rôle de l’infiltrat lymphocytaire dans les cancers du sein...
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Rôledel’infiltratlymphocytairedanslescancersdusein(TIL)
S.Giacche>etA.deRoquancourtCentredesmaladiesdusein
Laboratoired’anatomo-pathologieHôpitalSaintLouis
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Plan
• Rappelsurlesystèmeimmunitaire• Qu’estcequelesTIL?• LesTILsontilsretrouvésdanstousletypesdecancersdusein?
• TIL=facteurpronos>c?• TIL=facteurprédic>fderéponse?etsioui
– àlachimiothérapie?– auxthérapiesciblées
• Evalua>ondesTIL..enpra>quecourante
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Systèmeimmunitaire(1)• Lesystèmeimmunitaireestcontrôléparunebalancedesignauxcellulaires,ilini>edesréponseimmunitairesetdanslemêmetempsinhibel’inflamma>oninduiteparl’immunité.
• Leslymphocytespeuventreconnaitredescellulesexprimantdesprotéines«étrangères»ettuercescellules.
• L’immunitédetypeIestlaréponseimmunitairenécessaireàl’élimina>onducancer.LeslymphocytesCD4Thelper(TH1)secrètentdescytokinestellesquel’interféron-gammaouTNFalphaetaugmentelafonc>only>quedeslymphocytesCD8
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Systèmeimmunitaire(2)Immunitéinnée• Nonspécifique• Nondépendanted’Ag• Pasdemémoire• Immédiate• Passagère
Immunitéacquise• Agspécifique• Mémoire• Développementlent• Avie
Neutrophiles,monocytes,
macrophages,cellules
presentatricesl’Ag(APC)
LymphocytesBetT
Lescellulesimmunitaires«innées»• nécessairesaulymphocytesTetBpour
reconnaîtrelesprotéinesimmunogéniques• produisentdescytokinesquiop>mizentla
fonc>onlymphocytaire
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• LeslymphocytespeuventalorsreconnaitrelescellulesexprimantdesAgétrangersettuerlescellules.L’immunitéadapta>vepermetledéveloppementdecellulesayantunemémoire
• Laréponseimmunitairedetype1,acquisepermetl’élimina>ondecancers.
• Réponsetype1:– CD4T-helper(Th)lymphocytes(Th1,secrètedescytokinestellesqueIFN-γetTNF-αquiac>veetaméliorelafonc>only>quedeslymphocytesTCD-8
– LescytokinesproduitesparlescellulesTinduisentuneaugmenta>ondesmoléculess>mulatricesdesAPCquiàleurtourprésententdefaçonplusefficacelesprotéinesimmunogènesauxcellulesT
Systèmeimmunitaire(3)
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The cellular cross-talk between different leukocyte subsets and their predominant contribution to either pro- or antitumor activities, including myeloid lineage leukocytes, tumor-associated macrophages with either protumorigenic (M2) or antitumorigenic (M1)
properties, helper T-cell subsets, cytotoxic T cells, regulatory T cells, B cells, dendritic cells and myeloid-derived suppressor cells are shown.
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
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• Insensibilitédelatumeuràdessignauxdemortdélivrésparleslymphocytes
• Echappementdelatumeuràlaréponseimmuneparnonexpressiond’uncaractèreanormaldelatumeurpouréchapperausystèmeImmunitaire
• Inhibi>onparlatumeurdeslymphocytessuscep>blesdeladétruire
Mécanismesd’échappementdelatumeurausystèmeimmunitaire
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Mécanismesd’échappementdelatumeurausystèmeimmunitaire(1)
•Latumeur:–résisteàl’apoptoseinduiteparleslymphocytesTCD8–inhibelaproduc>ondecytokinesan>tumorales–produitdescytokinesinhibitricesdel’immunitéTGFbetIL-10–exprimeFasLquientrainelamortdeslymphocytes–InduitdesTreg–Diminuel’expressiondeMICAnécessairepourac>verlesNK
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Mécanismesd’échappementdelatumeurausystèmeimmunitaire(2)
• Latumeuréchappeàla"vue"parleSystèmeImmunitaireen:
• •N’exprimantpassélec>vementsesan>gènestumoraux(lesautresan>gènesnormauxsontcorrectementprésentés)
• •Diminuantl‘expressiondetouslespep>desnormauxouanormaux(commelefontdenombreuxviruspouréchapperauSI)Selon2mécanismes– Diminu>ondel’expressionmembranairedeHLAclasseI– Diminu>ondelaproduc>ondepep>desprésentablesparHLA(rôleduproteasome,deTAP,..).
– Dégrada>onduTCR
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TIL
• Lecancerduseinestcapabledes>mulerlesystèmeimmunitaire.Certainscancersduseinontuneinfiltra>onlymphocytaireimportantemaislamajoritédestumeursmammairesontpeud’infiltratparleslymphocytes.
• Lesystèmeimmunitaireinfluencelepronos>cducancerduseinetestunecléfondamentaledanslaprogressiontumorale.
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TILetcancersdusein
• Danslaplupartdescancersdusein,ilyapeuoupasdeTIL
• Pourquoilecancerduseinat-ilpeudeTIL?– CellulesimmunitairesdumicroenvironnementsontdetypeII– LesCD4Th2exprimentlescytokinestellesqueIL10etIL6(répressiondel’immunité)
– CellulesinnéesetcellulesTrégulatricesdansunenvironementdetypeIIsecrètedessubstancesquiinhibentlafonc>ondeslymphocytesTCD8etempêcheleurmigra>onverslatumeur
– 30à50%descancersduseinexprimentlerécepteurPD1/PD-L1(ligand:programmeddeathligandreceptor).QuandPD-L1estliéàPD1àlasurfacedescellulesT,lesymphocytesdeviennentinac>fs
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LeniveaudeTILestdfférentselonlescancersdusein?
• Cancersdusein– triplenéga>fontlesplusforttauxdeTIL– RH+:tauxfaibledeTIL– CancersHER2+++:tauxdeTILassezélevé
• LetauxélevédeTILdanslescancersduseinTNpourraitêtreduàuntauximportantdemuta>ons
• LavaleurpronosMcdesTILdanslescancersduseinTNestplusimportantequedanslescancersduseinHER2+++
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InfiltraMonlymphocytairedanslescancersdusein
LesTILsontdesfacteurspronos=quesetprédic=fsdelaréponseau
traitementdanslescancersdusein
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Maiscommentévaluet-onlesLymphocytesinfiltrantlatumeurTIL?
Surunelamed’anatomo-pathologieavecunesimplecolora6onstandard
Dufaitdel’importanceclinique……élaboraMonprécocederecommandaMons
pourlalecturedesTIL
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RecommandaMonsinternaMonalespourlalecturedesTIL
1. Quellezoneexaminerdanslatumeur?
2. Commentquan>fierlesTIL?
1. Ondis>nguelesTILSintratumorauxetstromaux(dispersésdanslestromaentrelescellulescarcinomateusesmaispasencontactavecelles…..enfaitmêmesitua>on(régiontumorale)etmêmevaleurmaislecturedesTILdustromaplusreproduc>ble..
2. Evalu>ondelasurfaceoccupéeparlescellulesmononucléesinflammatoires(lymphocytes,plasmocytes,paslespolynucléaires,pasdemonocytes)parrapportàlasurfacetotaledustroma(horszonedenécrose,defibrose,d’artefactd’écrasement).C’estlepourcentagemoyen,évaluésemiquan>ta>vement,lectureenzonetumorale,incluantlabordureinvasiveSalgadoetal,Annalsofoncology,26,2014
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Approche standardisée pour l’évaluation des TILs dans les cancers du sein
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
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Standardization et and guidelines pour l’évaluation des TILS
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
StromalTILsshouldbereportedasapercentageIfthepercentageofTILsisques>onable,discussthecasewithasecondpathologist.Inheterogenoustumors,evaluatedifferentregionsandreporttheaverage.
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AtelierTILetTN
A
B
DC
Enfaitconnudepuislongtemps..cancermédullairedebonpronosMc,triplenégaMg
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TILfacteurpronosMc?
1.LOIS,MICHIELSS,SALGADORETAL.TUMORINFILTRATINGLYMPHOCYTESAREPROGNOSTICINTRIPLENEGATIVEBREASTCANCERANDPREDICTIVEFORTRASTUZUMABBENEFITINEARLYBREASTCANCER:RESULTSFROMTHEFINHERTRIAL.ANNONCOL2014;25(8):1544-50.2.ALIHR,PROVENZANOE,DAWSONSJETAL.ASSOCIATIONBETWEENCD8+T-CELLINFILTRATIONANDBREASTCANCERSURVIVALIN12,439PATIENTS.ANNONCOL2014;25(8):1536-43.3.DENKERTC.THEIMMUNOGENICITYOFBREASTCANCER–MOLECULARSUBTYPESMATTER.ANNONCOL2014;25(8):1453-5.
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Lesétudesenadjuvant
• L'infiltra>ontumoraleparlesTILs(TumorInfiltra6ngLymphocytes)aétéétudiéchezplusde3000pa>entesayantdescancersduseinnonmétasta>ques;
• L’infltra>onlymphocytaireestunfacteurpronos>quedanslescancersduseinsurtout– lestumeurstriple-néga>ves(1)– etlescancersHER2+
• lerisquededécèsparaîtd’autantmoinsimportant(2)queleniveaudesTILsestélevé.
(1)LoiSetal;JClinOncol.2013;
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Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
EtudesdesTILchez2009cancersdusein(etudeadjuvantedephaseIII,BIG02-98)
Histopathologicevalua>onofTILswasperformedindependentlybytwopathologists.LPBCphenotypewasdefinedas≥50%infiltra>onofeitherstromalorintratumorallymphocy>cinfiltra>on(vs≥60%)
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Distribution des TIL selon le type de cancers du sein (selon ER,HER2)
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
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Valeur pronostique des TIL selon le type de cancers du sein Suivi médian: 8 ans
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
DFSà5ans:A=touteslesptsB=ER+,HER2–C=HER2+++D=ER-/HER2–
SurvieglobaleE=touteslesptesF=ER+,HER2–G=HER2+++H=ER-/HER2-
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Survie à 5 ans des cancers du sein HER2 +++ traités par: Anthracyclines seuls (AB)
Anthracycline + Docetaxel (CD)
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
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Conclusion• l’augmenta>ondel’infiltra>onlymphocytairedestumeursestassociéàunmeilleurpronos>cquelquesoitletypedechimiothérapiedanslescancersduseintriplesnéga>fs
• PourlescancersduseinHER2+++,uneassocia>onexisteentreletauxdeTIL’setl’importancedubénéficedelachimiothérapie
LamodulaMonimmunitairepeut
entrainerunbénéficeimportantchezces2typesdecancersdusein
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2èmeétudeadjuvante• Analyserétrospec>vedestumeursde2essaisrandomisés
américainsdechimiothérapieadjuvante(ECOG2197etECOG1199).
• Evalua>ondesTILde481tumeurs• Médianedesuivi:10.6ans• EssaiE2197:2,952ptesavecdescancersduseinT1ctoT3N0or
T1-3N1breastcancerrandomiséeeschimiothérapieavecousansDocetaxel.250tumeurstriplenéga>vesdont191dontleslamesontétérevues
• EssaiE1199:5,052ptesavecdescancersduseinT1-3N1-2orT2-3N0breastcancerrandomiséesentreunechimiothérapieparanthracycinessuiviedePaclitaxelouDocétaxel.926tumeurstriplenéga>ves,315revuespourévalua>ondesTIL’s
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Prognostic value of stromal tumor-infiltrating lymphocytes (sTILs) in triple-negative breast cancer.
Sylvia Adams et al. JCO 2014;32:2959-2966
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Sylvia Adams et al. JCO 2014;32:2959-2966
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• Apar>rdesprélèvementsdel’etudedephaseIIIFinher.• Sur1010ptsayantuncancerdusein,232HER2+++étaient
randomisésavecousanshercep>ne(9semaines)aveclachimiothérapie.
• TIL’sévaluéspar2pathologistesindépendamment(935tumeurs,92,6%).
TILsetchimiothérapieadjuvantedanslescancersduseinHER2+++
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Résultats
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FinHER dataset: distribution of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer according to the (A) three breast cancer subtypes and (B) HER2 divided into ER-positive and -negative
groups.
S. Loi et al. Ann Oncol 2014;25:1544-1550
Chaquediminu>onde10%deTIL’sestassociéàunediminu>ondemétastaseschezlespa>entesayantunetumeurduseinHER2+++ETtraitéespartraztuzumab(DDFSPinterac>on=0.025)..
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Interactions entre TIL’s et le bénéfice du traztuzumab dans les cancers du sein HER2+++
S. Loi et al. Ann Oncol 2014;25:1544-1550
49évènements/209paMentes
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Conclusiondesauteurs
• Comment(etpourquoi)certainscancerTNetHER2+++peuvent(ounon)généreruneréponseimmunitairean>tumoraleetcommentleTraztuzumabpeutfavorablementaltérerlemicroenvironnementimmunitaire..
NouvellesdonnéesEN2015………………
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HER2+ (FISH ! 2
ou IHC 3+ > 10 %) bk[%A+4%&$%E+5&$%
NbcHC%6U7%J4%U7Q7pV:%%R%C]D%EJB)$/$)+4%
Doxorubicine 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2 (q3w " 4) Paclitaxel 80 mg/m2/sem. (" 12) Trastuzumab 4 mg/kg en dose de charge + 2 mg/kg/sem. (" 51)
R
!9RE!b$<>?@$.$I+(/#c5$P&#&d$G9$&,$('78$(e5,#7$!?.>=$(4,"('25f$
%!$S2)&(44$/$)+%$)%D\C[%789%$)%-&`5J-)+%&-)4%#$4%3-)3$,4%&5%4$()%OP!DQQQX%
P+5&$%?998?NUP%6NbcHC:%
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• Évaluation en utilisant les recommandations sur les lames H&E
– ~10 % des cas étudiés par 2 pathologistes en tandem – ~10 % des cas étudiés par 1 pathologiste en plus
• Définition des TILs du stroma – Taux de stroma tumoral contenant des infiltrats
lymphocytaires (LI) – LI autour des CIS, sites de biopsie, zones de nécrose,
et lobules bénins n’étaient pas scorés • Mesure des TILs du stroma
– ≥ 60 % sont classées comme “cancer du sein a prédominance lymphocytaire” (LPBC)2
– Déciles (classifié tous les 10)
1. SalgadoR,etal.AnnOncol20142. DenkertC,etal.JClinOncol2010
ALLIANCE N9831 (2) TILs du stroma
SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
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Surviesansrechuteenfonc>ondelaprédominancelymphocytaire
Groupe chimiothérapie + trastuzumab
Groupe chimiothérapie
LPBC : Lymphocyte Predominant Breast Cancer. SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
ALLIANCE N9831 (3) TILs du stroma
non-LPBC
LPBC
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%)
LPBC
Log-rank p = 0,004 Log-rank p = 0,79
non-LPBC
(n = 48)
(n = 441)
(n = 410)
(n = 46)
Années depuis la randomisation Années depuis la randomisation
0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%)
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ALLIANCEN9831(4)TILsdustroma
Sans prédominance lymphocytaire
Prédominance lymphocytaire
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%)
Log-rank p = 0,21 Log-rank p < 0,0001
Années depuis la randomisation Années depuis la randomisation
0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%)
CT + trastuzumab
CT
CT
CT + trastuzumab
SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
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Pourl’instantpasdeconclusionpourlescancersHER2+++…
EnfaveurdesdonnéesdePerezPlusgrossesérie
HercepMne1an(9semainespourFinher)
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TILetétudesnéoadjuvantes
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EtudesnéoadjuvantesetTIL’s
• Desbiopsiesdeplusde3000pa>entsontétéévaluéespourcorrélerlesmarqeursdel’immunité(TIL)etlaréponseàlachimiothérapie
• Lesétudesmontrentqu’untauxélevédestromaTIL’sestassociéàuntauxélevédepCR
(1,DenkertCetal;JClinOncol.2010;(2)Westetal:BrJCancer.2013;(3)DenkertC,JClinOncol.2015
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Cancer du sein TN ou HER2+
confirmé
(N = 595, 315 TN et 273 HER2+++)
R
Paclitaxel 80 mg/m2/sem. Doxorubicine liposomale non pégylée 20 mg/m2/sem.
Carboplatine ASC 1,5*/sem.
Bévacizumab 15 mg/kg/3 sem. TNBC HER2+ : Trastuzumab 6 à 8 mg/kg/3 sem. (pour 1 an) Lapatinib 750 mg/j 18 sem.
Initialement ASC 2 réduit à 1,5 par l’amendement 1 après inclusion de 330 patientes
C H I R U R G I E
ÉtudeGeparSIXTO-GBG66(1)Essai de phase II randomisé évaluant l’addition du carboplatine à la
chimiothérapie néo-adjuvante dans les cancers du sein HER2+ ou triple-négatifs
PM
PMCb
ASCO® 2013 - D'après von Minckwitz G et al., abstr. 1004 actualisé
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Réponse complète histologique par sous-types ypT0 ypN0
ASCO® 2013 - D'après von Minckwitz G et al., abstr. 1004 actualisé
0
20
40
60
80
100
PM (n = 157)
PMCb (n = 158)
PM (n = 136)
PMCb (n = 137)
%
37,9
58,7
36,3 33,1
p < 0,05 NS
TN HER2 +
ÉtudeGeparSIXTO-GBG66(2)
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q+5&$%=$0-,;8r7h%CLH%%Taux de RCH dans l’essai GeparSIXTO :
cancer du sein à prédominance lymphocytaire (LPBC) versus sans prédominance lymphocytaire (non-LPBC)
LPBC Lymphocyte Predominant Breast Cancer, RCH = yT0YpN0
Denkert C et al. JCO 2015, 33, 9
40
p = 0,09 p < 0,0005
34
60
37 34
45
34
44
75
test d interaction p = 0,002
p < 0,0005
)%m%[c\% kHc% CkD% )%m%Db\% DCi% iH% )%m%Db\% DDC% ]b%
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CONSORT diagram of patients included in prospective tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) and mRNA marker evaluations.
Carsten Denkert et al. JCO 2015;33:983-991
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(A) Hierarchic clustering of 12 immunologically relevant genes in 481 tumors from GeparSixto showed three different immune groups of tumors with different expression of immunologic
genes and different amounts of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs).
Carsten Denkert et al. JCO 2015;33:983-991 ©
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Rates of Pathological Complete Response According to Levels of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Binned by Quartile to Illustrate the Nonlinear EffectError bars indicate 95% confidence intervals.
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TIL et pCR et survie sans evements: Essai NeoALTTO
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Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
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•! Cancer du sein en récidive ou métastatique RO–/RP–/HER2–
•! ECOG PS 0-1 •! Tumeur PD-L1+ •! Pas de traitement
corticoïde systémique •! Pas de maladie auto-
immune (active ou antécédent)
•! Pas de métastase cérébrale active
Pembrolizumab 10 mg/kg /2 sem.
Réponse complète
Réponse partielle ou maladie stabilisée
Progression confirmée
Arrêt autorisé
Traitement pendant 24 mois ou jusqu’à
progression ou toxicité intolérable
Arrêt
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
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PembrolizumabchezlespaMentesayeintesd’uncancerduseintriple-négaMf(2)
Meilleure réponse globale (RECIST v1.1, revue centralisée)
Résultats
Patientes évaluables (n = 27)
Réponse globale, n (%) 5 (18,5) Meilleure réponse globale, n (%)
Réponse complète 1 (3,7) Réponse partielle 4 (14,8) Maladie stabilisée 7 (25,9) Maladie progressive 12 (44,4) Patientes non évaluées 3 (11,1)
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
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Conclusion• Méthodedelectureeststandardisée• TILsassociésàuneaméliora>ondelasurviedanslescancersduseinTN(niveau1).TIL=facteurpronos>c++
• Desévalua>onssupplémentairessontnécessairesdanslescancersduseinHER2+++tantpourleronos>cquelaprédic>ondelaréponse
• Nouvellesétudestestantdesmoléculesciblantlescheckpointsdel’immunitédanslescancersduseintriplenéga>fetHER2+++