- rheuma - sommersemester 2010 · ebenen der antiphlogistischen therapie erfahrbare erscheinungen...
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AdhäsionsmoleküleRheumafaktorenStimmulierung vonSynovialen FibroblastenOsteoklasten
Autoimmunkrankheit ?
TNFIL-1ProstaglandineGM-CSFProteasen
T-Helferlymphozyten
Monozyten/Makrophagen
FibroblastenB-Lymphozyten
GelenkdestruktionSystemische Effekte (TNF, IL-1, IL-6):Fieber, Müdigkeit,Muskelatrophie
Ebenen der antiphlogistischen Therapie
erfahrbare ErscheinungenSchmerz
Schwellung, Rötung, FieberFunktionseinschränkung, -verlust
EntzündungInfiltration von Zellen
Entzündungsmediatoren
Auslösung und PerpetuationImmunreaktion
TherapiePathophysiologie
Immunsuppressiva
Glucocorticoide
Lang wirksameAntirheumatika
(LWAR = DMARD)
nicht-steroidaleAntiphlogistika (NSAID)
Biologicals
Basistherapeutika
Gold, Antimalariamittel, D-Penicillamin
1970
1980
1990
2000
Azathioprin
Methotrexat, Sulfasalazin
Leflunomid
Biologika
HCL, SSZ, MTX
MTX-Kombination, Leflunomid
Biologika (in Kombination mit MTX)
Experimentelle Therapien, Reservemedikamente
NSA
ID
Glu
koko
rtiko
ide
Analgetika
physikalische Therapie, ERGO
Orthopädie
Antirheumatische Therapie - Zusammenfassung
Methotrexat MTX
Sulfasalazin SSZ
AbkürzungenAnimalariamittel
Hydroxychloroquin HCQ
Chloroquin CQ
Azathioprin AZA
Ciclosporin
D-Penicillamin D-Pen
Leflunomid Leflu
Gold
orale – Auranofin
i.m. - Natriumaurothiomalat
Methotrexat MTX
Sulfasalazin SSZ
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs= Basistherapeutika
3. Basistherapeutika
3.1 Methotrexat
NW: gastrointestinale NW, Leberschädigung, Knochenmarksdepression,
Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Leber-/Nierenerkrankungen
Interaktionen: Cotrimoxazol
Folsäureanalog
Dihydrofolsäure-Reduktase
Tetrahydrofolsäure
Purinbasen, Thymidin Hemmung der Zellproliferation:besonders Lymphozyten!
Vorteile gegenüber Gold, D-Penicillamin und Chloroquin:schnellerer Wirkungseintritt und geringere Nebenwirkungen
Basistherapeutika - Methotrexat
Dosierung und Applikation: größte klinische Effekte mit oraler Startdosis v. 15 mg/Woche oder schnelle Dosissteigerung um 5 mg/ Monat auf 25-30 mg/Woche bzw. verträgliche Höchstdosis falls unzureichendes Ansprechen: Umstieg auf subkutane Gabe
Visser K et al., 2009
Wichtig:Schon VOR Therapiebeginn nach Risikofaktoren für toxische MTX-Effektesuchen:-Alkoholkonsum?-Röntgen Thorax-Leber- /Nierenfunktionscheck-Schwangerschaftstest wegen teratogenem Potential
Basistherapeutika - Sulfasalazin
SSZ, z.B. AzolfidineR
WM: ?
-Im Kolon mikrobielle Spaltung in Sulfapyridin (antirheumatische Wirkung) und 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin; antiphlogistische Wirkung)
Mögliche beteiligte Wirkmechanismen von Sulfasalazin
- NF-kB: Translokation in den Zellkern gehemmt (Wahl et al., JCI 1998)
- Antiinflammatorische Wirkung über Adenosin?(Cronstein et al., PNAS 1999)
- TNF-alpha-Produktion ↓ sowie Induktion von Apoptose in synovialen Makrophagen(Rodenburg et al., Arthritis Rheum 2000)
- Caspase 8-Aktivierung
Basistherapeutika - Antimalariamittel
HCQ (QuensylR)CQ (z.B. ResochinR)
WM:Stabilisierung der Lysosomenmembran und Hemmung von lysosomalenEnzymen?
3. Basistherapeutika
Pyrimidinbasen
Dihydroorotat-Dehydrogenase
Hemmung der Zellproliferation:besonders Lymphozyten!
NW: Diarrhoe, Leberschädigung, Haarausfall, Knochenmarksdepression
Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Lebererkrankungen
Kombination mit Methotrexat
Indikationen: chronische Polyarthritis
WM:Prodrug (hepatische Bioaktivierung), Hemmung der Pyrimidinsynthese antiproliferative Wirkung
3.2 LeflunomidLeflunomid aktiver Metabolit A771726:
Immunsuppressiva
a) Ciclosporin (Sandimmun) 1970
b) Tacrolimus (Prograf) 1995
c) Sirolimus (Rapamune) 2000
d) Pimecrolimus (Etidel) 2002
e) Everolimus (Cortican) 2004
Ciclosporin(Sandimmun)
• 1970 aus Poypocladium inflatum isoliert• zyklisches Peptid aus 11 Aminosäuren• sehr lipophil• bindet an intrazelluläre Proteine
(„Cyclophiline“)• verhindert die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen durch Hemmung der Synthese von IL-1 und IL-2
Ciclosporin(Sandimmun)
Kinetik• oral nur schlecht bioverfügbar (20-50%)→ individuelle Dosierung (Bestimmung der Plasmaspiegel)
• hohe Plasmaproteinbindung• hepatisch metabolisiert
UAW• nephrotoxisch• neurotoxisch• RR-Anstieg• hepatotoxisch, Haarausfall, erhöhte Infektanfälligkeit,…
Biologika - Definition
Klasse medizinischer Therapeutika, welche gezielt basiswissenschaftlich definierte (patho-)biologischeMechanismen und Moleküle benutzen und modulieren, um dadurch Krankheitsprozesse therapeutisch zu beeinflussen.
weltweiter Jahresumsatz 2005: > 6 Milliarden US$
Biologika – Nomenklatur 1
monoklonale Anikörper:-mab
chimere Antikörper (Fusion eines murinen Fab-Fragmentes mit einem humanen Fc-Fragment):-xi-mab (Abci-xi-mab, Infli-xi-mab, Ritu-xi-mab)
humanisierte Antikörper (Austausch der murinen Fab-Sequenz gegen eine Abfolge humane Aminosäuren):-zu-mab (Tocili-zu-mab, Visili-zu-mab)
rekombinante humane Antikörper:-u-mab (z.B. Adalim-u-mab, Denos-u-mab)
Rezeptormoleküle:-cept (z.B. Etaner-cept, Abata-cept)
Rezeptorantagonisten:-ra (z.B. Anakin-ra)
Biologika – Nomenklatur 2
Beeinflussung kardiovaskulärer Funktionen:-ci- (Ab-ci-xi-mab)
Beeinflussung immunologischer Funktionen:-li- (Inf-li-xi-mab)
Beinflussung von Tumoren:-tu- (Ri-tu-xi-mab)
Infliximab
- neutralisierender anti-TNF-Antikörper, neutralisiert löslichen und zellständigen TNF
- Mögliche Bildung v. AK gegen Infliximab (s. Abb. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage)
Etanercept
zwei Kopien löslicher TNF--(P75)-Rezeptors, gekoppelt an das Fc-fragment eines humanen Atnikörpers
bindet und neutralisiert löslichen TNF-
Drei monoklonale Adalimumab-Antikörper bilden, gebunden an drei TNF-alpha-Trimere, einen sehr stabilen Adalimumab-TNF--Komplex
Adalimumab
-signifikant erhöhte Plasmaspiegel v. IL-1beta bei Patinten m. Rheumatoider Arthritis
Anakinra: IL-1beta-Rezeptor-Antagonist
Tocilizumab
Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen IL-6-Rezeptor
-Zulassung für Patienten m. mittelschwerer bis schwerer RA, die bereits mit 1 oder mehreren DMARds oder TNF-alpha-Antagonisten ohne Erfolg behandelt wurden; allein o. in Kombi
-KI. Unverträglichkeit, aktive Infektion (Pneumonie, aktive Abszesse…)
Rituximab (MabThera®)
- chimärer monoklonaler AK gegen CD20-Oberflächenantigen von B-Zellen selektive Elimination Rheumafaktorproduktion, Antigenpräsentation und Komplementaktivierung ↓
- HWZ: ca. 20 d- Applikation als 2-malige Infusion innerhalb von 4 Wochen, dann im Intervall von 6 Monaten
-Indikation: bei Therapieversagen anderer Basistherapeutika
- NW: RR ↑, Schüttelfrost, Hautausschlag, Juckreiz, akute Infusionsreaktion
Paradigmenwechsel in der antirheumatischen Therapie
1980:
„wait-and-see“
heute:
„Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessern“ (I-A)
Antirheumatische Therapie –frühe Therapieeinleitung
1. radiologisch fassbare Gelenkdestruktion schreitet zu Beginn der Erkrankung am stärksten fort
2. Gelenkdestruktion ist zu diesem Zeitpunkt durch eine krankheitsmodifizierende Therapie am besten zu inhibieren
3. zu Beginn der Erkrankung lässt sich häufiger eine Remission erreichen als in späteren Phasen
Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessernI-A
>2 Gelenke + Morgensteifigkeit:persistierende entzündliche Gelenkerkrankung 45% (davon 25% erosiv)
zusätzlich Rheumafaktor+:persistierende entzündliche Gelenkerkrankung 71% (davon 50% erosiv)
früher Einsatz von DMARD:Risikoreduktion für Funktions-verlust um 50%
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien
Die medikamentöse Therapie der RA sollte von Beginn an mit einem DMARD durchgeführt werdenI-A
Wahl der Basistherapie:
•geprüfte Differentialindikationen der verschiedenen DMARDs für die frühe RA liegen nicht vor
•alle DMARDs sind wirksam, wobei CQ, HCQ und Auranofin als schwächer wirksam eingeschätzt werden
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden.I-A
• eine Beendigung der Therapie aus dem Grund „Heilung“ ist selten
• De-Eskalation bei erreichter Remission weitere engmaschige Kontrolle
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden.I-A
• erhöhte Rezidivrate bei Beendigung der DMARD-Therapie
Rezidivrate/Jahr nach Beendigung: ca. 40%
Rezidivrate/Jahr bei Fortführung: ca. 20%
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden.I-A
• im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird
• Wirkverlust
• unerwünschte Wirkungen
• im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird
• Wirkverlust
• unerwünschte Wirkungen
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden.I-A
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien
• MTX-Monotherapie: Remission in 40%
• d.h. in 60% keine Remission:
Eskalation (frühzeitiger Einsatz von Kombinationen, i.d.R. mit MTX)
Leflunomid
routinemäßiger Einsatz der DMARD-Kombinationstherapie als Ersttherapie nicht empfohlen
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden.I-A
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien
• weitere Eskalation: Biologika
• alle 3 TNF-Inhibitoren haben (in Kombination mit MTX) eine gute Wirksamkeit
• die Datenlage rechtfertigt zum jetzigen Zeitpunkt keine Empfehlung für Anakinra
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden.I-A
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien
• im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird
• Wirkverlust
• unerwünschte Wirkungen
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden.I-A
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsUnerwünschte Wirkungen
• innerhalb eines Jahres: 30% Therapieabbrüche wegen UAW
• Abbruchraten bei parenteralem Gold häufiger als unter den übrigen DMARDs
• HCQ: geringste Toxizität, aber nur moderate Wirksamkeit
• für MTX (und SSZ) bestes Nutzen-Risiko-Verhältnis
• wenige Daten zu Leflunomid und Biologika
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsUnerwünschte Wirkungen
• Folsäure (1 mg/Tag) und Folinsäure (2,5 mg/Woche) verringern die Häufigkeit von Leberwerterhöhungen unter MTX und senken die Rate an Therapieabbrüchen
Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsUnerwünschte Wirkungen
• Risiko der Entwicklung von Malignomen: Daten nicht konsistent, Risiko bestimmter Malignome bereits durch die Grunderkrankung erhöht
• Bei der Therapie mit TNF--Inhibitoren ist mit einem leicht erhöhten Infektionsrisiko zu rechnen
• schwere Infektionen sind sehr selten, können im Einzelfall aber ein lebensbedrohliches Ausmaß erreichen
• Anakinra zeigte bisher kein erhöhtes Risiko für Infektionen – Langzeitdaten fehlen
Symptomatika - Glucokortikoide
• Glucokortikoid-Therapie auf Grund der symptomlindernden und antientzündlichen Wirkung gut etabliert
• Überbrückende Gabe von Glucokortikoiden: symptomatische Besserung bis zum Einsetzen der Wirkung von DMARDs
• der symptomatische Effekt von Glucokortikoiden dem der NSAID überlegen
• nach Absetzen von Glucokortikoiden Gefahr eines Rebound-Effektes
Symptomatika - Glucokortikoide
• Abnahme der Knochendichte, Anstieg der Frakturrate
• >7,5 mg Prednisoloäquivalent und voraussichtliche Therapiedauer von > 6 Monaten: Osteoporoseprophylaxe (Kalzium + Vit D, siehe Leitlinien)
Symptomatika - Glucokortikoide
• Intraartikuläre Injektion:
• ermöglicht lokale Therapie einzelner entzündeter Gelenke
• kann zu einer schnellen, manchmal auch anhaltenden Besserung derSymptome im „Zielgelenk“ führen
• Infektion: 1:77.000, Halbierung des Risikos durch Abpunktieren der Gelenksflüssigkeit
• körperliche Schonung (24 h) verbessert den symptomatischen Behandlungserfolg
Symptomatika - NSAID
• verringern Gelenksteife, verbessern Mobilität
• UAW:
• 13/1.000: schwerwiegende gastrointestinale UAW
• jährliches Mortalitätsrisiko 4x
Symptomatika - NSAID
• COX-2-Inhibitoren (aber auch alle nicht-selektiven COX-Inhibitoren mit Ausnahme von ASS und vielleicht Naproxen) erhöhtes kardiovaskuläresRisiko