rôle des combinaisons fixes - wordpress.com
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Rôle des combinaisons fixes: l’exemple de l’hypertension
Dr G.Wuerzner, PD
• Pouvoir énumérer les avantages et les inconvénients d’une combinaison fixe
• Pouvoir identifier les situations cliniques dans lesquelles une combinaison fixe est indiquée
• Pouvoir justifier l’utilisation d’une combinaison adéquate
Sever P S , and Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177
Risque lié à l’hypertension et l’effet d’un traitementactif sur la mortalité
CH
D In
cid
en
ce
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1000 P
ers
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Years
0
10
20
30
40
50
Placebo Active Treatment
Cu
mu
lati
ve F
ata
l &
N
on
fata
l E
nd
po
ints
The Framingham Study The Vet. Adm. Study II
Ann Intern Med. 1961; 55:33–50. JAMA. 1970; 213:1143–1152.
Hypertension IncreasesMorbidity and Mortality
Treatment DecreasesMorbidity and Mortality
0
20
40
60
80
100
120
140
Men Women
Normotension
Hypertension
2 cas d’HTA
• Mme X, 42 ans
• HTA confirmée par MAPA
(TA diurne: 155/92)
• Absence de comorbidités
• FRCV: tabac (20 UPA)
• Pas d’évidence d’HTA
secondaire
• Pas d’atteinte d’organes cibles
• Médicaments: contraceptif oral
• M. Y, 62 ans, BMI 32 Kg/m2
• HTA non contrôlée par automesures
(161/96mmHg)
• Gonarthrose bilatérale
• FRCV: obésité, dyslipidémie, SAS
appareillé
• Microalbuminurie, HVG
• Stent sur IVA 2009
• Médicaments: Aspirine 100 mg/j,
atorvastatine 10 mg/j, atenolol 100
mg/j
To bi or not to bi-(thérapie)?
Monothérapie vs traitement combiné
Stage 1 hypertension
(SBP 140-159 or DBP 90-99
mmHg)
Thiazide-type diuretics for
most
May consider ACE inhibitor,
ARB, -blocker, CCB, or
combination
Stage 2 hypertension
(SBP ≥160 mmHg or DBP ≥100
mmHg)
2-drug combination for most
(usually thiazide-type diuretic
and ACE inhibitor or ARB or -
blocker or CCB)
Drug(s) for the
compelling indications
Other antihypertensive
drugs (diuretics, ACE
inhibitor, ARB,
-blocker, CCB) as
needed
Not at goal BP
Lifestyle modifications
Algorithm for treatment of hypertension
The JNC VII Report, 2003
Not at goal BP (<140/90 mmHg or <130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease)
Initial drug choices
Hypertension with compellingindications
Hypertension without compellingindications
Optimize dosages or add additional drugs until goal BP is achievedConsider consultation with hypertension specialist
2014 Hypertension Guideline Management Algorithm
JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427
Strategies to Dose Antihypertensive Drugs
JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427
http://www.nice.org.uk/download.aspx?o=CG034fullguideline.
Accessed June 2006
Updated UK NICE Guidelines for the Treatment of Newly Diagnosed Hypertension
*If ACE inhibitor (ACEI) not tolerated
ACEI (or ARB*) + CCB or
ACEI (or ARB*) + thiazide diuretic
<55 years
ACEI (or ARB*) + CCB + diuretic
CCB or thiazide-
type diureticACEI (or ARB*)
55 years or black
patients at any age
Add further diuretic therapy, α-blocker, or β-blocker.
Consider seeking specialist advice
Step 1
Step 2
Step 3
Step 4
2013 Practice guidelines for the management ofarterial hypertension
Journal of Hypertension 2013, 31:1925–1938
Régulation de la pression artérielle: une théorie mosaique
Sever P S , and Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177
Mécanisme de régulation et de contre-régulation (1)Le modèle de Guyton
Système nerveux sympathique
Système rénine angiotensine
Sodium corporel total
Patient Patient 2 Patient 3
Mécanisme de régulation et de contre régulation (2)
Traitement et contrôle de la HTA en fonction de
l’âge (Co-Laus)
42%
34%
24%
68%
14%
18%
35-44 ans
48%
27%
25%
59%20%
21%
45-54 ans
55-64 ans 65-75 ans
•HTA non traitée
•HTA traitée contrôlée
<140/90 mmHg
•HTA traitée non contrôlée
Danon-Hersch N et al., 2009
Contrôle de la pression artérielle (<140/90) chez
les patients hypertendus dans le monde
Les raisons évoquées pour
expliquer l'échec du traitement
Médecin
>70% des médecins évoquent
en premier lieu la non-observance
Patient
Les patients accusent
l'inefficacité du traitement
L'objectif thérapeutique est atteint
selon le patient, le médecin, et en
réalité
% c
as
où
la p
ressio
ncib
lea
tte
inte 100
60
80
40
20
0
Patient
Médecin
Réalité
Source: J. Hosie and I. Wiklund, J Hum Hypertens 1995;
9:S15-S18
La perception de l'observance dans la perspective du médecin et du patient
Obstacles empêchant d’atteindre les cibles
tensionnelles
• L’acceptation des cibles par le médecin et sa
détermination à y parvenir
• L’efficacité et la tolérance des médicaments
• L’adhérence et la persistance au traitement
prescrit
Réponse à une monothérapie
séquentielle
Materson BJ et al. N Engl J Med 1993
Sever P S , and Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177
ALLHAT
ANBP
COOPE
EWPHE
LIFE
HOT 90
INSIGHT
INVEST
MAPHY
MRC I
MRC II
NORDIL
SHEP
STOP-1
STOP-2
SYST-EUR
VA
Average 62%
100%
41%
55%
66%
45%
52%
51%
34%
48%
82%
54%
60%
90%
35%
93%
33%
41%
Nécessité d’un traitement combiné
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %
Updated from: Coca A. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34
% of patients in large trials receiving combination therapy with two or more antihypertensive agents
Concept du traitement combiné
• Cibler des mécanismes différents
• Neutraliser les mécanismes de contre-
régulation
Hal
f sta
ndard d
ose
Sta
ndard d
ose
Twic
e st
andar
d dose
0
10
20
30Thiazides
Perc
en
tag
e o
f ad
vers
e e
ffect
(%)
Hal
f sta
ndard d
ose
Sta
ndard d
ose
Twic
e st
andar
d dose
0
10
20
30Calcium channnel blokers
Perc
en
tag
e o
f ad
vers
e e
ffect
(%)
Hal
f sta
ndard d
ose
Sta
ndard d
ose
Twic
e st
andar
d dose
0
10
20
30
ARB
Perc
en
tag
e o
f ad
vers
e e
ffect
(%)
Hal
f sta
ndard d
ose
Sta
ndard d
ose
Twic
e st
andar
d dose
0
10
20
30 B-blokers
Perc
en
tag
e o
f ad
vers
e e
ffect
(%)
Hal
f sta
ndard d
ose
Sta
ndard d
ose
Twic
e st
andar
d dose
0
10
20
30ACE inhibitors
Perc
en
tag
e o
f ad
vers
e e
ffect
(%)
Law MR et al. BMJ 2003
Effets secondaires en fonction de la dose
La combinaison antihypertensive ne double pas la survenue d’effets secondaires
Law MR et al. BMJ 2003
*P<0.03 combinaison vs. effets additifs attendus (i.e. doubling monotherapy result)
2x
10.4%
Monothérapie
double dose
Ad
vers
e E
ven
ts (
%)
*
5.2%
7.5%
0
2
4
6
8
10
12
Monothérapie Combinaison
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
1.1
1-3 4-7 >8
Number of medications
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
1.1
1 >1
Number of pharmacies
Odds
ratio
Number of comedications and pharmacies
used as factors related to compliance
Relationship between the number of tablets per day and the probability of adherence according to the perception of the
burden of therapy in dialysis patients
Adapted from Neri Let al. Am J Nephrol 2011: 34 :71-76
Adhésion thérapeutique en fonction de la
posologie journalière
0
20
40
60
80
100
Taking
(%)
QD BID TID QID
n = 7-11 studies
P.Ruud, AHJ, 1995
0
20
40
60
80
100
120
am pm am am am pmpmpm
Compliance
to drug
( %)
**** *** *
Losartan
o.d.
Losartan
bid
Irbesartan
o.d.
Irbesartan
bid
Würzner et al, J Hypertens, 2001
Compliance to the morning and evening dose of an AT1 receptor blocker in hypertensive patients
Différence d’adhésion thérapeutique entre une combinaison fixe et une bi-thérapie
90.2%89.6%87.7%88.8%
86.5%87.3%85.9%
67.2%65.6%
72.1%69.7%70.1%
73.6%73.7%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1 2 3 4 5 6 >6
Fixed-dose
Dual agent
Med
icati
on
-po
ssessio
n r
ati
o (
MP
R)
Number of concomitant drugs
* ***
*
*p=<0.0001
**
US pharmacy claims data (n=6,206)
Wanovich. Am J Hypertens 2004;17:223A
Fixed amlodipine/benazepril vsdihydropirine/ACEi
Taylor et al. CHF 2003;9:324-32
Persistance: combinaison (2 pilules) vs combinaison fixe chez les hypertendus
Dezii. Managed Care. 2000
Risque de non-compliance (combinaison libre
vs fixe) dans une cohorte d’hypertendus
Bangalore S et al. Am J Med. 2007
Désavantages d’une combinaison fixe
• Perte de flexibilité
• Dose potentiellement non appropriée pour
l’hypertension ou les comorbidités
• Risque augmenté de réactions dose-
indépendant
Drug adherence to a beneficial drug decreases mortality
Association between adherence to a beneficial drug and mortality
Simpson SH et al. BMJ 333(7557), 15 (2006).
Drug adherence to a harmful drug increases mortality !!
Association between adherence to a harmful drug and mortality
Simpson SH et al. BMJ 333(7557), 15 (2006).
Association between adherence to placebo and mortality.
Simpson S H et al. BMJ 2006;333:15
STICH ALGORYTHM
Feldman R et al. Hypertension. 2009
STICH CHEP STICH CHEP
-25
-20
-15
-10
-5
0
SBP drop
DBP dropBP
dro
p (
mm
Hg
)
STICH
CHEP
0
20
40
60
80
100
+ 12.1%, 95%CI (1.5%; 22.4%)
p=0.02664.7
52.7
Co
ntr
oll
ed
HT
N (
%)
Changement de la TA et contrôle de la TA à 6
mois
Feldman R et al. Hypertension. 2009
Combinaisons préférées
Acceptable Combinaisons non recommandée
• IEC/diuretique• ARB/diuretique• IEC/CCB• ARB/CCB
• BB/diuretic• CCB (DHP/BB)• CCB/diuretic• RI/diuretic• RI/CCB• DHP CCB/non-DHP CCB
• IEC/ARB• RI/ARB• RI/IEC• RAS inhibitor/BB• CCB (non-DHP)/BB• Centrally acting agent/BB
Combinaison d’antihypertenseur
2013 Practice guidelines for the management ofarterial hypertension
Journal of Hypertension 2013, 31:1925–1938
Conclusion
• La plupart des patients hypertendus nécessite un traitement comprenant ≥ 2 classes thérapeutiques.
• La simplification du traitement par le recours à des combinaisons fixes améliore l’adhérence au traitement.
• Si une meilleure adhérence semble associée à une mortalité moindre dans
La prochaine fois: les combinaisons triples…
Merci de votre attention !