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Références Bibliographiques

Fréquence• probablement sous estimée• exposition majeure du poumon sur ses deux versants• très nombreux médicaments impliqués• très nombreuses présentations cliniques

Accès pulmonaire des toxiques• Gaz, aérosols

effets irritants et toxiqueseffets systémiques par absorption muqueuse

• voie systémique (IM, IV, per os)tout le débit cardiaquefixation et métabolisme pulmonaire parfois spécifiquessusceptibilité cellulaire

• voie pleurale par injection intra-pleurale

Poumon et toxiques

Modèles animaux• toxicité directe : in vivo et in vitro• grand nombre de médiateurs solubles (protéines sériques, MDO, cytokines, dérivés de l’acide arachidonique)• rôle central du macrophage• anticorps anti-TNF bloque la fibrose

Chez l’hommeMacrophages alvéolaires in vitro libèrent des médiateurs

• TNF précoce• IL1 plus tardif• Pas d’IL6, ni PGE2• Diminution des capacités de production MDO

Lésion majorée chez fumeur, ventilé, radiothérapie

Modèle du poumon à la Bléomycine

Drogue amphiphile utilisée comme anti-arythmiqueRôle majeur du LBA dans la compréhension de la maladie

Accumulation pulmonaire de l’amiodarone et de la déséthylamiodaroneAugmentation des métabolites dans le LBA si lésionMacrophages alvéolaires spumeuxModification des phospholipides alvéolairesInhibition des phospholipases A1, A2 et CAltérations non discriminantes

Alvéolite de nature discutéeMacrophagique et à polynucléaires neutrophiles

augmentation de TNF et IL6Lymphocytaire associée à une augmentation des mastocytes, basophiles et plasmocytes

Augmentation des CD8+ et diminution CD4/CD8Pas d’expression du CD11BCellules activées (HLADR et récepteur IL2)Modifications spécifiques du poumon : mécanisme d’hypersensibilité ? (disparaît à l’arrêt du médicament)

Thésaurismose, Réaction inflammatoire, Mécanismes immunsModèle du poumon à l’Amiodarone (1)

Anomalies immunitaires à médiation humoraleAugmentation de la concentration d’albumine dans le lavage avec une concentration plus importante d’IgG et d’IgMPrésence d’IgG dirigées contre des antigènes pulmonaires autologuesDépôt granulaire d’IgG et de complémentAnticorps anti-amiodarone en cas de pneumopathiePathologie auto-immune ?

Il existe donc une co-existence d’altération métaboliquedu recrutement et de l’activation de cellules inflammatoiresdu recrutement et de l’activation de cellules immunes

Différences entre les modèles animaux et l’atteinte humaine.Susceptibilité génétique chez le rat.

Thésaurismose, Réaction inflammatoire, Mécanismes immunsModèle du poumon à l’Amiodarone (2)

Pneumopathie à la minocycline (antibiotique)augmentation des lymphocytes CD8 et D44 dans le LBA. Lymphocytes ayant une activité lytique en présence de l’antigène sur le macrophage alvéolaire.

Méthotrexate et BCG hyperlymphocytose CD4 associée à une réaction granulomateuse.

Pneumopathies radiques alvéolite à CD4 présente également dans le poumon controlatéral.

Alvéolite lymphocytaire de spécificité démontrée

Cette atteinte iatrogènique se caractérise par un trouble ventilatoire obstructif qui peut être lié à 3 mécanismes différents :

une action pharmacologique directe (bêtabloquant)

la libération de médiateurs biologiques

une irritation locale

Atteinte bronchique prédominante

GénéralitésManifestation clinique sans relation avec la dose.Prévalence au cours de l’asthme : 4 à 20 %HLA II DQ-w230 à 40 ansAsthme persistant

DiagnosticLe diagnostic repose sur l’interrogatoireTests cutanés sont souvent négatifsPas de test in vitroTest de provocation si le VEMS > 70 % (danger) par voie

orale ou par inhalation (Lysine Aspirine). Un test de provocation nasale a été proposé mais reste à évaluer.

Asthme à l’Aspirine (1)

Asthme à l’Aspirine (2)

Physiopathologieinhibition de la cyclo-oxygenase : déviation vers la voie de la 5-Lipoxygenase avec formation de LTD4 très bronchoconstricteur.

Arguments :AINS inhibant in vitro la cyclo-oxygenase provoquent des crises.Risque plus élevé si l’activité inhibitrice est fortedésensibilisation croisée avec AINS inhibant la cyclo-oxygenaseAINS provoquent in vitro et in vivo une augmentation de la production de leucotriènes (intérêt de la mesure de LTE4 dans les urines) et diminuent la production de prostaglandines E2.

Source cellulaire de leucotriènes reste débattue

Autres hypothèses :sensibilité bronchique accrue aux leucotriènesInfection virale prolongée

Asthme à l’Aspirine (3)

Réactions croiséesIntolérance croisée aspirine et autres AINSRéactions croisées avec :

la tartrazine (aliments)les dérivés de la pyrazolonediphosphonatescorticoides IV (hemisuccinate d’hydrocortisone, methylprednisolone)

Désensibilisation et traitementéviction de l’aspirine !désensibilisation par doses croissantes. Effet inconstantantagonistes des récepteurs des leucotriènesinhibiteurs de la 5-lipoxygenase

Bèta bloquantsdiminution du VEMS : 5 à 50% chez l’asthmatique, 5 à 10% chez BPCO, sans effet chez le sujet sainréponse + au carbachol = risque élevé de bronchospasme au -danger des collyres (baisse du VEMS chez 60% des

asthmatiques)Mécanismes :

action directe sur les récepteurs 2rare réaction anaphylactoïde augmentation de la libération de médiateurs et majoration de la sensibilité bronchique (diminution de l’AMPc)

Autres médicamentsdipyridamole :

bronchospasme parfois sévère chez 0,15% des sujets traités. Sulfate de protamine :

réaction anaphylactoïde. Intérêt de l’hexadiméthrine

Médicaments cardio-vasculaires

Paramimétiquesbronchoconstriction et hypersécrétion muqueuse

agonistes muscariniques (acétylcholine, pilocarpine)agonistes nicotiniques (curarisants)Paramimétiques indirects (réserpine, guanéthidine)

Thérapeutiques inhaléesisethionate de pentamidine : 26 à 34% des sujetssprays : effet du gaz associé à un agent dispersant (acide oléique)

Agents anti-néoplasiquesmitomycine C et vindesine : effet lié à l’alcaloïde de la pervencheimmunothérapie par IL-2 IV

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion10 fois moins fréquent que la survenue d’une touxdans les 15 premiers jours de traitement

Autres atteintes bronchiques prédominantes

Inhibiteurs de l’enzyme de conversionPrincipales causes des toux iatrogéniquesIncidence varie entre 3 et 20%plus fréquent chez la femmepas plus fréquent chez l’asthmatiquedélai d’apparition : 1 semaine à 6 moisréversible à l’arrêt

PhysiopathologieHyperréactivité bronchique : test à la métacholine souvent positifAugmentation de la libération de kinines, substance P et

prostaglandines (PGE2). Effet des AINSMécanisme génétique : polymorphisme I/D du gène de l’enzyme de conversion. Controversé

Toux iatrogéniques

Bronchiolites oblitérantes avec TVOrares mais souvent gravesfibrose concentrique sous muqueusePost-transplantation (moelle, poumon)D-Penicillamine dans le traitement de la polyarthrite

rhumatoïde. Effet du médicament sur les mécanismes de réparation

dyspnée progressive sans toux ni bronchorrhéeSyndrome obstructifaspect particulier en TDM (mosaïque)

Bronchiolites iatrogéniques (1)

Bronchiolite proliférative avec pneumonie organiséePrincipaux médicaments responsables :

AmiodaroneBléomycineSels d’orSulfasalasine

Induction possible par une radiothérapie

Syndrome pseudo-grippal avec dyspnée et altération de l’état généralTrois types d’atteinte radiologique:

opacités alvéolaires multiples non systématisées et migratricesforme infiltrative diffuseforme pneumonique

Syndrome restrictifRéversible avec l’arrêt du médicament

Bronchiolites iatrogéniques (2)

Altération de la propagation des potentiels d’action le long des axones moteurs

Inhibition de la synthèse ou de la libération de l’acetylcholine à la jonction neuro-musculaire

Compétition avec l’acetylcholine au niveau de ses récepteurs

Altération de la création ou de la propagation du potentiel d’action au niveau musculaire

Altération du couplage excitation-contraction

Altérations de la transmission neuro-musculaire

Corticoidesdécrit en 1968Surtout corticoides fluorés car fixation sur un des deux types de récepteur qui active protease myo-fibrillaire responsable du

catabolisme.Formes aiguës rares. Formes chroniques où l’atteinte respiratoire n’est pas au premier plan mais n’est pas sans conséquence (BPCO)Plusieurs travaux démontrent une atteinte des muscles

respiratoires avec récupération à l’arrêt du traitement

Hypophosphorémies

Atteintes musculaires intrinsèques

Médicaments neurotropes

Alcalose métabolique

Oxygène

Effet de médicaments sur les troubles du sommeil

Atteintes centrales

GENE-ENVIRONMENT INTERACTIONS IN ASTHMAAND OTHER RESPIRATORY DISEASESSteven R. Kleeberger and David PedenAnnu. Rev. Med. 2005. 56:383–400