1

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7635/2015/01 Anexa 2 7637/2015/01-02

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI LISONORM 10 mg/5 mg comprimate LISONORM 20 mg/5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lisinopril 10 mg (sub formă de dihidrat) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat). Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg (sub formă dihidrat) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat). Excipient cu efect cunoscut: sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate: Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albǎ pânǎ la aproape albǎ, cu diametrul de aproximativ 8 mm, cu linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „A+L” pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate: Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, marcate cu „CF2” pe una dintre feţe, iar cealaltǎ faţǎ nu este marcatǎ. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi. Lisonorm este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea concomitentă de lisinopril şi amlodipină, în aceleaşi doze. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Doza zilnică maximă este de un comprimat. În general, medicamentele care conţin combinaţii de doze fixe nu sunt potrivite pentru iniţierea tratamentului.

2

Lisonorm este indicat doar pentru pacienţii a căror doză optimă de întreţinere de lisinopril şi amlodipină a fost stabilită treptat la 10 mg şi, respectiv, 5 mg pentru Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate și la 20 mg şi, respectiv, 5 mg pentru Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate. Dacă este necesară modificarea dozei, poate fi luată în considerare stabilirea treptată a dozei pentru fiecare componentă în parte. Grupe speciale de pacienţi Disfuncție renală Pentru determinarea dozelor optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril şi amlodipină. În timpul tratamentului cu Lisonorm trebuie monitorizate funcţia renală şi valorile concentraţiilor plasmatice de potasiu şi sodiu. În cazul deteriorării funcţiei renale, utilizarea Lisonorm trebuie întreruptă şi înlocuită cu utilizarea componentelor individuale, în doze ajustate corespunzător. Amlodipina nu este dializabilă. Disfuncție hepatică Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pentru determinarea dozelor optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă hepatică, stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril şi amlodipină. Nu au fost efectuate studii privind proprietăţile farmacocinetice ale amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care trebuie crescută treptat, lent. Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Lisonorm la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu prudenţă. În cadrul studiilor clinice, nu au fost observate modificări legate de vârstă ale profilurilor de eficacitate sau siguranţă ale amlodipinei sau lisinoprilului. Pentru determinarea dozelor optime de întreţinere la pacienţii vârstnici, stabilirea dozei fiecărui pacient trebuie efectuată treptat, pentru fiecare dintre componentele lisinopril şi amlodipină. Mod de administrare Administrare oralǎ. Deoarece alimentele nu afectează absorbţia, Lisonorm poate fi administrat indiferent de orarul meselor, adică înainte, în timpul sau după masă. 4.3 Contraindicaţii Legate de lisinopril: - Hipersensibilitate la lisinopril sau la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei

(IECA); - Antecedente de angioedem asociat cu o terapie anterioară cu inhibitori ECA; - Angioedem ereditar sau idiopatic; - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6); - Administrarea concomitentă a Lisonorm cu medicamente care conţin aliskiren este

contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau disfuncție renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2), (vezi pct. 4.5 şi 5.1);

- Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Lisonorm nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

3

Legate de amlodipină: - Hipersensibilitate la amlodipină sau la oricare alți derivați ai dihidropiridinei; - Hipotensiune arterială severă; - Şoc (incluzând şoc cardiogen); - Obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă); - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut. Legate de Lisonorm: Toate contraindicaţiile privind componentele individuale, detaliate mai sus, sunt valabile şi pentru combinaţia fixă Lisonorm. - Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Toate atenţionările privind componentele individuale, detaliate mai jos, sunt valabile şi pentru combinaţia fixă Lisonorm. Legate de lisinopril Hipotensiune arterială simptomatică Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rareori la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. La pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, posibilitatea de apariție a hipotensiunii arteriale este mai mare dacă pacientul are depleţie volemică, indusă, de exemplu, de tratament diuretic, regim alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau prezintă hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă asociată sau nu cu insuficienţa renală a fost observată hipotensiune arterială simptomatică. Probabilitatea de apariţie a acesteia este mai mare la acei pacienţi cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, reflectată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau deteriorare a funcţiei renale. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate. O abordare terapeutică similară trebuie aplicată şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boală vasculară cerebrală, la care o scădere marcată a tensiunii arteriale ar putea determina un infarct miocardic sau accident vascular cerebral. În cazul în care apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie administrată soluţie salină izotonă perfuzabilă. Hipotensiunea arterială tranzitorie, ca răspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, de obicei, pot fi administrate fără dificultate după ce tensiunea arterială a crescut ca urmare a expansiunii volemice. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au tensiune arterială normală sau mică, în timpul tratamentului cu lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este anticipat şi nu reprezintă, de obicei, un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, pot fi necesare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu lisinopril. Hipotensiunea arterială în caz de infarct miocardic acut Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de deteriorare hemodinamică severă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu tensiune arterială sistolică egală cu sau mai mică de 100 mmHg sau pacienţii aflaţi în şoc cardiogen. Doza trebuie redusă pe parcursul primelor 3 zile după un infarct miocardic dacă tensiunea arterială sistolică este egală cu sau mai mică de 120 mmHg. Dozele de întreţinere trebuie reduse la 5 mg sau, temporar, la 2,5 mg dacă tensiunea arterială sistolică este egală cu sau mai mică de 100 mmHg. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiunea arterială sistolică este mai mică de 90 mmHg pentru mai mult de o oră), tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt. Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică

4

Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză a valvei mitrale şi obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Insuficienţă renală În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei şi ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi, monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte din practica medicală de rutină. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială consecutivă iniţierii tratamentului cu inhibitori ai ECA poate cauza o deteriorare suplimentară a funcţiei renale. În acest caz a fost raportată insuficienţă renală acută, în general, reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză arterială renală bilaterală sau cu stenoză arterială renală pe rinichi unic funcţional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale uremiei şi creatininemiei, în general, reversibile după întreruperea tratamentului. Probabilitatea ca această situaţie să apară este mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă și hipertensiunea renovasculară, există risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi cu o creştere treptată atentă a acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care să determine instalarea situaţiilor de mai sus, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată atent în timpul primei săptămâni de tratament cu lisinopril. Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără boală vasculară renală preexistentă, au prezentat creşteri ale uremiei şi creatininemiei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special când lisinopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Probabilitatea ca acestea să apară este mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozelor şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau lisinopril. În caz de infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală confirmată, definită prin valori ale creatininemiei peste 177 micromol/l şi/sau proteinurie peste 500 mg pe 24 ore. Dacă, pe parcursul tratamentului cu lisinopril, apare disfuncţie renală (creatininemia depăşeşte 265 micromol/l sau se dublează comparativ cu valoarea anterioară iniţierii tratamentului), medicul trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului cu lisinopril. Hipersensibilitate, angioedem La pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv cu lisinopril, a fost raportată rareori apariţia angioedemului la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară în orice moment al tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituite tratament şi supraveghere medicală corespunzătoare, pentru a se asigura remiterea completă a simptomelor înaintea externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care edemul este limitat la nivelul limbii, fără disfuncţie respiratorie, este posibil ca pacienţii să necesite monitorizare prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient. Foarte rar, au fost raportate decese cauzate de angioedem, cazurile implicând edem laringian sau edem al limbii. Este posibil ca pacienţii la care edemul implică limba, glota sau laringele să prezinte obstrucţie a căilor respiratorii, în special cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la acest nivel. În astfel de cazuri trebuie administrat imediat un tratament de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală strictă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore

5

după ultima doză de lisinopril. Tratamentul cu lisinopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii), (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR și vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La acești pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrane pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) În cazuri rare, pacienţii trataţi cu inhibitori ECA au prezentat reacţii anafilactoide potenţial letale în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu adsorbţie pe dextran sulfat. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înaintea fiecărei afereze. Desensibilizare Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut după readministrarea accidentală a medicamentului. Insuficienţă hepatică Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom ce debutează cu icter colestatic şi avansează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este elucidat. La pacienţii trataţi cu lisinopril, care dezvoltă icter sau valori marcat crescute ale enzimelor hepatice tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt, iar pacienţii trebuie supravegheaţi medical corespunzător. Neutropenie/agranulocitoză La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA. Lisinoprilul trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă asocierea acestor factori de risc, în special în caz de insuficienţă renală pre-existentă. La unii dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii grave care, în câteva cazuri, au fost rezistente la tratament antibiotic intensiv. Dacă lisinoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de neutrofile, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Rasă

6

Inhibitorii ECA determină angioedem cu o frecvenţă mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul poate fi mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusurilor cu reninemie redusă la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre. Tuse La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei. Intervenţii chirurgicale/anestezie La pacienţii la care urmează să se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau în timpul anesteziei cu medicamente care cauzează hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca formarea angiotensinei II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă hipotensiunea arterială apare şi se consideră că este indusă prin acest mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficienţă renală, diabet zaharat și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: spironolactonă, triamteren sau amilorid), sau pacienţii trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ai ECA. Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele menţionate anterior este considerat adecvat, trebuie monitorizate potasemia și funcția renală (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină trebuie monitorizat cu atenţie controlul glicemiei pe parcursul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5). Litiu În general, nu este recomandată administrarea concomitentă de litiu şi lisinopril (vezi pct. 4.5). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Dacă tratamentul cu inhibitori ai ECA nu este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână însărcinate trebuie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se stabileşte prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat tratament alternativ, dacă este necesar (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Legate de amlodipină Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării amplodipinei în criza hipertensivă. Insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu prudenţă. În cadrul unui studiu de lungă durată, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III-IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

7

Disfuncție hepatică Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din cadrul intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot fi necesare creşterea lentă, treptată a dozei şi monitorizarea atentă. Vârstnici La pacienţii vârstnici creşterea dozei trebuie făcută cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Disfuncție renală La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele uzuale. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Legate de Lisonorm Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni legate de lisinopril Medicamente antihipertensive Atunci când lisinoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu trinitrat de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare) pot apare scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale. Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care pot crește riscul de apariție a angioedemului Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu inhibitori ai activării factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu temsirolimus, sirolimus, everolimus) sau inhibitori ai endopeptidazei neutre (NEP), (de exemplu racecadotril) sau activator tisular al plasminogenului sau vildagliptin pot determina creșterea riscului de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Diuretice Atunci când la schema terapeutică a unui pacient tratat cu lisinopril este adăugat un diuretic, efectul antihipertensiv este, de obicei, aditiv. Pacienţii trataţi deja cu diuretice, în special cei la care tratamentul cu diuretic a fost instituit recent, pot prezenta ocazional o reducere marcată a tensiunii arteriale atunci când se adaugă lisinopril. Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului înaintea iniţierii tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 şi 4.2). Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau substituenţi de sare care conţin potasiu și alte medicamente care pot crește concentrațiile serice ale potasiului Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu lisinopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. De asemenea, trebuie avut grijă când lisinoprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar

8

fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea lisinoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.4). Ciclosporină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Dacă lisinoprilul este administrat concomitent cu un diuretic care elimină potasiul, hipopotasemia indusă de diuretic poate fi ameliorată. Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate determina creşterea riscului de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea deja crescută a litiului indusă de către inhibitorii ECA. Nu se recomandă utilizarea lisinoprilului concomitent cu litiul, dar dacă administrarea concomitentă se dovedeşte a fi necesară, concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.4). Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic≥3 g pe zi Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic administrat în doze antiinflamatorii, inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) poate apare atenuarea efectului antihipertensiv. Administrarea de inhibitori ECA concomitent cu AINS poate determina un risc crescut de agravare a funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută posibilă, şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu funcţie renală redusă preexistentă. De obicei, aceste efecte sunt reversibile. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi apoi periodic. Aur La pacienţii la care se administrează inhibitori ai ECA au fost raportate mai frecvent reacţii nitritoide (simptome de vasodilataţie, incluzând: bufeuri, greţuri, ameţeli şi hipotensiune arterială, care pot fi foarte severe) după administrarea de aur sub formă injectabilă (de exemplu aurotiomalat de sodiu). Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ECA poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale) poate determina accentuarea efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament concomitent şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi Lisinoprilul poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în dozele recomandate în bolile cardiovasculare), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi. Interacţiuni legate de amlodipină

9

Efectele altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azoli, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină, ducând la un risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizarea clinică şi, astfel, poate fi necesară ajustarea dozei. Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții cărora li se administrează claritromicină cu amlodipină. Se recomandă ținerea îndeaproape sub observație a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină. Inductori ai CYP3A4 Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum). Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece la unii pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale. Dantrolen (soluţie perfuzabilă) La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina. Efectele amlodipinei asupra altor medicamente Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrațiilor tacrolimusului în sânge atunci când acesta este administrat concomitent cu amplodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor tacrolimusului în sânge și ajustarea dozelor de tacrolimus atunci când este adecvat. Inhibitori ai activării factorului-ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu inhibitori ai mTOR, amlodipina poate determina creșterea expunerii la inhibitori ai mTOR. Ciclosporină Nu au fost efectuate studii de interacțiune cu ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte populații cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei (medie 0-40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea nivelelor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal la care se administrează amplodipină și trebuie redusă doza de ciclosporină, conform necesităților. Simvastatină

10

Administrarea concomitentă de doze repetate de 10 mg amlodipină cu doze de 80 mg simvastatină a dus la o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina administrată singură. La pacienţii aflaţi în tratament cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de simvastatină, la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat proprietăţile farmacocinetice ale atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea Lisonorm nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în trimestrele al doilea şi al treilea. Nu există experienţă din studii clinice controlate corespunzător cu privire la utilizarea lisinoprilului şi amlodipinei la femeile gravide. Cu toate acestea, utilizarea ambelor substanţe active în timpul sarcinii fie nu este recomandată, fie este contraindicată (pentru detalii specifice fiecărei substanţe, vezi mai jos). Când este stabilită prezenţa sarcinii, tratamentul cu Lisonorm trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratament alternativ (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Lisonorm nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care tratamentul cu Lisonorm este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Legate de lisinopril Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în trimestrele al doilea şi al treilea (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat esenţial, tratamentul pacientelor care intenţionează să rămână gravide trebuie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este stabilită prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratament alternativ. Este cunoscut că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în trimestrele al doilea şi al treilea induce fetotoxicitate la om (diminuare a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie), (vezi pct. 5.3). Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Copiii ai căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Legate de amlodipină Nu a fost stabilită siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om. În cadrul studiilor efectuate la animale, toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată doar când nu există alternativă terapeutică mai sigură şi când boala însăși reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt. Alăptarea

11

Nu există date disponibile cu privire la utilizarea lisinoprilului în timpul alăptării. Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3-7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Nu se recomandă utilizarea Lisonorm în timpul alăptării şi sunt de preferat tratamente alternative, care au un profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizarea în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui nou-născut sau prematur. Fertilitatea Nu există experienţă din studii clinice controlate adecvat privind efectul lisinoprilului şi amlodipinei asupra fertilităţii. Legate de amlodipină La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. În cadrul unui studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Legate de lisinopril Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ia în considerare că, ocazional, pot să apară ameţeli sau fatigabilitate. Legate de amlodipină Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii la care se administrează amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greţuri capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă prudenţă, în special la începutul tratamentului. Conform celor de mai sus, Lisonorm poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (în special în perioada de iniţiere a tratamentului). 4.8 Reacţii adverse În cadrul unui studiu clinic controlat (n=195), frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse nu a fost mai mare la subiecţii trataţi concomitent cu ambele substanţe active, comparativ cu subiecţii trataţi cu aceleaşi substanţe, administrate în monoterapie. Reacţiile adverse au corespuns cu cele raportate anterior pentru amlodipină şi/sau lisinopril. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare, tranzitorii şi rareori au necesitat întreruperea tratamentului. Cele mai frecvente reacţii adverse în cazul combinaţiei în doză fixă au fost: cefalee (8%), tuse (5%) şi ameţeli (3%). Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Următoarele reacţii adverse la medicament (RAM) au fost raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi amlodipină în monoterapie:

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă RAM la lisinopril RAM la amlodipină

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare

Scădere a hemoglobinemiei, scădere a hematocritului

12

Foarte rare Mielodepresie, agranulocitoză (vezi pct. 4.4), leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, anemie, limfadenopatie

Trombocitopenie, leucopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Boală autoimună Reacţie anafilactică/anafilactoidă

Reacţii alergice

Tulburări endocrine Rare Sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare Hipoglicemie Hiperglicemie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută

Modificări ale dispoziţiei, tulburări de somn, halucinaţii Confuzie mentală Simptome depresive

Insomnie, modificări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie Confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Ameţeli, cefalee Vertij, parestezie, disgeuzie Tulburări olfactive Sincopă

Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la începutul tratamentului) Sincopă, tremor, disgeuzie, hipoestezie, parestezie Hipertonie, neuropatie periferică Tulburare extrapiramidală

Turburări oculare Frecvente Tulburări de vedere (incluzând diplopie)

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente

Tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare

Infarct miocardic, probabil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4), tahicardie, palpitaţii

Palpitaţii Tulburări de ritm (incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară și fibrilaţie atrială) Infarct miocardic

Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente

Efecte ortostatice (incluzând hipotensiune arterială) Accident vascular cerebral, probabil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc

Hiperemie facială tranzitorie Hipotensiune arterială

13

Foarte rare

crescut (vezi pct. 4.4), fenomen Raynaud

Vasculită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare

Tuse Rinită Bronhospasm, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică, sinuzită

Dispnee Tuse, rinită

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare

Diaree, vărsături Dureri abdominale, greţuri, indigestie Xerostomie Pancreatită, angioedem intestinal

Dureri abdominale, grețuri, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal (incluzând diaree şi constipaţie) Vărsături, xerostomie Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare Hepatită – fie hepatocelulară, fie colestatică, icter și insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4)

Hepatită, icter, creştere a valorilor enzimelor hepatice**

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Psoriazis, urticarie, alopecie, Hipersensibilitate/ edem angioneurotic: edem angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, pemfigus, transpiraţii, pseudolimfom cutanat*

Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie, exantem, purpură, decolorare a pielii, hiperhidroză, prurit, urticarie Eritem polimorf, angioedem, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, Fotosensibilitate Necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente Mai puţin

Edem maleolar, crampe musculare Artralgie, mialgie,

14

frecvente dorsalgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare

Disfuncţie renală Insuficienţă renală acută, uremie Oligurie/anurie

Tulburări de micţiune, nicturie, frecvenţă crescută a micțiunilor

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente Rare

Impotenţă Ginecomastie

Impotenţă, ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Fatigabilitate, astenie

Edem Fatigabilitate, astenie Dureri toracice, dureri, senzaţie de rău

Investigaţii diagnostice

Mai puţin frecvente Rare

Creştere a uremiei, creştere a creatininemiei, hiperkaliemie, creştere a valorilor enzimelor hepatice Creștere a bilirubinemiei, hiponatremie

Creştere ponderală, scădere ponderală

* A fost raportat un complex de simptome care poate include unul sau mai multe din următoarele: febră, vasculită, mialgie, artralgie/artită, test pozitiv pentru anticorpi antinucleari (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor (VSH) crescută, eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice. ** în principal corelate cu colestază. Datele provenite din studii clinice privind siguranţa sugerează că, în general, lisinoprilul este bine tolerat de pacienţii copii şi adolescenţi hipertensivi, şi că profilul de siguranţă la această grupă de vârstă este comparabil celui observat la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu Lisonorm la om. Legat de supradozajul cu lisinopril

15

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie salină izotonă perfuzabilă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal, cu membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia a fost recentă, se vor lua măsuri pentru a elimina lisinoprilul (de exemplu: inducere a emezei, lavaj gastric, administrare de absorbante şi sulfat de sodiu). Lisinoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pentru bradicardia rezistentă la tratament este indicat tratamentul cu pacemaker. Semnele vitale, electrolitemia şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Legat de supradozajul cu amlodipină Experienţa privind supradozajul la om este limitată. Simptome Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, mergând până la şoc şi deces. Tratament Hipotensiunea arterială semnificativă clinic, cauzată de supradozajul cu amlodipină, necesită măsuri active de susţinere cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiacă şi respiratorie, ridicarea extremităţilor, monitorizarea volemiei şi a diurezei. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a antagoniza efectele de blocare a canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. Administrarea de cărbune activat în intervalul de până la 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină la voluntarii sănătoşi, a arătat că reduce viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace. Supradozajul cu Lisonorm poate duce la vasodilatație periferică excesivă însoţită de hipotensiune arterială marcată, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Se recomandă tratament simptomatic (aşezarea pacientului în decubit dorsal, monitorizarea ─ şi acolo unde este necesară, susţinerea ─ funcţiei cardiace şi respiratorii, tensiunii arteriale, echilibrului hidro-electrolitic şi creatininemiei). În caz de hipotensiune arterială gravă, membrele inferioare trebuie ridicate şi, atunci când administrarea intravenoasă de lichide nu determină un răspuns suficient, este posibil să fie necesară instituirea unui tratament de susţinere suplimentar, cu administrarea de substanţe vasoconstrictoare periferice, cu excepţia cazurilor în care acestea sunt contraindicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II soluție perfuzabilă. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. Lisinoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă. În timpul dializei trebuie evitată utilizarea de membrane poliacrilonitrilice cu flux mare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, lisinopril şi amlodipină, codul ATC: C09BB03 Lisonorm este o combinaţie în doză fixă care conţine ca substanţe active lisinopril şi amlodipină.

16

Lisinopril Mecanism de acțiune Lisinoprilul este un inhibitor de peptidil-dipeptidază. Acesta inhibă enzima de conversie a angiotensinei (ECA) care catalizează conversia angiotensinei I la o peptidă vasoconstrictoare, angiotensina II. Angiotensina II stimulează, de asemenea, secreţia de aldosteron de către glanda corticosuprarenală. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei de angiotensină II, cu reducerea acţiunii vasopresoare şi o secreţie diminuată de aldosteron. Scăderea acesteia din urmă atrage după sine o creştere a potasemiei. Efecte farmacodinamice În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi inhibarea principală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar şi în cazul pacienţilor hipertensivi care au o valoare mică a reninei. Enzima de conversie a angiotensinei este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne de elucidat dacă valorile crescute de bradikinină, o peptidă puternic vasodilatatoare, joacă un rol în efectul terapeutic al lisinoprilului. Eficacitate și siguranță clinică Efectul lisinopril asupra mortalităţii şi morbidităţii în caz de insuficienţă cardiacă a fost studiat prin compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg, o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi). Într-un studiu realizat la 3164 pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire a pacienţilor supravieţuitori de 46 de luni, lisinoprilul administrat în doze mari a produs o reducere cu 12% a riscului în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat, reprezentat de mortalitatea şi spitalizarea generale (p=0,002) şi o reducere cu 8% pentru mortalitatea generală şi spitalizarea din cauze cardiovasculare (p=0,036) comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi ale riscului de mortalitate generală (8%; p=0,128) şi mortalitate cardiovasculară (10%; p=0,073). Într-o analiză ulterioară, s-a evidenţiat că numărul de spitalizări din cauza insuficienţei cardiace s-a redus cu 24% (p=0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu cei trataţi cu doze mici. Beneficiile simptomatice au fost similare atât la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, cât şi la cei trataţi cu doze mici de lisinopril. Rezultatele studiului au arătat că profilurile generale ale evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu doze mari sau mici de lisinopril au fost similare atât ca tip, cât şi ca număr. Evenimentele previzibile rezultate din inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei, cum sunt hipotensiunea arterială sau alterarea funcţiei renale, au fost controlabile şi, rareori, au condus la întreruperea tratamentului. Tusea a fost mai puţin frecventă la pacienţii la care s-au administrat doze mari de lisinopril, comparativ cu dozele mici. În cadrul studiului GISSI-3, care a utilizat un model factorial 2 x 2 pentru a compara efectele utilizării lisinoprilului şi a trinitratului de gliceril în monoterapie sau în terapie asociată timp de 6 săptămâni, faţă de grupele de control la 19394 pacienţi cărora li s-a administrat tratamentul în cel mult 24 ore de la un infarct miocardic acut, lisinoprilul a produs o reducere statistic semnificativă a riscului de mortalitate de 11% faţă de grupurile de control (2p=0,03). Reducerea riscului determinată de trinitratul de gliceril nu a fost semnificativă, dar combinaţia de lisinopril şi trinitrat de gliceril a determinat o reducere semnificativă a riscului de mortalitate cu 17%, faţă de grupurile de control (2p=0,02). La sub-grupurile de pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani) şi de femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, beneficii semnificative au fost observate în ceea ce priveşte obiectivul combinat, reprezentat de mortalitate şi de funcţia cardiacă. Criteriul final de evaluare combinat pentru toţi pacienţii, ca şi pentru sub-grupurile cu risc crescut, a arătat, la 6 luni, beneficii semnificative pentru cei trataţi cu lisinopril sau cu lisinopril şi trinitrat de gliceril timp de 6 săptămâni, indicând un efect de prevenire al lisinoprilului. După cum este de aşteptat de la orice tratament vasodilatator, incidenţa crescută de apariţie a hipotensiunii arteriale şi a disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul cu lisinopril, dar nu a fost asociată cu o creştere proporţională a mortalităţii. Într-un studiu în dublu-orb, randomizat, multicentric care a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor de calciu la 335 pacienţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie

17

incipientă caracterizată prin microalbuminurie, lisinoprilul administrat o dată pe zi, în doze de 10 mg până la 20 mg, timp de 12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mmHg şi rata de excreţie a albuminei prin urină cu 40%. Făcând comparaţie cu pacienţii trataţi cu un blocant al canalelor de calciu, care generează o reducere similară a tensiunii arteriale, pacienţii trataţi cu lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai mare a ratei de excreţie a albuminei prin urină, dovedind că acţiunea inhibitorie asupra enzimei de conversie a angiotensinei a lisinoprilului reduce microalbuminuria, printr-un mecanism direct asupra ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale. Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată absenţa unui efect semnificativ asupra valorilor hemoglobinei glicozilate (HbA1c). Agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină (SRA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi În cadrul unui studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârste cuprinse între 6-16 ani, pacienţii cu greutatea corporală sub 50 kg au primit 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o dată pe zi, iar pacienţii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult au primit 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o dată pe zi. La sfârşitul a 2 săptămâni de tratament, lisinoprilul administrat o dată pe zi a determinat reducerea dependentă de doză a tensiunii arteriale, cu o eficienţă antihipertensivă consecventă demonstrată la doze mai mari de 1,25 mg. Acest efect a fost confirmat într-o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut cu aproximativ 9 mmHg mai mult la pacienţii randomizaţi la placebo, comparativ cu pacienţii care au fost randomizaţi să rămână cu dozele medii şi mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doză al lisinoprilului a fost similar în câteva subgrupuri demografice: vârstă, stadiu Tanner, sex şi rasă. Amlodipină

18

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare. Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet elucidat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni: − Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină)

a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

− Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a

arteriolelor coronare, atât în zonele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută. La pacienţi cu angină, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină. Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Insuficienţă cardiacă Studiile hemodinamice şi studiile clinice controlate care au inclus probe de efort, efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA II-IV au demonstrat că amlodipina nu determină decompensare cardiacă, stabilită prin măsurarea toleranţei la efort, a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng şi pe baza simptomatologiei clinice. Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) conceput pentru a evalua pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III-IV trataţi cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA a arătat că amlodipina nu a determinat creşterea riscului de mortalitate sau al riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Un studiu de urmărire pe termen lung (PRAISE-2), controlat cu placebo, conceput pentru a evalua efectul amlodipinei asupra pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III-IV fără simptome clinice sau constatări obiective care să indice o afecţiune ischemică pre-existentă, trataţi cu doze stabile de inhibitori ai ECA, digitalice şi diuretice a evidenţiat că amlodipina nu a avut efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. În acest studiu, tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar. Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) Un studiu în dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

19

A fost randomizat un număr total de 33.357 pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%). Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre obiectivele secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui obiectiv cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2%, comparativ cu 7,7%, RR 1,38, (IÎ 95% [1,25–1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20. Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani și mai mare) În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic. Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta adultă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Lisinopril Lisinoprilul este un inhibitor activ al enzimei de conversie a angiotensinei, cu administrare orală, care nu conţine grupări sulfhidril. Absorbţie După administrarea orală a lisinoprilului, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 7 ore, cu toate că a existat tendinţa unei mici întârzieri în timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime la pacienţii cu infarct miocardic acut. Conform regăsirii urinare, valoarea medie a absorbţiei lisinoprilului este de aproximativ 25% cu o variabilitate între pacienţi de 6-60%, pe intervalul dozelor studiate (5-80 mg). Biodisponibilitatea absolută este redusă cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor. Distribuţie Aparent, lisinoprilul nu se leagă de proteinele plasmatice, altele decât enzima de conversie a angiotensinei. Studiile la şobolani au indicat că lisinoprilul traversează în mică măsură bariera hemato-encefalică. Eliminare Lisinopril nu este metabolizat şi este excretat în totalitate în urină sub formă nemodificată, iar în cazul administrării de doze repetate are un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv prin acumulare de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea concentraţiilor plasmatice prezintă o fază finală prelungită, care nu contribuie la acumularea substanței active. Această fază finală reprezintă, probabil, legarea saturabilă de enzima de conversie a angiotensinei şi nu este proporţională cu doza.

20

Proprietăţi farmacocinetice la grupe speciale de pacienţi Insuficienţǎ hepatică Deteriorarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză determină o scădere a absorbţiei lisinoprilului (aproximativ 30% după cum a fost determinat prin regăsire urinară), dar o creştere a expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut. Insuficienţă renală Deteriorarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, dar această scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar când rata de filtrare glomerulară este sub 30 ml/min. În caz de insuficienţă renală uşoară spre moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), a fost observată o creştere de doar 13% a ASC medii, în timp ce în cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min) a fost observată o creştere de 4,5 ori a ASC medii. Lisinoprilul poate fi îndepărtat prin dializă. În decursul a 4 ore de hemodializă, concentraţia plasmatică a lisinoprilului scade în medie cu 60%, cu un clearance prin dializă între 40 şi 55 ml/min. Insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă au o expunere mai mare la lisinopril decât subiecţii sănătoşi (o creştere a ASC în medie de 125%), dar, conform regăsirii urinare a lisinoprilului, absorbţia este redusă, cu aproximativ 16%, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Copii şi adolescenţi Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu RFG peste 30 ml/min/1,73 m2. După administrarea dozelor de 0,1 până la 0,2 mg/kg, concentraţii plasmatice în platou au apărut în decurs de 6 ore, iar gradul absorbţiei, pe baza detectării în urină, a fost de aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare celor obţinute anterior la adulţi. Valorile ASC şi Cmax la copiii din acest studiu au fost similare celor observate la adulţi. Vârstnici Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice şi valori ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp mai mari (cu circa 60%) comparativ cu pacienţii mai tineri. Amlodipină Absorbţie, distribuţie şi legare de proteinele plasmatice După administrarea orală în doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente. Metabolizare și eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi. Proprietăţi farmacocinetice la grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. Vârstnici

21

Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată. Copii şi adolescenţi A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală (Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate. Combinaţia în doză fixă Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice între substanţele active ale Lisonorm. Parametrii farmacocinetici (ASC, Cmax, tmax, timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare) nu au fost diferiţi de cei observaţi în cazul administrării separate a componentelor individuale. Absorbţia gastro-intestinală a Lisonorm nu este influenţată de alimente. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost efectuate studii clinice pentru combinaţia în doză fixă lisinopril-amlodipinǎ. Lisinopril Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice generale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii, având ca rezultat deces fetal şi malformaţii congenitale, care afectează în special craniul. De asemenea, au fost raportate fetotoxicitate, întârzierea dezvoltării intrauterine şi persistenţa canalului arterial. Se presupune că aceste anomalii de dezvoltare sunt, în parte, din cauza acţiunii directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-angiotensină al fătului şi, în parte, din cauza ischemiei generate de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderile fluxului sanguin feto-placentar şi ale oxigenului/nutrienţilor puşi la dispoziţia fetusului. Amlodipină Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. Afectarea fertilităţii La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate

22

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale substanței active la nivelul genelor sau la nivel cromozomial. *S-a luat în calcul un pacient cu greutatea de 50 kg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A) Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate: 4 ani. Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate: 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate: Blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conţinând 30 comprimate. Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate: Blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conţinând 30 sau 90 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă Nr. 99-105

23

540306 Târgu-Mureş, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7635/2015/01 7637/2015/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Lisonorm 10 mg/5 mg comprimate: Data primei autorizǎri: Decembrie 2008 Lisonorm 20 mg/5 mg comprimate: Data primei autorizǎri: Iunie 2012 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2019