rolf zetterström och sofia ygberg centrum för medfödda...
TRANSCRIPT
Rolf Zetterström och Sofia Ygberg
Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar
och Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset
Vitaminer
Upptäckt år Vitamin Finns i
1910 (Nobelpris 1929) Vitamin B1 (Thiamine) Risskal
1912 (Nobelpris 1929) Vitamin A (Retinol) Torskleverolja, morötter
1920 (Nobelpris 1938) Vitamin B2 (Riboflavin) Kött, ägg
1920 (Nobelpris 1937) Vitamin C (Askorbinsyra) Frukt, grönsaker
1920 (Nobelpris 1928) Vitamin D (Kolekalciferol) Torskleverolja
1922 Vitamin E (Tokoferol) Oraffinerad vegetabilisk olja
1926 (Nobelpris 1934) Vitamin B12 (Kobalamin) Ägg, Lever, kött
Vitaminer
Upptäckt år Vitamin Finns i
1929 (Nobelpris 1943) Vitamin K Bladgrönsaker
1931 (Nobelpris 1953) Vitamin B5 (Pantotensyra) Kött, hela korn
1931 Vitamin B7 (Biotin) Kött, mjölkprodukter, ägg
1934 (Nobelpris 1938) Vitamin B6 (Pyridoxin) Kött, mjölkprodukter
1936 Vitamin B3 (Niacin) Kött, ägg, spannmål
1941 Vitamin B9 (Folsyra) Bladgrönsaker
Folsyra
1941 identifierades ett ämne i spenat som fick namnet Folsyra
(Mitchell). Folater är samlingsnamn på flera liknande vattenlösliga
ämnen.
Folsyra bildar vissa kofaktorer som har en viktig roll för att
transportera enkolsgrupper (tex methyl = CH3 eller formyl CHO)
från och till olika ämnen inklusive aminosyror, puriner (adenin,
guanin) och thymin.
Folsyra
RDI Sverige 200 μg per dag. För gravida rekommenderas 500 μg
per dag på grund av ett ökat behov och risker för fostret vid brist.
Huvudkällorna för folsyra i Sverige är matbröd, mjölkprodukter,
frukt och grönsaker.
Preparat: Folsyra (Folacin) 1 resp 5 mg
Folinsyra 15 mg (kalciumfolinat),
Extempore-beredningar
Defekt folsyratransportör i tarm och blodhjärnbarriären
(SLC46A1)
Försenad utveckling, kramper, strokeepisoder,
infektionskänslighet, megaloblastanemi
Lågt folat i blod och CSF
Behandling: Folsyra/folinsyra parenteralt (oralt)
Heriditär folsyramalabsorbtion
Glutamat formiminotranferasbrist
Histidin ->->-> FIGLU -> formiminoTHF -> 5,10-metenylTHF
Mutation i FTDC genen
a. Mental retardation, kortikal atrofi, dilaterade ventriklar
b. Ej mental retardation men hög FIGLU- och hydantoin-5´-
propionatutsöndring
Termolabil polymorfism 665C>T (677C->T) cirka 13-15% av populationen homozygota och nära 50% heterozygota
Ännu en vanlig polymorfism 1286A>C (1298A->C) som man fann i ökad frekvens hos kvinnor som fött barn med neuralrörsdefekter
Folat i underkant ger förhöjt homocystein. Med folsyrasubstitution normaliseras homocysteinnivåerna.
”Total” MTHFR brist. Betydligt allvarligare klinik. Progressiv encefalopati, kramper, mikrocefali, ataxi, psykiatriska problem, tromboser. Behandlas med betain, metionin, fol(in)syra, B12 eventuellt B6
Metylentetrahydrofolatreduktasbrist
Cerebral folatbrist
Låga nivåer av 5-methyl THF i CNS men normala dito i plasma
Mental retardation, epilepsi
Mutationer i FOLR1 genen
Behandling med folinsyra
Dihydrofolatreduktasbrist
Megaloblastisk anemi, neurologiska symptom (mental
retardation, epilepsi)
Mutationer i DHFR genen
Behandling med folinsyra
Kobolamin = B12
1920 – 1926 Whipple, Minot och Murphy fann att man kunde
”bota” (perniciös) anemi med rå lever / leversaft
Nobelpris 1934
Rekommenderat dagligt
intag 1-2 ug
Preparat: Behepan tablett 1 mg (cyano)
Inj Behepan 1 mg/ml (hydroxy)
Stabler SP, NEJM, 2013
Coelho et al, NEJM, 2008
Intracellulär B12 metabolism
Vitamin B6 = pyridoxin
1934 Paul Geörgy (substans som botade en hudsjukdom hos
möss)
Vitamin B6 är nödvändig för nedbrytning och nyframställning av
aminosyror, glukos, sfingolipider samt för bildning av viktiga
molekyler som syntetiseras av specifika aminosyror
(signalsubstanser - dekarboxylaserna). ASAT och ALAT
(transaminering).
Vitamin B6 = pyridoxin
De viktigaste B6-källorna i svensk kost är bönor, kött, fågel, potatis
och mjölkprodukter. Pyridoxamine-P, Pyridoxal-P och Pyridoxine
Aktivt B6 = pyridoxalfosfat
Rekommenderat dagligt intag 1-2 mg
Preparat: Pyridoxin 40 mg (pyridoxin recip)
Pyridoxin APL 150 mg/ml
A-vitamin 250 µg (31)
D3 7,5 µg (150)
E-vitamin 10 mg (83)
B1 0,7 mg (64)
B2 0,8 mg (57)
Nikotinamid (B3) 9 mg (56)
B6 0,8 mg (57)
Folsyra 200 µg (100)
B12 1 µg (40)
C-vitamin 60 mg (75)
Biotin 15 µg (30)
Pantotenat 2,5 mg (42)
Järn 7,5 mg (54)
Zink 7 mg (70)
Koppar 0,45 mg (45)
Jod 75 µg (50)
Mangan 0,5 mg (25)
Krom 25 µg (63)
Selen 30 µg (55)
Molybden 50 µg (100)
Kalcium 120 mg (15)
Magnesium 58 mg (15)
B2 2 mg (143)
B12 15 µg (600)
Järn 12 mg (86)
Zink 12 mg (120)
Jod 150 µg (100)
Selen 50 µg (91)
Kalcium 50 mg (31)
pyridoxin pyridoxal pyridoxamine
pyridoxin-P pyridoxal-P pyridoxamine-P
som co-faktor i
intracellulära processer
kin
as
kin
as
kin
as
PNPO PNPO
P6C från lysine-katabolism
(pipekol)
(P5C från prolin-katabolism )
pipekol
P6C
aAASA
aAAA
B6 relaterade encefalopatier och epilepsier
Klinik Diagnostik Behandling
PDE Ofta refraktära neonatala
kramper
Encefalopati
Ofta även asfyxi
Varierande MR och EEG (avv)
Hög pipekolsyra
ALDH7A1 sekvensning
(NB: ALDH4A1, TNSALP)
PLP-DE Ofta neonatala
Generellt sjuka
Ofta även asfyxi/
perinatal stress
EEG med burst-suppression
PRE, FRE Late onset (upp till 3 åå)
Refraktära kramper
Partiella responders
Låg dos responders
Pyridoxin 100 mg iv, sedan
30 mg/kg/dag i 3 dagar. Sedan
titreras dosen på individuell basis.
Dosen ska dubblas vid feber.
Låga PLP nivåer systemiskt och
i CNS
Låg PNPO aktivitet
PNPO sekvensning
Avvikande U-org, biogena aminer
Pyridoxalfosfat 30 mg/kg/dag
Calciumfolinat (3 mg/kg/dag)
Pyridoxin individuell dos Allmän metabol
WES
pipekol
P6C
aAASA
aAAA pyridoxin
pyridoxin-P pyridoxal-P PNPO
pyridoxin-P pyridoxal-P
co-faktor i
intracellulära processer
PNPO
pyridoxal-P
co-faktor i
intracellulära processer
Kemlab
Blodstatus inklusive indices
S-kobolamin
B-Folat, FS-folat
Speciallab
P-homocystein /metionin
P/S - Metylmalonat
U-organiska syror (MMA, hyd-5-prop),
P-pipekolsyra, HoloTC, P-pyridoxal-5-fosfat
Laboratoriediagnostik
Referenser
• Lippincotts Illustrated Reviews: Biochemistry (6th ed)
• Saudebray Van den Berghe Walter Inborn Metabolic Diseases
• Vademecum Metabolicum (3rd ed)
• Rosenblatt DS and Watkins D. Inborn errors of cobalamin absorbtion and
metabolism. Am J Med Genet (sem med genet) 2011
• Watkins D and Rosenblatt DS. Update and new concepts in vitamin responsive
disorders of folate transport and metabolism. J Inherit Metab Dis 2011
• Baumagartner MR. Vitamin responsive disorders: cobalamin, folate, biotin, vitamins
B1 and E. Handbook of clinical neurology, 2013
•http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/themes/medicine/carpenter/