, am obţinut date variind între corelaţii directe de intensitate medie cu scorurile de fibroză care apreciază leziunile mai puţin extinse (APRI: r = +0,35, Fib-4: r = +0,40) şi corelaţii indirecte de intensitate uşoară cu scorurile de fibroză care se raportează la leziuni de fibroză mai avansate (Hepascore: r = -0,11, Fibrotest: r = -0,29); în toate cazurile, valorile cele mai

45

reprezentative ale coeficientului de corelaţie r au rezultat tot la testarea existenţei unor corelaţii descrise prin ecuaţii de tip polinomial. Am putea deduce şi în cazul adiponectinei că relaţia sa cu extensia leziunilor de fibroză, apreciate non-invaziv, implică un grad de interdependenţă, dar care nu este descrisă de un simplu tipar liniar, ci de un model matematic mai complicat, care îi dă un caracter ondulatoriu, chiar multifazic. Probabil că acest model ondulatoriu de evoluţie a adiponectinei în funcţie de etapele de extindere a fibrozei este motivul care justifică numeroasele date contradictorii publicate de diversele echipe de cercetare în anii anteriori (46,109). Nici unul dintre cercetătorii ale căror lucrări le-am trecut în revistă la întocmirea acestui studiu nu a testat însă altfel de relaţii de dependenţă între adiponectina serică şi leziunile de fibroză decât cele de tip liniar, iar ideea unui model matematic complex – pe care o avansăm ca urmare a rezultatelor noastre – nu se regăseşte în nici una dintre publicaţiile citate aici.

În ceea ce priveşte lotul DZ+B, am obţinut date variind între absenţa corelaţiilor cu scorurile de fibroză care apreciază leziunile mai puţin extinse (APRI: r = -0,03, Fib-4: r = -0,07) şi corelaţii directe de intensitate uşoară sau medie cu scorurile de fibroză care se raportează la leziuni de fibroză mai avansate (Hepascore: r = +0,17, Fibrotest: r = +0,43, NAFLD Fibrosis Score: r = +0,14). Altfel spus, a rezultat că adiponectina serică nu prezintă o corelaţie cu leziunile de fibroză atâta timp cât acestea se află într-un stadiu inci-pient, dar ar putea să capete o interdependenţă cu acestea după exten-sia lor dincolo de un anume nivel, spre stadii mai avansate de fibroză.

Referitor la lotul DZ+C, a fost o relativă surpriză să consta-tăm că, deşi toate scorurile non-invazive de fibroză au înregistrat un grad moderat sau chiar mediu de corelaţie cu nivelul seric al adiponectinei, aceasta a avut sensuri diferite de la un caz la altul, fiind directă în cazul indicilor APRI (r = +0,42), Hepascore (r = +0,35) şi NAFLD Fibrosis Score (r = +0,20) şi indirectă în cazul Fibrotest (r = -0,27) şi al Fib-4 (r = -0,25). Variabilitatea mare a rezultatelor face ca acestea să fie greu de interpretat, mai ales având în vedere discordanţa care apare aici între APRI şi Fib-4; este posibil ca această neconcordanţă să se datoreze numărului redus de subiecţi din lotul DZ+C cu valori ale APRI sub limita cut-off inferioară minimă (de 0,5), ceea ce ar face improprie extrapolarea rezultatelor

46

acestui scor la totalitatea pacienţilor diabetici care asociază steatoză hepatică şi hepatită cronică cu virus C şi ar necesita reevaluări efectuate pe loturi mai mari de pacienţi. Probabil că dependenţa între nivelul seric al adiponectinei şi extensia leziunilor de fibroză este într-adevăr reală şi în cazul acestui lot, având în vedere intensitatea destul de mare a corelaţiilor descrise, însă cele două variabile se influenţează reciproc după un model matematic mult mai complex şi care nu poate fi descris cu ajutorul indicilor non-invazivi de fibroză descrişi de noi.

Referitor la lotul B, am obţinut date variind între corelaţii indirecte medii cu scorurile Fib-4 (r = -0,60) şi Fibrotest (r = -0,52) şi corelaţii directe de intensitate uşoară cu Hepascore (r = +0,38). Nu s-a constatat iniţial prezenţa vreunei corelaţii între APRI şi concentra-ţiile serice ale adiponectinei (r = -0,09), dar aceasta a apărut după ajustarea în funcţie de valorile IMC-ului, fiind de acelaşi sens cu cea înregistrată în cazul Fib-4, în timp ce restul corelaţiilor şi-au menţi-nut sensul şi gradul de semnificaţie şi după efectuarea ajustărilor. Această ultimă constatare ne-a determinat să ne explicăm discordanţa identificată anterior între valorile adiponectinei serice şi cele ale APRI prin posibila influenţă a excesului ponderal asupra nivelului circulant de adiponectină. Luând în calcul rezultatele iniţiale şi cele obţinute după ajustarea în funcţie de IMC, am putea presupune că adiponectina serică înregistrează şi la pacienţii cu hepatită cronică cu virus B o serie de variaţii după un model multifazic, dar numărul redus de pacienţi din lotul B necesită testarea acestei ipoteze în analize ulterioare pe loturi mai largi de pacienţi.

În ceea ce priveşte lotul C, în trei din cele patru cazuri am reuşit depistarea unor corelaţii directe de intensitate moderată sau medie (APRI: r = +0,14, Hepascore: r = +0,14, Fibrotest: r = +0,35). După ce s-a efectuat ajustarea în funcţie de valorile IMC-ului, s-au înregistrat corelaţii indirecte de intensitate moderată sau medie cu ambele scoruri de fibroză care apreciază leziunile mai puţin extinse (APRI: r = -0,17, Fib-4: r = -0,39) şi corelaţii directe de intensitate uşoară cu scorurile de fibroză care se raportează la leziuni de fibroză mai avansate (Hepascore: r = +0,10, Fibrotest: r = +0,28), ştergându-se discordanţa iniţială între corelaţiile adiponectinei cu APRI şi Fib-4, ceea ce probează că ele se datorau de fapt influenţei pe care o exercită excesul adipos asupra concentraţiei serice a adiponectinei. Şi

47

la pacienţii cu hepatită cronică cu virus C am putea astfel presupune, bazându-ne mai ales pe rezultatele obţinute după ajustarea în funcţie de IMC, că adiponectina serică înregistrează variaţii derulate tot după un model multifazic. Nu se poate identifica însă cauza pentru care comportamentul adiponectinei serice este diferit la pacienţii din lotul C faţă de cei din lotul DZ+C, analizat anterior. Aparent, coexistenţa bolii hepatice metabolice induse de diabetul zaharat tip 2 cu cea indusă de virusul C este un mediu clinic cu un impact mai puternic asupra nivelului adiponectinei serice decât prezenţa singulară a infecţiei cu virus hepatitic C. Oricum, şi în cazul lotului C din lucrarea noastră considerăm că datele obţinute trebuie confirmate prin studii pe loturi mai mari de pacienţi nediabetici cu monoinfecţie cronică cu virus hepatitic C, la care să se utilizeze, eventual, inclusiv metoda invazivă a biopsiei hepatice.

PERSPECTIVELE PE CARE LE DESCHIDE TEZA

Lucrarea de faţă s-a orientat spre o direcţie nouă de analiză referitoare la metoda de apreciere a fibrozei hepatice, propunându-şi să evalueze extensia leziunilor respective prin utilizarea unor metode non-invazive de apreciere, şi anume indicii serici de apreciere a fibrozei, care sunt tot mai larg menţionaţi în literatura de specialitate din ultimii ani. Ca metodologie de lucru, studiul nostru abordează pentru prima dată evaluarea comparativă a leziunilor de fibroză de etiologie virală şi metabolică prin analiza separată a subiecţilor în funcţie de prezenţa sau absenţa diabetului zaharat tip 2 şi a bolii hepatice virale B sau C, divizând pacienţii în loturi distincte pe baza acestor caracteristici. Date fiind dovezile tot mai numeroase care atestă valoarea diagnostică a scorurilor non-invazive de fibroză, putem considera că această metodă de evaluare a leziunilor de fibroză hepatică poate constitui o alternativă de mare utilitate pentru cercetările ce vor avea loc în cursul următorilor ani. Ne propunem aşadar să încercăm în perioada următoare identificarea şi accesarea unor surse de finanţare care să ne permită reluarea cercetărilor pe loturi mai mari de subiecţi, astfel încât rezultatele viitoarelor cercetări să poată fi reprezentative pentru particularităţile pe care le-am putea întâlni în arealul nostru geografic. O altă direcţie în care ar fi utilă extinderea cercetărilor

48

prezentate în actualul material ştiinţific – care este un studiu de tip transversal – este derularea acestora ca parte a unui studiu prospectiv longitudinal, care ne-ar ajuta la o mai bună caracterizare a prognosticului pe care îl au pacienţii cu patologie hepatică virală şi/sau metabolică reprezentată de diabetul zaharat tip 2 şi de hepatita cronică cu virus B sau C. Pentru final, ar trebui menţionată şi posibila utilizare în viitor a metodelor invazive de evaluare a fibrozei hepatice (biopsia), eventual în corelaţie cu markerii serici non-invazivi folosiţi în lucrarea de faţă, pentru compararea cu elementele profilului metabolic, în încercarea de a le raporta pe acestea din urmă la „standardul de aur” al biopsiei hepatice – deşi cu riscuri mai mari asupra pacientului, imperfect ca valoare diagnostică şi exprimat prin variabile de tip categorial şi nu de tip continuu, ceea ce limitează metodele de analiză statistică care ar putea fi aplicate – şi de a identifica potenţiale legături între leziunile hepatice şi tiparul metabolic caracteristic unui anume pacient şi unei anumite patologii. În cazul obţinerii unor surse suplimentare de finanţare care să ne permită extinderea cercetărilor, ar putea fi de asemenea utilă dozarea unor parametri care nu ne-au fost accesibili în cursul actualului studiu, cum sunt viremia la pacienţii cu hepatită cronică cu virus B sau C, alte componente ale profilului lipidic (apolipo-proteinele) sau alte adipocitokine, cum ar fi leptina, rezistina sau visfatinul, asupra cărora datele din literatura de specialitate sunt de asemenea puţine, disparate şi de multe ori contradictorii. Evaluarea acestor markeri serici în corelaţie cu cei deja utilizaţi în lucrarea de faţă ne-ar putea permite, eventual, identificarea acelor parametri care au cea mai bună putere diagnostică în corelaţie cu leziunile de fibroză întâlnite la un anume tip de pacienţi. Pe de altă parte, nu trebuie uitat că boala ficatului gras non-alcoolic este determinată nu numai de prezenţa diabetului zaharat tip 2, ci şi de cea a altor patologii metabolice, cum sunt prediabetul, obezitatea sau dislipidemiile, care îşi au rădăcinile în acelaşi fond comun al rezistenţei la insulină care caracterizează sindromul meta-bolic. Întrucât la momentul actual există încă puţine date referitoare la riscul de apariţie a fibrozei hepatice specific unei anumite patologii metabolice dintre cele menţionate, considerăm că ar fi utilă din punct de vedere practic derularea unor cercetări similare cu cea de faţă – sau eventual de tip prospectiv – care să se dedice unor loturi

49

omogene de subiecţi, caracterizate printr-un anume profil metabolic bine delimitat, în încercarea de a descrie riscul specific pentru fibroză hepatică al fiecăreia din respectivele boli metabolice, de asemenea larg răspândite în lumea contemporană. Trebuie spus că, din păcate, studiile publicate până la momentul actual nu se concentrează de obicei pe o etiologie unică a NAFLD şi NASH, îndreptându-şi atenţia numai spre boala hepatică respectivă în sine, indiferent de factorul cauzal al acesteia. Ar fi deci utilă şi inedită identificarea caracteristicilor diagnostice şi prognostice proprii fiecărei boli metabolice, în aşa fel încât în anii următori să putem aprecia cu o acurateţe sporită riscul hepatic indus de patologiile respective la mai multe categorii de pacienţi. În final, trebuie amintit că în literatura de specialitate din ultimii ani se menţionează uneori discrepanţe în utilitatea diverşilor markeri pentru predicţia leziunilor de fibroză care îşi au originea în diferenţele dintre prevalenţa pacienţilor cu leziuni de fibroză severă între diferitele studii. Drept urmare, selecţia unor loturi distincte de subiecţi care să provină din populaţia generală, neselectată, dintre pacienţii unui ambulator de specialitate (orientat spre hepatologie sau spre bolile metabolice) şi respectiv ai unei clinici de specialitate ne-ar putea ajuta la formarea unor grupuri omogene de studiu, în care am putea identifica – de la caz la caz – diferenţe în utilitatea anu-mitor markeri metabolici pentru evaluarea riscului de fibroză hepatică de o anumită severitate la pacienţii proveniţi din mediul respectiv. Întrucât, din datele prezente în întreaga literatură analizată pentru întocmirea lucrării de faţă, nici această direcţie de cercetare nu a fost încă utilizată, ne putem propune pentru viitor cercetări mai extinse care să se canalizeze în direcţia menţionată. Drept concluzie, putem afirma că studiul de faţă poate constitui un bun punct de plecare pentru o serie de cercetări viitoare legate de influenţa unei game largi de factori metabolici, dintre care face parte şi hiperglicemia, asupra leziunilor de fibroză hepatică întâlnite la pacienţii cu fibroză hepatică de etiologie virală şi/sau metabolică din arealul nostru geografic.

50

CONCLUZII

Studiul de faţă abordează pentru prima dată evaluarea comparativă a leziunilor de fibroză de etiologie virală şi metabolică prin analiza separată a subiecţilor în funcţie de prezenţa sau absenţa diabetului zaharat tip 2 şi a bolii hepatice virale B sau C, cu împărţirea pacienţilor în loturi distincte pe baza acestor caracteristici

IMC (ca indicator clinic al insulinorezistenţei) a fost semnificativ mai mare la loturile de pacienţi diabetici cu/fără boală hepatică virală asociată faţă de pacienţii nediabetici cu boală hepatică virală

Obezitatea abdominală (apreciată prin CA şi/sau IAF) a fost semnificativ mai frecvent întâlnită la loturile de pacienţi diabetici cu/fără boală hepatică virală asociată faţă de pacienţii nediabetici cu boală hepatică virală

Prevalenţa hipertensiunii arteriale (ca marker de insulino-rezistenţă) a fost semnificativ mai mare la loturile de pacienţi diabe-tici cu/fără boală hepatică virală asociată faţă de pacienţii nediabetici cu boală hepatică virală

Asocierea bolii hepatice virale (B sau C) la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 se însoţeşte de o prevalenţă semnificativ mai redusă a hipertrigliceridemiei

Prevalenţa hipertrigliceridemiei la pacienţii diabetici cu hepatită cronică cu virus C este semnificativ mai redusă decât cea întâlnită la diabeticii care asociază hepatită cronică cu virus B, ceea ce reprezintă o particularitate a tabloului metabolic întâlnit în hepa-tita cronică cu virus C

Prezenţa hepatitei cronice cu virus C s-a asociat cu valori serice semnificativ mai scăzute ale colesterolului total, indiferent de prezenţa sau absenţa diabetului zaharat tip 2

Insulinorezistenţa (estimată prin parametrii non-invazivi HOMA-IR şi QUICKI) a fost semnificativ mai mare la loturile de pacienţi diabetici cu/fără boală hepatică virală asociată faţă de pacienţii nediabetici cu boală hepatică virală

După ajustarea în funcţie de valorile IMC-ului, nu s-au mai observat diferenţe semnificative statistic între pacienţii diabetici cu/fără boală hepatică virală asociată şi pacienţii nediabetici cu boală

51

hepatică virală în ceea ce priveşte gradul de insulinorezistenţă, ceea ce demonstrează importanţa scăderii ponderale pentru reducerea insulinorezistenţei

Adiponectina a prezentat valori semnificativ mai mari la pacienţii cu hepatită cronică cu virus C cu sau fără diabet zaharat

Dintre pacienţii diabetici, cei care asociau şi hepatită cronică cu virus C au prezentat valori semnificativ mai mari ale transaminazelor, în schimb raportul AST/ALT nu a mai prezentat diferenţe semnificative între loturi

Estimarea fibrozei hepatice prin determinarea acidului hialuronic a relevat valori semnificativ mai mari la pacienţii diabetici care asociază hepatită cronică cu virus C

Utilizând scorurile APRI şi Fib-4 de estimare a fibrozei, se remarcă un număr semnificativ mai mare de pacienţi cu valori nedeterminate în lotul de diabetici care asociază hepatită cronică cu virus C, deci astfel de pacienţi vor necesita mai frecvent evaluare prin biopsie hepatică; rezultate similare s-au constatat şi la loturile de subiecţi nediabetici

Valorile medii ale Hepascore şi Fibrotest au fost semnificativ mai mari la diabeticii care asociază hepatită cronică cu virus C şi la loturile de subiecţi nediabetici, semnalând la aceşti pacienţi un risc crescut pentru leziuni mai extinse de fibroză

Toate aceste rezultate atestă un risc crescut pentru leziuni avansate de fibroză atunci când la boala metabolică hepatică indusă de diabetul zaharat tip 2 se asociază hepatita cronică cu virus C

Aplicarea NAFLD Fibrosis Score la loturile de pacienţi diabetici s-a soldat cu o pondere a subiecţilor cu valori nedeterminate (deci care necesită biopsie hepatică) mult mai mare decât cea menţionată în literatură, ceea ce poate atesta o utilitate redusă a acestui scor la diabeticii cu/fără boală hepatică virală asociată

La pacienţii cu hepatită cronică cu virus C s-a constatat o creştere progresivă a valorilor acidului hialuronic (ca marker non-invaziv de fibroză) în paralel cu creşterea IMC, indiferent de prezenţa sau absenţa diabetului zaharat tip 2

La pacienţii cu diabet zaharat şi NAFLD s-a constatat că între valoarea IMC şi extensia leziunilor de fibroză, apreciate non-invaziv,

52

există un grad de interdependenţă descrisă de un model matematic de tip polinomial şi nu de tip liniar, după cum s-a afirmat în alte studii

La pacienţii cu hepatită cronică cu virus C s-a constatat, de asemenea, o relaţie de dependenţă a leziunilor de fibroză de valorile IMC, indiferent de prezenţa sau absenţa diabetului zaharat tip 2

La subiecţii care asociază diabet zaharat tip 2, steatoză şi hepatită cronică cu virus B, corelaţiile dintre IMC şi valorile scorurilor de fibroză nu sunt foarte semnificative, ca şi cum prezenţa infecţiei cronice cu virus B ar atenua influenţa excesului ponderal asupra extensiei leziunilor de fibroză

La pacienţii investigaţi în acest studiu nu s-au constatat corelaţii semnificative între prezenţa HTA şi extensia leziunilor de fibroză estimate prin metode non-invazive, spre deosebire de unele date publicate anterior în literatura de specialitate

La loturile de studiu s-a constatat doar prezenţa unor slabe corelaţii între componentele profilului lipidic (colesterol total şi trigliceride) şi scorurile de fibroză

La loturile DZ, DZ+C şi C s-au constatat cele mai puternice corelaţii între nivelul indicilor de insulinorezistenţă şi extensia leziunilor de fibroză, indiferent de scorul de fibroză ales; probabil că motivul acestor conexiuni matematice extrem de puternice este că atât diabetul zaharat tip 2, cât şi hepatita cronică cu virus C sunt afecţiuni puternic corelate cu gradul de insulinorezistenţă al subiecţilor respectivi

La pacienţii din loturile menţionate anterior s-au identificat modele matematice de tip ondulatoriu, multifazic, de interdependenţă între gradul insulinorezistenţei şi extensia leziunilor de fibroză; probabil că această evoluţie neliniară a insulinorezistenţei în funcţie de etapele de extindere a fibrozei stă la baza numeroaselor neconcordanţe identificate la parcurgerea literaturii de specialitate

La fel ca în cazul IMC-ului, corelaţia dintre nivelul insulinorezistenţei şi cel al fibrozei s-a dovedit mai redusă la lotul DZ+B decât la lotul DZ, ca şi cum prezenţa infecţiei cronice cu virus B ar şterge măcar în parte relaţia care există între nivelul insulinorezistenţei şi cel al leziunilor de fibroză

La loturile DZ şi DZ+C, corelaţiile dintre valorile adiponectinei şi extensia leziunilor de fibroză par să fie descrise de

53

modele matematice complexe, cu oscilaţii ale adiponectinei serice în funcţie de stadiul de fibroză; rămâne de văzut dacă aceste tipare matematice vor putea fi determinate, în aşa fel încât prin dozarea adiponectinei să fie posibil să obţinem în mod non-invaziv informaţii despre extensia leziunilor fibrotice hepatice la astfel de pacienţi

La pacienţii cu hepatită cronică cu virus B, indiferent de prezenţa sau absenţa diabetului zaharat tip 2, dozarea adiponectinei serice nu pare a fi utilă pentru estimarea non-invazivă a fibrozei

În general, corelaţiile dintre valorile medii ale adiponectinei serice şi scorurile non-invazive de fibroză au fost mai reduse şi mai puţin uniforme decât cele dintre indicii de insulinorezistenţă şi cei de fibroză

Pentru prima dată în literatura de specialitate consultată, această lucrare avansează ideea unor modele matematice complexe ca substrat al corelaţiilor dintre IMC, indicii de insulinorezistenţă, valorile serice ale adiponectinei şi scorurile non-invazive de fibroză

Datele obţinute din studiul de faţă pot constitui un bun punct de plecare pentru cercetări viitoare legate de influenţa hiperglicemiei şi a altor factori metabolici asupra leziunilor de fibroză hepatică

54

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Picardi A, D‟Avola D, Gentilucci Uv, Galati G, Fiori E, Spataro S, Afeltra A.

Diabetes in chronic liver disease: from old concepts to new evidence.

Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 274-283.

2. Bernsmeier C, Heima MH. Insulin resistance in chronic hepatitis C:

mechanisms and clinical relevance. Swiss Med Wkly 2009; 139(47-48): 678-

684.

3. Romero-Gomez M. Insulin resistance and hepatitis C. World J Gastroenterol

2006; 12: 7075-7080.

4. Neuschwander-Tetri BA, Clark JM, Bass NM et al. for the NASH Clinical

Research Network. Clinical, Laboratory and Histological Associations in

Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2010; 52: 913-

924.

5. Beymer C, Kowdley KV, Larson A, Edmonson P, Dellinger EP, Flum DR.

Prevalence and predictors of asymptomatic liver disease in patients

undergoing gastric bypass surgery. Arch Surg 2003; 38(11): 1240-1244.

6. Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, Bell BP, Mast EE, Margolis HS. A

mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and

vaccination impact. Int J Epidemiol 2005; 34(6): 1329-1339.

7. Gomaa AI, Khan SA, Toledano MB, Waked I, Taylor-Robinson SD.

Hepatocellular carcinoma: epidemiology, risk factors and pathogenesis.

World J Gastroenterol 2008; 14(27): 4300.

8. Farci P, Roskams T, Chessa L et al. Long-term benefit of interferon alpha

therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis.

Gastroenterology 2004; 126: 1740-1749.

9. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC et al. Lamivudine for patients with chronic

hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-1531.

10. Wasmuth JC. Hepatitis C – Epidemiology, transmission and natural history.

In: Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H. Hepatology – A

Clinical Textbook, 2nd edition. Düsseldorf: Flying Publisher, 2010, pag.19-

29.

11. McCullough AJ. The epidemiology and risk factors of NASH. In: Farrell GC,

George J, Hall P, McCullough AJ, editors. Fatty liver disease: NASH and

Related Disorders. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2005, pag. 23-37.

12. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R et al. Prevalence of hepatic

steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity.

Hepatology 2004; 40: 1387-1395.

13. Chitturi S, Farrell GC, George J. Non-alcoholic steatohepatitis in the Asia-

Pacific region: future shock. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 368-374.

14. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease.

Gastroenterology 2002; 122: 1649-1657.

55

15. Bellentani S, Tiribelli C, Saccoccio G et al. Prevalence of chronic liver

disease in the general population of northern Italy: the Dionysos Study.

Hepatology 1994; 20: 1442-1449.

16. Lam B, Younossi ZM. Treatment options for nonalcoholic fatty liver disease.

Ther Adv Gastroenterol 2010; 3(2): 121-137.

17. Niederau C. NAFLD and NASH. In: Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin

C, Wedemeyer H. Hepatology – A Clinical Textbook, 2nd edition.

Düsseldorf: Flying Publisher, 2010, pag. 395-403.

18. Caldwell SH, Crespo DM. The spectrum expanded: cryptogenic cirrhosis and

the natural history of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2004; 40:

578-584.

19. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G et al. Nonalcoholic fatty liver,

steatohepatitis and the metabolic syndrome. Hepatology 2003; 37: 917-923.

20. Ratziu V, Bonyhay L, Di Martino V et al. Survival, liver failure and

hepatocellular carcinoma in obesity-related cryptogenic cirrhosis. Hepatology

2002; 35: 1485-1493.

21. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical

features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver

Dis 2001; 21: 17-26.

22. Goodman ZD. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in

chronic liver diseases. J Hepatol 2007; 47(4): 598-607.

23. Adams LA. Biomarkers of liver fibrosis. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26:

802-809.

24. Aita JS, Harrison SA. Liver biopsy versus noninvasive testing in chronic

hepatitis C: where do we stand in 2008? Current Hepatitis Reports 2008; 7:

51-59.

25. Grünhage F, Lammert F. Assessment of hepatic fibrosis in chronic viral

hepatitis. In: Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H.

Hepatology – A Clinical Textbook, 2nd edition. Düsseldorf: Flying Publisher,

2010, pag. 291-300.

26. Costera L, Negre I, Samii K, Buffet C. Pain experienced during percutaneous

liver biopsy. Hepatology 2000; 32: 477-481.

27. Romero FP. Will non-invasive testing replace liver biopsy in the diagnosis

and follow-up of non-alcoholic steatohepatitis (NASH)? Rev Esp Enferm Dig

2009; 101(8): 521-527.

28. Miller MH, Ferguson MAJ, Dillon JF. Systematic review of performance of

non-invasive biomarkers in the evaluation of non-alcoholic fatty liver disease.

Liver Int 2011; 31: 461-473.

29. Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R et al. Serum markers detect the presence

of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004; 127: 1704-1713.

30. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, Gogia S, Neuschwander-Tetri BA.

Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for

identifying patients without advanced disease. Gut 2008; 57: 1441-1447.

56

31. Adams LA, Bulsara M, Rossi E et al. Hepascore: an accurate validated

predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. Clin Chem 2005;

51: 1867-1873.

32. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou Y, Poynard T.

Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus

infection: a prospective study. Lancet 2001; 357: 1069-1075.

33. Suzuki A, Angulo P, Lymp J, Li D, Satomura S, Lindor K. Hyaluronic acid,

an accurate serum marker for severe hepatic fibrosis in patients with non-

alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2005; 25: 779-786.

34. Guha IN, Parkes J, Roderick PR et al. Non-invasive markers associated with

liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2006; 55: 1650-1660.

35. Sebastiani G, Gkouvatsos K, Plebani M. Non-invasive assessment of liver

fibrosis: it is time for laboratory medicine. Clin Chem Lab Med 2011; 49(1):

13-32.

36. Guechot J, Laudat A, Loria A, Serfaty L, Poupon R, Giboudeau J. Diagnostic

accuracy of hyaluronan and type III procollagen amino-terminal peptide

serum assays as markers of liver fibrosis in chronic viral hepatitis C evaluated

by ROC curve analysis. Clin Chem 1996; 42: 558-563.

37. Zeng MD, Lu LG, Mao YM et al. Prediction of significant fibrosis in

HBeAgpositive patients with chronic hepatitis B by a noninvasive model.

Hepatology 2005; 42: 1437-1445.

38. Rockey DC, Bissell DM. Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology

2006; 43: S113-S120.

39. Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B et al. FIB-4: an inexpensive and

accurate marker of fibrosis in HCV infection. Comparison with liver biopsy

and Fibrotest. Hepatology 2007; 46: 32-36.

40. Friedrich-Rust M, Rosenberg W, Parkes J, Herrmann E, Zeuzem S, Sarrazin

C. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan for the non-invasive

assessment of liver fibrosis. BMC Gastroenterology 2010; 10: 103-110.

41. Fierbinteanu-Braticevici C, Dina I, Petrisor A, Tribus L, Negreanu L,

Carstoiu C. Noninvasive investigations for non alcoholic fatty liver disease

and liver fibrosis. World J Gastroenterol 2010; 16(38): 4784-4791.

42. Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score: a

noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD.

Hepatology 2007; 45: 846-854.

43. Hosker JP, Matthews DR, Rudenski AS et al. Continuous infusion of glucose

with model assessment: measurement of insulin resistance and beta-cell

function in man. Diabetologia 1985; 28: 401-411.

44. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner

RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function

from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia

1985; 28: 412-419.

45. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon

MJ. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method

57

for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000;

85(7): 2402-2410.

46. Balmer ML, Joneli J, Schoepfer A, Stickel F, Thormann W, Dufour JF.

Significance of serum adiponectin levels in patients with chronic liver

disease. Clin Sci 2010; 119: 431-436.

47. Xu AM, Wang Y, Keshaw H, Xu LY, Lam KSL, Cooper GJS. The fat-

derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver

diseases in mice. J Clin Invest 2003; 112: 91-100.

48. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB et al. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo

Clin Proc 1980; 55: 434-438.

49. Stepanova M, Aquino R, Alsheddi A, Gupta R, Fang Y, Younossi Z. Clinical

predictors of fibrosis in patients with chronic liver disease. Aliment

Pharmacol Ther 2010; 31: 1085-1094.

50. Shifflet A, Wu GY. Non-alcoholic steatohepatitis: an overview. J Formos

Med Assoc 2009; 108: 4-12.

51. Amarapurkar D, Kamani P, Patel N et al. Prevalence of non-alcoholic fatty

liver disease: population based study. Ann Hepatol 2007; 6: 161-163.

52. Persico M, Masarone M, La Mura V et al. Clinical expression of insulin

resistance in hepatitis C and B virus-related chronic hepatitis: Differences and

similarities. World J Gastroenterol 2009; 15(4): 462-466.

53. Graur M. Indici de apreciere a obezităţii. În: Graur M. Obezitatea. Iaşi:

Editura Junimea, 2004, pag. 185-206.

54. Dai CY, Chuang WL, Ho CK et al. Associations between hepatitis C viremia

and low serum triglyceride and cholesterol levels: a community based study.

J Hepatol 2008; 49: 9-16.

55. Jarmay K, Karacsony G, Nagy A, Schaff Z. Changes in lipid metabolism in

chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2005; 11: 6422-6428.

56. Siagris D, Christofidou M, Theocharis GJ et al. Serum lipid pattern in chronic

hepatitis C: histological and virological correlations. J Viral Hepat 2006; 13:

56-61.

57. Lonardo A, Ballestri S, Adinolfi LE et al. Hepatitis C virus-infected patients

are „spared‟ from the metabolic syndrome but not from insulin resistance. A

comparative study of nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus-

related steatosis. Can J Gastroenterol 2009; 23(4): 273-278.

58. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J et al. Effect of treatment with

peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients

infected with hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 75-85.

59. Gharibeh MY, Al Tawallbeh GM, Abboud MM, Radaideh A, Alhader AA,

Khabour OF. Correlation of plasma resistin with obesity and insulin

resistance in type 2 diabetic patients. Diabetes Metab 2010; 36: 443-449.

60. Lecube A, Hernandez C, Genesca J, Esteban JI, Jardi R, Simo R. High

prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus

infection: a multivariate analysis considering the liver injury. Diabetes Care

2004; 27: 1171-1175.

58

61. Sougleri M, Labropoulou-Karatza C, Paraskevopoulou P, Fragopanagou H,

Alexandrides T. Chronic hepatitis C virus infection without cirrhosis induces

insulin resistance in patients with alpha-thalassaemia major. Eur J

Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 1195-1199.

62. Simo R, Lecube A, Genesca J, Esteban JI, Hernandez C. Sustained

virological response correlates with reduction in the incidence of glucose

abnormalities in patients with chronic hepatitis C virus infection. Diabetes

Care 2006; 29: 2462-2466.

63. Fartoux L, Chazouilleres O, Wendum D, Poupon R, Serfaty L. Impact of

steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C.

Hepatology 2005; 41: 82-87.

64. Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Manesis EK, Kafiri G, Tiniakos DG,

Archimandritis AJ. Metabolic syndrome is associated with severe fibrosis in

chronic viral hepatitis and non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol

Ther 2008; 27: 80-89.

65. Aksoz K, Unsal B, Kirci A et al. The relationship between chronic HCV

infection and the level of plasma adiponectin. Turk J Gastroenterol 2008;

19(4): 254-257.

66. Grigorescu M, Radu C, Crişan D et al. Metabolic Syndrome, Insulin

Resistance and Adiponectin Level in Patients with Chronic Hepatitis C. J

Gastrointestin Liver Dis 2008; 17(2): 147-154.

67. Hui JM, Hodge A, Farrell GC, Kench JG, Kriketos A, George J. Beyond

insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004; 40:

46-54.

68. Jiang LL, Li L, Hong XF, Li YM, Zhang BL. Patients with nonalcoholic fatty

liver disease display increased serum resistin levels and decreased

adiponectin levels. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 662-666.

69. Petit JM, Minello A, Jooste V et al. Decreased plasma adiponectin

concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus-infected

patients. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2240-2243.

70. Jonsson JR, Moschen AR, Hickman IJ et al. Adiponectin and its receptors in

patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2005; 43: 929-936.

71. Hui CK, Zhang HY, Lee NP et al. Serum adiponectin is increased in

advancing liver fibrosis and declines with reduction in fibrosis in chronic

hepatitis B. J Hepatol 2007; 47: 191-202.

72. Kaser S, Moschen A, Kaser A et al. Circulating adiponectin reflects severity

of liver disease but not insulin sensitivity in liver cirrhosis. J Intern Med

2005; 258: 274-280.

73. Tacke F, Wustefeld T, Horn R et al. High adiponectin in chronic liver disease

and cholestasis suggests biliary route of adiponectin excretion in vivo. J

Hepatol 2005; 42: 666-673.

74. Ruffillo G, Fassio E, Alvarez E, Landeira G, Longo C, Domínguez N,

Gualano G. Comparison of NAFLD fibrosis score and BARD score in

59

predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2011; 54:

160-163.

75. Bayard M, Holt J, Boroughs E. Nonalcoholic fatty liver disease. Am Fam

Physician 2006; 73(11): 1961-1968.

76. Ulitsky A, Ananthakrishnan AN, Komorowski R et al. A noninvasive clinical

scoring model predicts risk of nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese

patients. Obes Surg 2010; 20: 685-691.

77. Hsu CS, Liu CH, Liu CJ et al. Association of metabolic profiles with hepatic

fibrosis in chronic hepatitis C patients with genotype 1 or 2 infection. J

Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 970-977.

78. Assy N, Minuk GY. Serum aspartate but not alanine aminotransferase levels

help to predict the histological features of chronic hepatitis C viral infections

in adults. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1545-1550.

79. Zhang YX, Wu WJ, Zhang YZ, Feng YL, Zhou XX, Pan Q. Noninvasive

assessment of liver fibrosis with combined serum aminotransferase/platelet

ratio index and hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis B. World J

Gastroenterol 2008; 14(46): 7117-7121.

80. Raszeja-Wyszomirska J, Szymanik B, Ławniczak M, Kajor M, Chwist A,

Milkiewicz P, Hartleb M. Validation of the BARD scoring system in Polish

patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). BMC

Gastroenterology 2010; 10: 67-72.

81. Williams AL, Hoofnagle JH. Ratio of serum aspartate to alanine

aminotransferase in chronic hepatitis. Relationship to cirrhosis.

Gastroenterology 1988; 95: 734-739.

82. Shimada M, Hashimoto E, Kaneda H, Noguchi S, Hayashi N. Nonalcoholic

steatohepatitis: risk factors for liver fibrosis. Hepatol Res 2002; 24: 429-438.

83. Wieckowska A, McCullough AJ, Feldstein AE. Noninvasive diagnosis and

monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology

2007; 46: 582-589.

84. Wieckowska A, Feldstein AE. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease:

invasive versus noninvasive. Semin Liver Dis 2008; 28: 386-395.

85. Crespo J, Fernández-Gil P, Hernández-Guerra M, Cayón A et al. Are there

any predictive factors of severe liver fibrosis in morbid obese patients with

nonalcoholic steatohepatitis? Obes Surg 2001; 11: 254-257.

86. Parsian H, Rahimipour A, Nouri M, Somi MH, Qujeq D, Fard MK, Agcheli

K. Serum hyaluronic acid and laminin as biomarkers in liver fibrosis. J

Gastrointestin Liver Dis 2010; 19(2): 169-174.

87. Tan HH, Chang JPE. Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Proceed Singapore

Healthcare 2010; 19(1): 36-50.

88. Mehta SH, Brancati FL, Strathdee SA et al. Hepatitis C virus infection and

incident type 2 diabetes. Hepatology 2003; 38: 50-56.

89. McHutchison JG, Blatt LM, de Medina M, Craig JR, Conrad A, Schiff ER,

Tong MJ. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic

60

hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study

Group. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 945-951.

90. Sakugawa H, Nakayoshi T, Kobashigawa K et al. Clinical usefulness of

biochemical markers of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver

disease. World J Gastroenterol 2005; 11(2): 255-259.

91. Plevris JN, Haydon GH, Simpson KJ et al. Serum hyaluronan – noninvasive

test for diagnosing liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12(10):

1121-1127.

92. Guechot J, Poupon R E, Giral P, Balkau B, Giboudeau J, Poupon R.

Relationship between procollagen III aminoterminal propeptide and

hyaluronan serum levels and histological fibrosis in primary biliary cirrhosis

and chronic viral hepatitis C. J Hepatol 1994; 20(3): 388-393.

93. Oberti F, Valsesia E, Pilette C et al. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis

or cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113(5): 1609-1616.

94. Attallah AM, Toson EA, Shiha GE, Omran MM, Abdel-Aziz MM, El-

Dosoky I. Evaluation of serum procollagen aminoterminal propeptide III,

laminin, and hydroxyproline as predictors of severe fibrosis in patients with

chronic hepatitis C. J Immunoassay Immunochem 2007; 28: 199-211.

95. Santos VN, Leite-Mor MM, Kondo M et al. Serum laminin, type IV collagen

and hyaluronan as fibrosis markers in non-alcoholic fatty liver disease. Braz J

Med Biol Res 2005; 38: 747-753.

96. Geramizadeh B, Janfeshan K, Saberfiroozi M. Serum hyaluronic acid as a

noninvasive marker of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B. Saudi J

Gastroenterol 2008; 14(4): 174-177.

97. Tao J, Peng HQ, Cai WM, Dong FQ, Weng HL, Liu RH. Influence factors of

serum fibrosis markers in liver fibrosis. World J Gastroenterol 2003; 9(11):

2497-2500.

98. Sud A, Hui JM, Farrell GC et al. Improved prediction of fibrosis in chronic

hepatitis C using measures of insulin resistance in a probability index.

Hepatology 2004; 39: 1239-1247.

99. Charlotte F, Le Naour G, Bernhardt C, Poynard T, Ratziu V for the LIDO

Study Group. A comparison of the fibrotic potential of nonalcoholic fatty

liver disease and chronic hepatitis C. Human Pathol 2010; 41: 1178-1185.

100. Shaheen AA, Myers RP. Diagnostic accuracy of the aspartate

aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-

related fibrosis: a systematic review. Hepatology 2007; 46: 912-921.

101. Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D et al. Insulin resistance in chronic

hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and

liver fibrosis. Gastroenterology 2008; 134: 416-423.

102. Zein CO, Levy C, Basu A, Zein NN. Chronic hepatitis C and type II diabetes

mellitus: a prospective cross-sectional study. Am J Gastroenterol 2005; 100:

48-55.

61

103. Hui JM, Sud A, Farrell GC et al. Insulin resistance is associated with chronic

hepatitis C virus infection and fibrosis progression [corrected].

Gastroenterology 2003; 125: 1695-1704.

104. Harrison SA. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral

load. Hepatology 2006; 43: 1168; author reply 1168-1169.

105. Petit JM, Bour JB, Galland-Jos C et al. Risk factors for diabetes mellitus and

early insulin resistance in chronic hepatitis C. J Hepatol 2001; 35: 279-283.

106. Taura N, Ichikawa T, Hamasaki K et al. Association between liver fibrosis

and insulin sensitivity in chronic hepatitis C patients. Am J Gastroenterol

2006; 101: 2752-2759.

107. Petta S, Camma C, Marco VD et al. Insulin resistance and diabetes increase

fibrosis in the liver of patients with genotype 1 HCV infection. Am J

Gastroenterol 2008; 103: 1136-1144.

108. Muzzi A, Leandro G, Rubbia-Brandt L et al. Insulin resistance is associated

with liver fibrosis in nondiabetic chronic hepatitis C patients. J Hepatol 2005;

42: 41-46.

109. Savvidou S, Hytiroglou P, Orfanou-Koumerkeridou H, Panderis A,

Frantzoulis P, Goulis J. Low serum adiponectin levels are predictive of

advanced hepatic fibrosis in patients with NAFLD. J Clin Gastroenterol

2009; 43: 765-772.

LUCRĂRI PUBLICATE DIN TEMATICA TEZEI DE DOCTORAT

Lucrări publicate in extenso

Cristina Mihaela Lăcătuşu, Viorel Şerban. Hemocromatoza. În: Şerban Viorel,

coordonator. Tratat Român de Boli Metabolice, volumul II. Timişoara: Editura

Brumar, 2011, pag. 533-543.

Cristina Lăcătuşu, B. Mihai, Mariana Graur, Cătălina Mihai, Mihaela Dranga,

Cristina Cijevschi-Prelipcean. Hepatita cronică cu virus C, steatoza şi

insulinorezistenţa. Rev Med Chir Soc Med Nat 2011; 115 (2): 306-315.

Cristina Lăcătuşu, B. Mihai, Cătălina Mihai, Cristina Cijevschi-Prelipcean,

Mariana Graur. Adipocitokinele şi steatohepatita nonalcoolică. Rev Med Chir Soc

Med Nat 2009; 113 (2): 345 -352.

Cristina Lăcătuşu, Bogdan Mihai, Mariana Graur, Cătălina Mihai, Cristina

Cijevschi-Prelipcean, Eusebie Zbranca. Obezitatea, sindromul metabolic şi

steatohepatita nonalcoolică – rolul insulinorezistenţei. Rev Rom Endocrinol Metab

2009; 8(2): 7-17.

Cristina Lăcătuşu, Bogdan Mihai, Cătălina Mihai, Cristina Cijevschi-Prelipcean,

Mariana Graur. Steatohepatita nonalcoolică, insulinorezistenţa şi adiponectina. Rev

Educ Medic Cont 2007; 6(3): 69-74.

Lăcătuşu C, Cijevschi-Prelipcean C, Zbranca E. Obezitatea şi hepatocarcinomul.

Rev Rom Endocrinol Metab 2005; 4(2): 49-53.

Lucrări publicate în rezumat

62

Cristina Cijevschi Prelipcean, Cătălina Mihai, Vasile Drug, Mihaela Dranga,

Cristina Lăcătuşu, Bogdan Mihai. How can we influence the sustained viral

response in patients with chronic hepatitis C and diabetes melitus? Hepatol Int

2010; 4(1): PP377.

Mihai B, Mihai C, Lăcătuşu C, Dranga M, Prelipcean CC. Diabetes mellitus and

antiviral therapy response in patients with chronic hepatitis C. J Endocrinol Metab

2010; 1(Suppl 2): 62: PP103.

Lăcătuşu Cristina Mihaela, Mihai Bogdan, Graur Mariana, Mihai Cătălina,

Cijevschi Prelipcean Cristina. Value of lifestyle optimization methods in treating

metabolic liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Gut 2009; 58

(Suppl. II): A350.

Lăcătuşu Cristina Mihaela, Mihai Bogdan, Graur Mariana, Mihai Cătălina,

Cijevschi Prelipcean Cristina. Liver involvement in type 2 diabetic patients is

associated with specific features of metabolic syndrome. Gut 2009; 58 (Suppl. II):

A350.

B. Mihai, Cătălina Mihai, Cristina Cijevschi, Cristina Lăcătuşu, P. Gogălniceanu.

Serum gammaglutamyl transpeptidaze, steatosis and fibrosis in chronic virus C

hepatitis. Liver cirrhosis: from pathophysiology to disease management. Falk

Symposium No. 162, 2007; pag. 41.

63

CURRICULUM VITAE

Numele şi

prenumele LĂCĂTUŞU CRISTINA MIHAELA

Data naşterii 10.12.1975

Funcţia

didactică

actuală

ASISTENT UNIVERSITAR

Studii Data

absolvirii Instituţia

Liceale 1994 Liceul teoretic “C.

Negruzzi” Iaşi, profil

matematică–fizică

Universitare 2000 Universitatea de

Medicină şi Farmacie

“Gr. T. Popa” Iaşi –

Facultatea de

Medicină Generală

Specialitatea

Diabet,

Nutriţie, Boli

Metabolice

Octombrie

2006

Universitatea de

Medicină şi Farmacie

“Gr. T. Popa” Iaşi

Centrul Clinic de

Diabet, Nutriţie, Boli

Metabolice Iaşi

Doctorale Decembrie

2004 –

prezent

Universitatea de

Medicină şi Farmacie

“Gr. T. Popa” Iaşi –

domeniul Medicină,

specialitatea

Gastroenterologie

Cariera

didactică –

Denumirea

funcţiei

didactice

Perioada Calitatea

Titular/asociat

Instituţia de

învăţământ

64

Preparator

universitar

1 martie 2004

– 1 octombrie

2007

Titular Universitatea de

Medicină şi Farmacie

“Gr. T. Popa” Iaşi –

Facultatea de

Medicină Generală

Asistent

universitar

1 octombrie

2007 –

prezent

Titular Universitatea de

Medicină şi Farmacie

“Gr. T. Popa” Iaşi –

Facultatea de

Medicină Generală

Publicaţii, alte rezultate ale activităţii didactice

şi de cercetare ştiinţifică Număr

Colaborare la cărţi, monografii, materiale de

studiu 11

Alte articole 27

Participări la conferinţe internaţionale 5

Participări la conferinţe interne 6

Membru în comitete de organizare sau ştiinţifice

ale unor conferinţe 6