Örnekleme ve randomizasyon · 2020. 2. 10. · örneklemede çeşitli istatistik kitaplarındaki...

Doç. Dr. Oktay Özdemir

Örnekleme veRandomizasyonRandomizasyon

Araştırma yapmanın amacı, bir gruptaki gözlem-lerden yararlanarak topluma genelleme yapabilmektir.Örneğin, yeni bir antihipertansif ilacın etkinliğini tümhipertansiflerde denemek olası değildir. Bu amaçlayapılan bir araştırmada bir grup hipertansif hastaüzerinde bu ilacın etkisi denenir ve sonuçlar genellenir;yani “bu ilaç hipertansif hastalarda kan basıncınıdüşürmede etkilidir (ya da değildir)” denir. Çalışmayaalınan hastaların oluşturduğu gruba örneklem ,bu grubun temsil ettiği topluma evren adıverilir. Yukarıdaki örnekte çalışmaya alınan hipertansifhastalar örneklemi oluşturmaktadırlar. Bu çalışmanıntemsil ettiği evren ise tüm hipertansif hastalardır. Birçalışmanın sonuçları, yalnız çalışma örnekleminin temsilettiği evrene genellenebilir.

Bir yıl boyunca Ankara'da hastaneye yatan hastalarıntanılara göre dağılımını öğrenmek istiyorsak, en doğrusonuç tüm hastane kayıtlarının toplanmasından eldeedilir. “Tüm hastane kayıtları” evreni oluşturur. Ama tümevreni bir çalışmaya almak zaman ve para açısındanaltından kalkılabilecek bir şey değildir. O nedenle tümevreni temsil eden bir grup alıp, örneklem oluşturmak vebu örneklemdeki deneklerin verilerini evrene ekstrapoleetmek daha ekonomik olur. Bunun doğru olabilmesi içinörneklemin evreni doğru temsil etmesi gerekir. Bunedenle örneklemdeki deneklerin evrenden rastgele

olarak seçilmesi gerekir. Örneğin, yukarıdakiçalışma için Ankara'daki tüm üniversite hastanelerininkayıtlarının alınması yanıltıcı olabilir, çünkü diğerhastanelerle karşılaştırıldığında üniversite hastanelerinedaha çok tanı ve tedavisinde sorun olan hastalar yatmışolabilir. Böyle bir örneklemden elde edilecek sonuçlartüm evrene genellenirse, hata yapılır.

(sample)(population)

(random)

Örnekleme

Örnekleme ve Randomizasyon

Örnek 1'deki çalışmadan “Bu ilaç Behçet hasta-lığında yararlıdır” sonucunu çıkarmadan önce, ör-neklemin evrenden iyi seçilip seçilmediğini araştı-ralım. Örneklemdeki hastalarda deri tutulumununhakim olduğu, eklem ve göz tutulumunun ise nadirolduğu kestirilebilir. Bu nedenle bu çalışmadakiörneklemin “Behçet hastaları” evrenini iyi temsiletmediği anlaşılabilir. Bu çalışmanın sonuçlarınıngenellenebileceği evren “Behçet hastaları” değil“deri tutulumu olan Behçet hastaları”dır. Çünküörnekleme girecek hastalar “tüm Behçet hastaları”evreninden rastgele seçilmemişlerdir.

Çalışmalar için örneklem oluştururken, bazı ran-domizasyon yöntemlerinin uygulanması gerekir.Örneklem seçimi için kullanılan başlıca dört yöntemvardır: basit tesadüfi örnekleme, sistematik örnek-leme, tabakalı örnekleme ve küme tipi ör-nekleme. Bu dört yöntemin nasıl olduğunu anlamakiçin aşağıdaki örnekteki çalışmayı ele alacağız.

Her yatış dosyasının 1'den 12.000'e kadar nu-maralandığını varsayalım. Basit rastgeleörneklemede çeşitli istatistik kitaplarındaki rastgelesayılar tablosundan ya da bilgisayarlardakiörnekleme modüllerinden yararlanarak 1.000 tanesayı belirlenir ve dosya numarası bu 1.000 sayınıniçinde olan hastalar, örnekleme alınır.

Bu yöntemde evren genişliği (evrendeki deneksayısı), örneklem genişliğine (örneklemdeki denek

(cluster)

(random)

Basit Rastgele Örnekleme

Sistematik Örnekleme

sayısı) bölünerek elde edilecek rakam kullanılarak,örnekleme alınacak denekler belirlenir. Örneğin12.000/1.000=12 olduğu için önce 1'den 12'yekadar olan rakamlardan biri rastgele seçilir.Örneğin bu rakam 5 olsun. Kayıt numarası 5 olandosya örnekleme seçilir. Daha sonra kayıt numarası5+12=17 olan, 17+12=29 ... olan diğer dosyalarseçilerek, 1.000 denekli örneklem tamamlanır.

Tamamen rastgele seçim bazen sakıncalı ola-bilir. Örneğin, her yaş grubundan hastalara ait dos-yaların örnekleme alınması isteniyorsa, rastgeleseçim yapıldığında, bazı yaş gruplarından dosyalarseçilmemiş olabilir. Tabakalı örneklemede, örnek-lem seçimine başlamadan önce, evren, belirlenmişözellikler açısından tabakalara ayrılır ve her tabaka-dan rastgele seçim yapılır. Yaş dışında, cinsiyet,hastalığın şiddeti ya da evresi, süresi gibi özelliklerde tabakalı örnekleme için sıklıkla kullanılır. Örnek-lemde ölçülecek değişkenin özelliklerine uygun ta-bakalandırma kriterleri seçilmelidir. Aksi halde fazlatabaka kullanma nedeniyle örneklem çok genişler.

Örneğin, anemi prevalansının araştırıldığı birkesitsel çalışmada hemoglobin değerlerini etkileyenyaş ve cinsiyet açısından tabakalandırma yapılmasıgereklidir. Örneklemin yaş ve cinsiyet açısındanevrene benzemesi böylece sağlanabilir. Tabaka-landırma yapılmadan tamamen rastgele seçilen birörneklemde bir cinsiyetin ya da yaş grubunun dahafazla bulunması gibi istenmeyen durumlar ortayaçıkabilir. Tabakalı örneklemede göz önüne alınmasıgereken bir konu, örneklem seçiminden önce evreneait bazı özelliklerin bilinmesi gerekliliğidir.

Tabakalı Örnekleme

Tablo 1 incelendiğinde, anemi prevalansıçalışmasına alınan deneklerin %40'ının erkek,

ÖRNEK 1Behçet hastalığında bazen eklem, bazen deri, bazen göztutulumu ön plandadır. Bu nedenle bu hastaların bazılarıRomatoloji, bazıları Dermatoloji, bazıları da Oftalmolojikliniklerinde izlenir. Dermatoloji kliniğinde Behçethastalığında yeni bir ilacın etkinliğinin denendiği bir çalışmayapılıyor ve ilaç yararlı bulunuyor.

ÖRNEK 2Bir hastaneye son on yıl içinde yatan hastaların çeşitliözelliklerinin saptanması amacıyla bir çalışma yapılmasıplanlanıyor. Bu süre içinde yatan hasta sayısının 12.000olduğunu düşünelim. Bu kadar hastanın kayıtlarınınincelenmesinin pratik olmadığı kesindir. Bu nedenle 12.000hasta dosyasından (evren) 1.000 tanesinin (örneklem)seçilip, bu çalışmada kullanılması planlanmış olsun. Hangidosyaların seçileceği aşağıdaki yöntemlerle belirlenebilir.

ÖRNEK 3Bir çalışmada, 200.000 erişkin kişinin yaşadığı bir şehirdekianemi prevalansının belir lenmesi amaçlanıyor.Erkek/kadın oranının “1” olduğu şehirde yaş dağılımınınTablo 1'de “Evren %” sütununda görülen oranlara uygunolduğu daha önceden biliniyor. Çalışmaya rastgeleörnekleme yöntemi ile 500 kişi alınıyor. Tablo 1'de “n”sütununda çalışmaya alınan deneklerin sayısı, “Örneklem%” sütununda örneklemdeki deneklerin cinsiyet ve yaşgrubu açısından örneklemde ne kadarlık bir oranıoluşturduğu, “Beklenen Hb” sütununda altgruplarınhemoglobin ortalamaları, “Evren %” sütununda cinsiyet veyaş grubuna göre evrendeki oranları görülüyor.

33Yıl 2009 Sayı 23

Tablo 1. Evrendeki yaş ve cinsiyet özellikleri dikkate alınmadan oluşturulan bir örneklemin evreni iyi temsil etmemesi nedeniyle meydanagelen hata.*

Yaş n Örneklem % Hb Evren % Beklenen Hb

Erkekler 20-39 50 10 16,2 20 16,2

40-59 50 10 15,4 25 15,4

60-79 100 20 12,3 5 12,3

Toplam 200 40 14,0 50 15,4

Kadınlar 20-39 150 30 12,0 20 12,0

40-59 75 15 13,6 20 13,6

60-79 75 15 12,3 10 12,3

Toplam 300 60 12,5 50 12,7

Toplam 500 100 13,1 100 14,1

%60'ının kadın olduğu, ayrıca deneklerin %35'inin60-79 yaş grubunda olduğu görülmektedir. Oysaevrende erkek-kadın dağılımı eşit ve 60-79 yaşgrubundakilerin oranı %15'tir. O halde örneklemdeevrene göre daha fazla oranda kadın ve daha fazlayaşlı denek vardır. Bu nedenle hem erkek deneklergrubu, hem de tüm grup için ortalama Hb değeriolması gerekenden daha düşük olarak bulunmuştur.Bunun nedeni ya tabakalı örnekleme yöntemininkullanılmamış olması ya da her tabakaya düşecekdenek sayısını belirlerken evren oranlarının dikkatealınmamış olmasıdır.

Yeniden Örnek 2'ye dönersek, hastane yatışkayıtları mevsime göre dört tabakaya ayrılıp, dahasonra her mevsimdeki yatış dosyalarından 250'şertanesi örnekleme seçilirse, farklı mevsimlerde yatanhastaların özellikleri açısından rastgele örneklemeyegöre evreni daha iyi temsil eden bir örneklemoluşturulmuş olur.

Bu örnekleme yönteminde önce evren, kümeadı verilen altbirimlere bölünür. Daha sonra

her kümedeki tüm denekler ya da diğerrandomizasyon yöntemlerinden birine göre seçilendenekler örnekleme alınır. Örneğin çok merkezliçalışmalarda her merkez bir kümeyi oluşturur. Hermerkezden hangi bireylerin örnekleme seçileceği isebaşka bir yönteme göre belirlenebilir.

Örnek 2'de hastalık sıklıklarının mevsimleregöre farklılık göstermesi nedeniyle, örnekleme hermevsimden hastaların alınması daha doğru olacaktır.

Küme Tipi Örnekleme

(cluster)

Bunu sağlamanın bir yolu tabakalı örneklemeyöntemidir. Alternatif olarak küme tipi örnekleme dekullanılabilir. Önce 12.000 hastane yatış kaydı aylaragöre 12 kümeye ayrılıp, daha sonra bu 12 kümeiçinden her mevsimden birer ay olmak üzere Ocak,Nisan, Temmuz ve Ekim aylarında yatanlar örnek-leme alınmaya aday olarak seçilebilir. Her aydakiyatış sayısı aşağı yukarı eşitse, 12.000 yatışın 4.000'ibu aylarda gerçekleşmiş olmalıdır. Bu sayı halaistediğimiz örneklem genişliği olan 1.000'den fazlaolduğuna göre bu hastalar arasından dörtte biriniseçmemiz gerekir. Bu kez her aydaki yatış kayıtlarıhaftalara göre dörder kümeye ayrılıp, Ocak ayının ilkhaftası, Nisan ayının ikinci haftası, Temmuz ayınınüçüncü haftası ve Ekim ayının dördüncü haftasındayatan tüm hastaların dosyaları örnekleme alınabilir.Bu şekilde seçilen örneklemde yaklaşık 1.000 denekbulunması umulabilir. Eğer çeşitli altkümelereayrıldığı halde istenen denek sayısından daha fazladenek kalıyorsa, denek sayısı rastgele ya da tabakalıörnekleme yöntemleri ile istenen örneklemgenişliğine indirilir.

Küme tipi örnekleme, kamuoyu araştırma-larında sıklıkla kullanılır. Örneğin bir şehirdeki 20semtten beşi seçilir. Bu beş semtin her biri birkümedir. Tüm kümelerdeki bireylerin hepsi çalışma-ya alınabileceği gibi, her semtteki sokaklar ve hersokaktaki evler de altkümeleri oluşturabilir.

Tüm bu örneklem seçim yöntemleri, evreni iyitemsil edecek bir örneklemin seçilmesinden başka,klinik çalışmalarda deneklerin tedavi ya da plasebogruplarından hangisine alınacağını belirlemek içinde kullanılabilir.


34 Yıl 2009 Sayı 23

*Seçilen örneklemde evrenin aksine kadınların ve yaşlıların çoğunlukta olması nedeniyle hemoglobin değerleri gerçekte olduğundan dahadüşük bulunmuştur.

RandomizasyonParalel düzende yapılan bir çalışmada önce

hastalar çalışmaya alınma ölçütleri açısından değer-lendirilir. Ölçütlere göre uygun olmayan hastalarçalışma dışı bırakılır. Uygun hastalar ise tedavigruplarından birine alınır. Hastalara verilecek teda-vinin seçilme yöntemi yapılacak çalışmanın sonuç-larının güvenilirliği açısından çok önemlidir. Tedaviseçiminin araştırıcının insiyatifinde olmasınınönemli sakıncaları vardır. Örneğin, yeni ve etkinliğipek de bilinmeyen bir antidepresif ilacın plaseboylakarşılaştırıldığı bir çalışmada araştırmacılar bilinçliya da bilinçsiz olarak, depresyon bulgularının ağırolduğu hastalarda ilacı, hafif olduğu hastalardaplaseboyu seçebilir. Böylece ilaç grubunda ağırdepresyonlu, plasebo grubunda hafif depresyonluhastalar yer alacağı için elde edilecek sonuçlar ilaçaleyhine olabilir.

Bu nedenle hastaların çalışma gruplarınaseçiminin rastgele olmasının sağlanması gerekir.Bunu sağlayan yöntemlere randomizasyon adıverilir. Randomizasyon, hastaların tedavi gruplarınaseçilmesinde bilinçli ya da bilinçsiz olarak yapılan“manipülasyon”ları engeller.

En kolay randomizasyon yöntemi basit rando-mizasyondur. Örneğin hastalara verilecek tedavininyazı-tura ile belirlenmesi bir basit randomizasyonyöntemidir. Bu yöntemle hastaların prognostiketkenler açısından durumları dikkate alınmadığıhalde, özellikle hasta sayısı fazla tutulduğundagenellikle dengeli dağılım sağlanabilir. Hasta sayısıaz olduğu zaman basit randomizasyonla bile gruplararasında dengesizlik olabilir. Hasta sayısı arttıkça,gruplar arasında dengesizlik olma olasılığı azalır.

Hasta sayısının az olduğu bir çalışmada basitrandomizasyon tek başına dengesizliğin azaltıl-masında yeterli olmayabilir. Bu durumda rando-mizasyona şu iki yöntemden biri ya da her ikisibirlikte eklenmelidir:

Tabakalandırma

Bloklama

Örnek 4'teki araştırmada, araştırmacı önce has-taları bir ya da daha çok prognostik etkene göresınıflandırır (tabakalandırır), daha sonra her tabaka-ya baştan belirlenmiş (ve genellikle eşit) sayıda hastagirecek şekilde hastaları seçer (bloklar). Örneğin heriki erkek hastadan birini bir gruba, diğerini diğer

�

�

gruba seçecek şekilde bir randomizasyon şemasıkurar ve kadınları da aynı şekilde seçerse, çalışmagrupları cinsiyete göre tabakalandırılmış ve ikiligruplar halinde bloklanmış olur. Örneğin ilk erkekhastayı yazı-tura ile A grubuna seçtikten sonra gelenikinci erkek hasta zorunlu olarak B grubuna alınır.Üçüncü erkek hastada yine yazı-tura ile ilaç seçimibelirlenir. Aynı işlem kadınlar için de benzer şekildeyapıldığında, tabakaların birleştirilmesi ile gruplarkendiliğinden dengeli olur. Yazı-tura yerine istatistikkaynak kitaplar ya da bilgisayarlardan elde edile-bilecek rastgele sayılar tablosundan yararlanarak darandomizasyon yapılabilir. Tablo 2'de cinsiyetin taba-ka değişkeni olduğu ve blokların ikişer kişidenoluştuğu bir randomizasyon şeması görüyorsunuz.Blok I'de ve II'de ikişer erkek, blok III ve IV'de ikişerkadın yer almaktadır. Her bloktaki hastaların biri ilaçgrubuna, diğeri ise plasebo grubuna seçilmiştir.Böylece iki grubun cinsiyet açısından benzer olmasısağlanmıştır. Tablo 2'deki randomizasyon şemasınagöre ilk erkek hastaya ilaç, ikinci ve üçüncü erkekhastaya plasebo, dördüncü erkek hastaya ilaçverilecektir.

Birden çok özellik açısından da tabakalandırmayapılabilir. Kaç adet tabakalandırma değişkenikullanılacağının seçiminde tedaviye yanıtı etkileyenprognostik etkenlerin (ya da kontrol değişkenleri-nin) araştırmacı tarafından, henüz araştırma başla-madan belirlenmesi önemlidir. Prognostik etken-lerin neler olduğu ya literatürdeki bilgilere daya-narak ya da araştırmacının deneyimlerine dayana-rak seçilmelidir.

Tabakalandırmaya mutlaka bloklama da eşlik et-melidir. Aksi takdirde basit randomizasyon ile blok-lama yapılmadan yapılan tabakalandırma arasında,gruplar arası dengenin sağlanması açısından farkyoktur. Ama tabakalandırma olmaksızın bloklamayapılabilir. Örneğin, tek amaç gruplarda hasta sayısı-nın eşit olması ise, tek başına bloklama yeterlidir.

ÖRNEK 4Bir ilacın etkinliğinin plasebo ile karşılaştırılacağı birçalışmada hastaların ilaç ve plasebo gruplarına rastgeleolarak seçilmesi planlanıyor. İlacın etkilerinin erkeklerde vekadınlarda farklı boyutta olacağı beklendiği için, gruplardakihastaların cinsiyet açısından dağılımının mutlaka benzerolması isteniyor. Bu nedenle basit randomizasyon yöntemiile yetinmeyip, hastaların cinsiyetlerine göre gruplaradengeli olarak dağıtılmasını sağlayacak bir yöntemuygulanmak isteniyor.

35Yıl 2009 Sayı 23


Örnek 5'deki çalışmada uygulanacak tabakalan-dırmada özen gösterilmesi gereken konu, her tabakadeğişkeninin nasıl kategorize edileceğidir. Örnek4'te “cinsiyet”in iki adet kategoriden oluşacağı hak-kında kuşku yoktur. Ancak yaş, vertebra sayısı gibisayısal değişkenler için tabakaların kategorilerininaraştırmacı tarafından belirlenmesi gerekecektir.

Gereğinden fazla kategori kullanılırsa, araştır-maya alınacak hasta sayısının çok artması ve bunarağmen gruplar arası dengenin tam olarak sağlana-maması gibi sakıncalar ortaya çıkabilir. Örneğin “yaş”tabakasının kategorilerinin “0-4, 5-9, 10-14, 15-19,...” gibi beşer yıllık ve “vertebra sayısı” tabakasınınkategorilerinin “1-3, 4-6, 7-9, ...” gibi üçer vertebraolarak belirlendiğini ve “skolyoz nedeni”nin ise“doğumsal, edinsel” olarak iki kategoriden oluş-tuğunu varsayalım. Operasyon bölgesindeki vertebrasayısı “7-9” grubuna giren 6 yaşında (yani 5-9 yaşgrubuna giren) doğumsal skolyozu olan bir hastadesmopressin grubuna alındığında, plasebo grubunada vertebra sayısı ve yaşı benzer olan doğumsal skol-yozlu bir hastanın alınması gerekecektir. Aksi takdirdegruplar, prognostik etkenler açısından dengeli olma-yacak ve tabakalandırma işe yaramamış olacaktır.

Öte yandan tabakaların kategorilerinin fazlageniş olması da sakıncalıdır. Örneğin “vertebrasayısı” tabakasının kategorileri “1-10 ve >10vertebra” olarak belirlenirse, 2 vertebraya müdahaleyapılacak bir hastayla 10 vertebraya müdahaleyapılacak bir hasta aynı kategoride ele alınacak vekanama miktarına vertebra sayısının etkisi açısındanbu iki hasta arasında fark olmadığı varsayılacaktır.

Hem tabaka sayısı, hem de tabakalardaki kate-gori sayısı arttıkça araştırmanın yürütülmesi vegrupların dengesinin sağlanması güçleşir. Bunedenle prognostik etkisi belirgin olmayan değişken-lere göre tabakalandırma yapılmasından kaçınılmasıuygun olur. Aynı şekilde tabakaların kategorilerininalt ya da üst sınırlarının belirlenmesinde de prognos-tik açıdan aralarında fark olduğu varsayılan sınırlarseçilmelidir. Örneğin alt solunum yolu infeksiyonugelişmesinde yaşın etkisine göre grupların benzerli-ğini sağlamak için hastaların “45 yaş altı-45 yaşüstü” olarak iki kategoriye ayrılması yeterli olacaksa“20-24, 25-29, 30-34, ...” gibi dar kategorileroluşturmaya gerek yoktur.

Tabakaların kategorilerinin eşit genişliklerdeolması gerekmez. Örneğin, özellikle ilk yaşta ve 60yaşından sonra daha ağır seyreden, bu nedenle ilacayanıt açısından bu yaş gruplarında farklı seyir göste-ren bir hastalık için yaş açısından tabakalandırmayapılacağı zaman kategoriler “0-1 yaş, 2-20 yaş, 21-60 yaş ve >60 yaş” olarak belirlenebilir. Önemli olankategorilerin alt ya da üst sınırlarının, hastalarıprognoz açısından farklı olan gruplara ayırmasıdır.

Tekrar skolyoz cerrahisi örneğine dönersek,araştırmacı tarafından yaşın “<20, 20-49 ve >49”olarak üç kategoriye, vertebra sayısı tabakasının “1-5, 6-10 ve >10” olarak üç kategoriye ve “skolyoznedeni”nin ise “doğumsal, edinsel” olarak ikikategoriye ayrıldığını düşünelim. Bu durumda bu üçprognostik etken açısından 3 X 3 X 2=18kombinasyon olacaktır (Tablo 3).

Görüldüğü gibi “<20 yaş, 6-10 vertebra sayısıve doğumsal skolyoz” ve “20-49 yaş, 6-10 vertebrasayısı ve doğumsal skolyoz” tabakalarında desmop-ressin ve plasebo gruplarında hasta sayıları eşitdeğildir. Buna bağlı olarak grupların tam dengeliolmadığı söylenebilir. Bazı gruplarda hem desmop-ressin, hem de plasebo gruplarında hasta olmamasıgrupların dengesi açısından sakınca yaratmaz.

ÖRNEK 5Skolyoz cerrahisi sırasında desmopressin kullanılmasınınperioperatif kanamayı azaltacağı hipoteziyle plasebo-kontrollü bir çalışma planlanıyor. İlacın etkisi dışındakanama miktarını etkileme olasılığı olan diğer özellikleraçısından desmopressin ve plasebo gruplarının benzerolması isteniyor. Bu nedenle hastanın yaşı, operasyonaalınacak bölgedeki vertebra sayısı ve skolyoz nedeni gibietkenler açısından tabakalandırma yapılmasının gerekliolduğu düşünülüyor.

36 Yıl 2009 Sayı 23


Tabaka Blok İlaç Plasebo

Erkek

I+

+

II+

+

III+

IV+

4 4

Kadın+

+

Tablo 2. Örnek 4'teki çalışma için cinsiyet açısından tabakalandırı-lmış ve her blokta iki hasta olmak üzere bloklama yapılmış randomi-zasyon şeması.

Çalışma süresince bu 18 kombinasyondan bazı-larına uygun hastaların bulunmamasının görülmesitabakalandırma ve bloklama için bir engel değildir.Örneğin hem desmopressin, hem de plasebogrubunda 20 yaşından küçük, 1-5 vertebrayamüdahale yapılacak edinsel skolyozu olan hastaolmaması sorun oluşturmaz. Önemli olan toplam 18altgruptaki hasta sayılarının desmopressin-plasebogruplarında eşit olmasıdır. Ancak her şeye rağmentüm prognostik etkenler açısından gruplar arasındadenge tam olarak sağlanamayabilir.

Çalışma gruplarının prognostik etkenler açısın-dan dengeli olmasını sağlamanın en güvenilir yolutabakalı randomizasyondur. Ancak kimi zamanaraştırmaya başlarken prognostik önemi olmadığısanılan bir etkenin araştırma sırasında ya da araştır-manın yürütülmesi bittikten sonra prognostik öne-minin olduğu ve bu özellik açısından grupların den-

Tabakalı Analiz

geli olmadığı anlaşılabilir. Örneğin, araştırmanınbaşlangıcında henüz bilinmeyen bir etkeninprognostik önemi olduğu, araştırma henüz devamederken ya da bittikten sonra başka araştırma grup-ları tarafından gösterilebilir ya da daha sıklıklaaraştırmaya başlamadan önce yapılan literatürtaramasının yetersiz olmasına bağlı olarak, başlan-gıçta yapılan randomizasyonda bu etkene göretabakalandırma yapılmamış olabilir.

Bu durumda prognostik etkenlerin dengesizli-ğinin çözümünde kullanılabilecek bir yöntem,analizi tabakalandırmaktır. Tabakalı analiz, çalışmagrupları içindeki prognostik etkenler açısındanhomojen altgrupların analizinin ayrı ayrı yapılması-dır. Bu yöntemle çalışmanın gücü azalır, ama ciddidengesizlik nedeniyle işe yarayamayacak bir çalış-mada yapılması gereken budur.

Tabakalı analizin nasıl yapıldığını Örnek 6'dakiçalışmada inceleyelim.

37Yıl 2009 Sayı 23


Yaş Vertebra sayısı Skolyoz nedeni Desmopressin Plasebo

Doğumsal 3 31-5

Edinsel - -

Doğumsal 4 56-10

Edinsel 1 1

Doğumsal 2 2

<20

>10Edinsel 3 3

Doğumsal 1 11-5

Edinsel 2 2

Doğumsal 3 26-10

Edinsel 1 1

Doğumsal 2 2

20-49

>10Edinsel 4 4

Doğumsal - -1-5

Edinsel 2 2

Doğumsal - -6-10

Edinsel 1 1

Doğumsal - -

>49

>10Edinsel 3 3

Toplam 32 32

Tablo 3. Örnek 5'deki çalışmada yaş, vertebra sayısı ve skolyoz nedeni açısından tabakalandırma şemasına göre desmopressin veplasebo grubuna alınan hasta sayıları.

Tablo 4'ten Tablo 9'a kadar yer alan tablolardaÖrnek 6'daki çalışmadaki verilere ilişkin çapraztablolar görülmektedir. Beta-bloker grubunda 21,kalsiyum antagonisti grubunda 30 hastanın Mİgeçirdiği gözleniyor ve ki-kare analizi ile beta-blokergrubundaki Mİ oranının kalsiyum antagonistigrubundan istatistiksel olarak önemli derecede azolduğu görülüyor (p=0,03) (Tablo 4).

sonuç yine beta-bloker lehine mi bulunacaktı? Busorunun çözümü için tabakalı analiz yöntemi kulla-nılabilir. İnfarktüs oranlarının, tedaviye yanıt ya dahastalığın seyri açısından farklı olan altgruplarda,yani erkek ve kadın tedavi gruplarında ayrı ayrıincelenmesi grupların cinsiyet açısından dengesizolmasının neden olduğu yorumlama güçlüğünüortadan kaldıracaktır. Gerçekten de hem erkeklerde(p=0,41) (Tablo 8), hem de kadınlarda (p=0,46)(Tablo 9) hangi ilaç kullanılırsa kullanılsın, progno-zun farklı olmadığı görülmektedir.

38 Yıl 2009 Sayı 23


ÖRNEK 6Beta-bloker ve kalsiyum antagonistlerinin anstabil anjinapektoriste miyokard infarktüsü (Mİ) gelişmesini önlemeüzerindeki etkilerinin karşılaştırılması amacıyla düzenlenenbir çalışmaya alınan 80 hasta iki gruba ayrılıyor ve bir grubabeta-bloker, diğer gruba kalsiyum antagonisti veriliyor.Tedaviye yanıtın farklı cinsiyetlerde farklı olmayacağıvarsayıldığı için, hastaların ilaç gruplarına ayrılmasındacinsiyet, tabaka değişkeni olarak kullanılmıyor. Tedaviyeyanıt için ilaç başlandıktan sonraki 6 ay içinde hastaların nekadarının Mİ geçirdiği gözleniyor.

Miyokard İnfarktüsü

+ - Toplam

Beta-bloker 21 19 40

Kalsiyumantagonisti 30 10 40

Toplam 51 29 80

40

Ancak gruplardaki hastaların cinsiyetlere göredağılımının farklı olduğu görülüyor. Beta-blokergrubunda 10 erkek, 30 kadın, kalsiyum antagonistigrubunda 30 erkek, 10 kadın var (p<0,001) (Tablo5). Bu nedenle farklı cinslerde ilaçların etkilerininfarklı olabileceği ya da verilen ilaç ne olursa olsunfarklı cinslerde hastalığın seyrinin farklı olabileceğigibi sorular akla geliyor. Gerçekten de iki farklıtedavi grubundaki hastalar cinsiyet ve prognozarasındaki ilişki açısından incelendiği zaman her ikiilaç grubunda da erkeklerde Mİ oranının dahayüksek olduğu saptanıyor (erkeklerde p=0,04,kadınlarda p<0,001) (Tablo 6 ve 7).

Acaba beta-bloker grubunda infarktüs oranınındüşük olmasının nedeni ilacın daha etkili olmasımıdır, yoksa bu grupta hastalığın daha kötü seyret-tiği anlaşılan cinsten, yani erkeklerden daha az hastabulunması mıdır? Acaba her iki tedavi grubundakihastaların cinsiyet açısından dağılımı benzer olsaydı,

Tablo 4. İki tedavi grubunda Mİ geçiren hasta sayılarının gösterildiğiçapraz tablo.

Erkek Kadın Toplam



Toplam 40 40 80

40

Tablo 5. İki tedavi grubundaki hastaların cinsiyete göre dağılımınıngösterildiği çapraz tablo.


+ - Toplam

Erkek 8 2 40

Kadın 13 17 30

Toplam 21 19 40

10

Tablo 6. Beta-bloker grubunda farklı cinslerde Mİ geçiren hastasayılarının gösterildiği çapraz tablo.


+ - Toplam

Erkek 27 3 40

Kadın 3 7 10

Toplam 30 10 40

30

Tablo 7. Kalsiyum antagonisti grubunda farklı cinslerde Mİ geçirenhasta sayılarının gösterildiği çapraz tablo.


+ - Toplam

Beta-bloker 8 2 40


Toplam 35 5 80

10

Tablo 8. İki tedavi grubunda Mİ geçiren erkek hasta sayılarınıngösterildiği çapraz tablo.

gerçekte de fark varsa bunun %85 olasılıklasaptanabileceği anlamına gelir.

Bu araştırmanın analizi 6 tane çapraz tablo ileyapılabilmiştir (Tablo 4-9). Mİ geçirmeyi önlemeetkisi açısından beta-bloker ve kalsiyum antagonistiarasında fark olup olmadığı amacıyla yapılançalışmaya 80 hasta alındığı halde erkekler (n=40)ve kadınlar (n=40) olmak üzere altgruplarda analizyapıldığı için (yani daha az sayıda hasta ile analizyapıldığı için) çalışmanın gücü önemli derecedeazalmıştır. Eğer araştırmanın başlangıcında cinsiye-tin prognoz üzerine etkisi olabileceği öngörülseydive buna göre hastalar tabakalandırılarak randomizeedilseydi, 80 hastayla yapılmış olan bu araştır-madaki istatistik analizin gücüne, aşağı yukarı 40hasta ile yapılacak bir çalışmayla ulaşılabilecekti.

Tabakalı analizin tek sakıncası çalışmanıngücünün azalması değildir. İstatistikte genel ilkeolarak, mümkün olan en az sayıda analiz ileinceleme yapılmalıdır. Yukarıdaki örnekte hastalaraverilen ilaç, cinsiyet ve prognoz olmak üzere üçdeğişken arasındaki ilişkiyi 6 farklı tabloda analizetmek yalnızca zahmetli olduğu için değil, aynızamanda istatistiksel önemlilik enflasyonuna nedenolacağı için de sakıncalıdır. İstatistiksel önemlilikenflasyonu, çok sayıda analiz yapınca gerçekte farkolmadığı halde fark varmış gibi sonuç eldeedilmesidir. Örneğin Tablo 4'ün analizi ile hesapla-nan p değerinin 0,03 olması, iki ilaç arasında prog-noz açısından tamamen şansa bağlı olarak farkolması olasılığının %3 olduğunu göstermektedir.Bilindiği gibi çoğu kez p değerinin 0,05'ten dahaküçük olması halinde istatistiksel olarak önemli farkolduğu söylenir. Ancak bu araştırmada çok sayıdaanaliz yapıldığı için her analizle hesaplanan pdeğerlerinin ne kadar güvenilir olduğu tartışılır halegelecektir. Bu durumda Tablo 4'ün analizi ile 0,03olarak hesaplanan p değeri gerçekte olduğundandaha küçük olarak hesaplanmış olacaktır.

Standardizasyon, tabakalardaki sonuçlarınağırlıklandırılarak kullanılmasıdır. Ağırlıklarınseçimi, analizin amacına göre değişir.

Standardizasyonun nasıl yapıldığını şu örnekteinceleyelim:

Sonuçların Prognostik Etkene GöreStandardizasyonu

39Yıl 2009 Sayı 23


Bu örnekte olduğu gibi çalışma bittikten sonraaltgrupların belirlenmesine “sonradan-tabakalan-dırma” adı verilir. Çeşitli etken-lerin prognostik öneminin derecesinin belirlenme-sinde sonradan-tabakalandırma yararlıdır, ancak buyöntemde iki sorun vardır:

Çalışmanın gücü azalır ve bazı tabakalardahasta sayısı çok az olacağı için istatistik analizsonuçları güvenilir olmayabilir.

Gruplar arası karşılaştırma sayısı artacağı için“istatistiksel önemlilik enflasyonu” riski vardır.

Yeri gelmişken, çalışmanın gücü ya da istatistikanalizin gücünün ne anlama geldiğini açıklamaktayarar var. Örneğin iki ilaca yanıtın incelendiği biraraştırmada, iki grupta tedaviye yanıt oranı arasındafark olduğu varsayımı araştırmada toplanan verileredayanarak test edilir ve analiz sonucunda genellikleherkesin çok aşina olduğu bir p değeri elde edilir. Pdeğeri, kabaca iki grup arasında gerçekte farkolmadığı halde, şans eseri olarak fark varmış gibi birsonuç elde edilmiş olması olasılığıdır. Örneğin birilaca yanıt oranı %45, diğer ilaca yanıt oranı %60 veanaliz sonucunda hesaplanan p değeri 0,12 ise, ikiilaç arasında gözlenen bu farkın tamamen tesadüfiolma olasılığı %12'dir. Ya da daha doğru biranlatımla, bu araştırma aynı sayıda hasta ile ve aynıkoşullarda 100 kez yapılsa, iki ilaç arasında 12araştırmada fark bulunamayacak, 88'inde farkbulunacaktır.

Öte yandan gerçekte fark olduğu halde, yapılanaraştırmadan elde edilen verilerin analizi ile, farkolmadığı gibi bir hata da yapılabilir. Bir çalışmanıngücü, gerçekte fark olduğu zaman bunun istatistikanalizle de gösterilebilmesi, yani saptanabilmesiolasılığı olarak tanımlanabilir. Örneğin birçalışmanın gücünün 0,85 olması, bu çalışma ile eğer

(post-stratification)

�

�


+ - Toplam



Toplam 16 24 40

30

Tablo 9. İki tedavi grubunda Mİ geçiren kadın hasta sayılarınıngösterildiği çapraz tablo.

Kontrol Değişkenlerinin EtkilerininArıtıldığı İstatistik Modeller

Gruplar arasında dengesizlik olduğu zaman,kullanılabilecek yöntemlerden birinin tabakalı analizolduğundan ve bu yöntemin sakıncalarından yukarı-da söz edildi. Dikkat ederseniz, tabakalı analizdeprognostik etkene göre her altgrubun analizini ayrıayrı yaparken, analize aldığımız hasta sayısı çalışma-ya aldığımız hasta sayısından daha az oluyor ve bunabağlı olarak çalışmanın gücü azalıyordu. Tabakalıanalizin bu sakıncalarını ortadan kaldıran ve prog-nostik etkenlerin (kontrol değişkenlerinin) sonuçüzerine etkilerinin arıtıldığı ve tedavinin “saf” etkisi-nin belirlenebildiği matematik modeller vardır. Buyöntemlerle sonuç üzerine etkisi olan etkenler (veri-len ilaç, cinsiyet, hastalığın şiddeti, yaş vb.) parçalaraayrılarak incelenir. Buna göre yukarıdaki örnektekan basıncındaki düşme miktarına tedavinin katkısıve cinsiyetin katkısı ayrı ayrı hesaplanabilir.

Anstabil anjina pektoriste beta-bloker ve kalsi-yum antagonistlerinin karşılaştırıldığı çalışmadatabakalı analizle iki ilaç arasında fark olmadığı, ilkbakışta gözlenen farkın iki gruptaki hastaların cinsi-yete göre dağılımları arasındaki farktan kaynak-landığı, 6 farklı çapraz tablonun istatistiksel analiziile gösterilmişti. Ancak bu sonuca ulaşabilmek içinçalışmanın gücünün azalması ve istatistiksel önem-lilik enflasyonu riskini göze almıştık. Bu araştırmadaalternatif olarak log-lineer analiz yapıldığında ikitedavi grubundaki hastaların cinsiyet dağılımının(p<0,0001) ve prognozun iki cinste benzer olmadığı(p=0,0001), ancak tedavi ile prognoz arasında ilişkiolmadığı (p=0,88) saptanmıştır. Burada üzerindeönemle durulması gereken nokta tedavi ile prognozarasında ilişki olmadığını söylerken, cinsiyetinetkisinin arıtılmış olmasıdır.

Prognostik etkenlerin etkilerinin arıtılmasındahangi durumlarda hangi istatistik modellerinuygulanabileceği Tablo 12'de özetlenmiştir.

40 Yıl 2009 Sayı 23


ÖRNEK 7

HipertansiyondaAve B ilaçlarının plasebo ile karşılaştırıldığıbir çalışmada grupların cinsiyet dağılımı açısından dengeliolmadığı görülmüştür (Tablo 10). Bu nedenle ilaca yanıtkriteri olan kan basıncındaki düşme miktarının gruplarıncinsiyet dağılımlarının dikkate alınmadan yapılmasınındoğru olmayacağı düşünülmüştür.

A ilacı B ilacı Plasebo Toplam

Erkek 20 15 40 75

Kadın 20 35 20 75

Toplam 40 50 60 150

75

Tablo 10. Örnek 7'deki çalışmada gruplardaki hastaların cinsiyetegöre dağılımı.

Örnek 7'deki çalışmada gruplar cinsiyetaçısından dengeli olmadığı için önce kanbasıncındaki düşme miktarı her grupta erkekler vekadınlar için ayrı ayrı analiz edilmiştir (Tablo 11).Erkek ve kadınlarda kan basıncındaki azalma miktarıarasında farklılık olduğu görülmektedir. Bu nedenleerkekleri ve kadınları içeren tüm grubun ortaksonucu güvenilir olmayacaktır.

Gruplar cinsiyet açısından dengeli olmadığı için,tedaviye yanıtın nasıl olacağını kestirmek için sonuç-lar standardize edilmelidir. A ilacı alan hastalardagözlenen ortalama kan basıncı düşmesi 23,9 mmHg'dır. Çalışmaya alınan 150 kişiden yarısı erkek, yarısıkadın olduğuna göre, bu 150 kişiye A ilacı verilseydi,kan basıncındaki ortalama düşme (25,4x 0,50)+(22,4 x 0,50)=23,9 mmHg olacaktı. Hesaplanan budeğer standardize edilmiş ortalama kan basıncıazalma miktarıdır. Bu gruptaki hastaların cinsiyetegöre dağılımı tüm gruptaki dağılımın aynısı olduğuiçin, yani yarı yarıya erkek ve kadın olduğu içinstandardize ortalama, gözlenen ortalamadan farklıdeğildir. B ilacı verilen grupta gözlenen ortalama kanbasıncı düşmesi 34,0 mmHg'dır. Benzer şekildehesaplandığında standardize ortalama, (22,4 x0,50)+(38,9 x 0,50)=30,6 mmHg olarak hesap-lanmıştır. Yani bu grupta 15 erkek, 35 kadın değil de;25 erkek, 25 kadın olsaydı ortalama kan basıncıdüşmesi 30,6 mmHg olacaktı. Plasebo grubunda isegözlenen ortalama 4,5 mmHg, hesaplananstandardize ortalama ise (1,2 x 0,50)+(8,9 x0,50)=5,1 mmHg'dır. Bu üç ortalama, artıkcinsiyetin etkisinden arıtılmıştır, çünkü her üçü de%50'si erkek, %50'si kadın olan hipotetikpopülasyonlarda gözlenmesi beklenen değerlerdir.

A ilacı B ilacı Plasebo

Erkek 25,4 22,4 1,2

Kadın 22,4 38,9 8,9

Genel ortalama 23,9 34,0 4,5

Standardizeortalama

23,9 30,6 5,1

Tablo 11. Örnek 7'deki çalışmada gruplarda kan basıncındaortalama düşme miktarı (mmHg).

Sonradan-tabakalandırma ile grup karşılaş-tırma sayısındaki artmaya bağlı “istatistikselönemlilik enflasyonu”, bu istatistik modellerleönlenebilir. Bu yöntemlerle, hem tedavinin etkisiprognostik etkenlerden arıtılmış, hem de prognostiketkenlerin önemi test edilmiş olur.

Gerek tabakalı analiz, gerekse kontroldeğişkenlerinin etkilerinin arıtıldığı modellerinamacı, gruplar arası dengesizliğin neden olduğutaraf tutmayı ya da yanlılığı ortadan kaldırmaktır.Ancak iki yöntem arasında önemli bir fark vardır.Tabakalı analizde, tabakalardaki hasta sayısıazalacağı için, çalışmanın gücünün azalmasıpahasına, taraf tutma ortadan kaldırılabilir. Kontroldeğişkenlerinin etkilerinin arıtıldığı modellerkullanıldığında ise, (eğer doğru model kullanılırsa)hem taraf tutma azalır, hem de sonuçların doğrulukderecesi artar. Böylece istatistiksel önemliliği sınırdaolan yargıların doğruluğu artabilir ya da bazentersine farklı tedavi grupları arasında istatistikselolarak önemli görünen farklılıkların tedavininkendisinden değil, gruplar arası prognostik etkendengesizliğinden kaynaklandığı ortaya konabilir.Model kullanılmasının bir diğer yararı iseprognostik etkenlerin önemlilik derecesininbelirlenmesi ve daha sonra yapılacak çalışmalarınplanlanmasında yararlı olacak veriler eldeedilmesidir.

Prognostik Etken Denetim YöntemlerininKarşılaştırılması

Çalışma grubu (örneklem) yeterince büyükse,basit randomizasyon, ölçülen ve ölçülmeyen prog-nostik etkenler açısından yeterli dengeyi genelliklesağlar. Randomizasyona bir-iki önemli prognostiketkene göre tabakalandırma ve bloklama eklenirse,gruplar daha da dengeli olur. Herşeye karşın,çalışmaya başlamadan önce denetlenmeyen bazıözellikler açısından gruplarda dengesizlik olabilir.Bu durumda hasta sayısının izin verdiği ölçüdesonradan-tabakalandırma yapılarak tabakalar ayrıayrı analiz edilebilir. Grupların dengesi mükemmelolsa bile, analiz sırasında prognostik etkenlere görestandardizasyon yapılması ile gruplarda tedaviyeyanıtın karşılaştırılması daha da saflaştırılmış olur.

Sonradan-tabakalandırma ve prognostiketkenlere göre standardizasyon birbirini tamamla-yan iki yöntemdir. Sonradan-tabakalandırma ileprognostik etkenler açısından farklı olmalarınakarşın, grupların karşılaştırılmasının ne kadargeçerli olduğu test edilmiş olur. Standardizasyon ilesonuçların doğruluğu daha da belirginleştirilip,çalışmadan daha fazla bilgi edinilmiş olur.

Araştırmanın amacı, çalışmaya alınan hastalar-daki sonuçların tüm hastalara genelleştirile-bilmesidir. Bu yazıda anlatılan randomizasyon veprognostik etken denetim çabalarının nedeni budur.

41Yıl 2009 Sayı 23


Grup Sayısı İzlenen Değişken Kontrol Değişkeni Temel Analiz Tabakalı Analiz Alternatif Model

Sayısal t testi - Kovaryans analiziSayısal

Kategorik t testi t testi İki yönlü ANOVA

Sayısal Ki-kare testi - Lojistik regresyon analiziDikotom*

Kategorik Ki-kare testi Ki-kare testi Log-lineer analiz

Sayısal Ki-kare testi - Diskriminant analiz

İkig

rup

>2 düzeyli kategorik**Kategorik Ki-kare testi Ki-kare testi Log-lineer analiz

Sayısal Tek yönlü ANOVA - Kovaryans analiziSayısal

Kategorik Tek yönlü ANOVA Tek yönlü ANOVA İki yönlü ANOVA

Sayısal Ki-kare testi - Lojistik regresyon analiziDikotom

Kategorik Ki-kare testi Ki-kare testi Log-lineer analiz

Sayısal Ki-kare testi - Diskriminant analizİkid

enço

kgr

up

>2 düzeyli kategorikKategorik Ki-kare testi Ki-kare testi Log-lineer analiz

Tablo 12. Kontrol değişkenlerinin etkilerinin arıtıldığı istatistik modeller.

***Yanıt kriteri “yanıt var-yok” ya da “öldü-yaşıyor” gibi iki sonuçtan ibaretse.Yanıt kriteri “yanıt tam-kısmi-yok” ya da “hafif-orta-ağır” gibi ikiden daha çok sonuç içeriyorsa.

Örnekleme ve randomizasyon · 2020. 2. 10. · örneklemede çeşitli istatistik kitaplarındaki...

Documents