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ROYAUME DU MAROC

UNIVERSITE MOHAMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT

UPR DE PEDIATRIE

PROFIL DU SYNDROME D’ACTIVATION

MACROPHAGIQUE (Expérience du service

d’hématologie et d’oncologie pédiatrique)

MEMOIRE DE VALIDATION DE STAGE

MAI 2017

Dr. BOUJRAD SALOUA

Encadrant : Pr KILI AMINA

Service d’hématologie et oncologie pédiatrique. Hôpital d’enfants de Rabat

Profil du syndrôme d’activation macrophagique en oncologie pédiatrique Page 2

PROFIL DU SYNDROME D’ACTIVATION MACROPHAGIQUE

(Expérience du service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique)


SOMMAIRE

I- Matériel d’étude II- Méthode d’étude

1. Critères d’inclusion 2. Collecte des données

III. Nos observations

IV. RESULTATS

A. Données épidémiologiques

1. Répartition par âge et par sexe 2. Niveau socio-économique

B. Données cliniques

1. Antécédents 2. Motif de consultation 3. Délai de prise en charge 4. Signes de l’examen clinique 5. Défaillances viscérales

C. Données paracliniques

1. Bilan biologique

1.1 Bilan hématologique a. Hémogramme b. Myélogramme

1.2 Bilan biologique complémentaire

2. Bilan étiologique 2.1 L’échographie abdominale 2.2 La radiographie thoracique 2.3 Les sérologies 2.4 IDR à la tuberculine 2.5 Bilan du déficit immunitaire

D. Critères diagnostiques

E. Traitement

F. Evolution


DISCUSSION

I- Historique

II- Epidémiologie 1. Incidence prévalence 2. Age et sexe

III- Physiopathologie du SAM

1. Réponse Th1 physiologique 2. État d'hypersécrétion cytokinique 3. Activation lymphocytaire T, Prolifération et différenciation

macrophagique 4. Les maladies génétiques clés de la physiopathologie des SAM «

réactionnels » 5. Lymphoprolifération, source de cytokines 6. SAM secondaires

IV- Diagnostic positif

1. Présentation clinique 2. Présentation biologique

2.1 Bilan hématologique a. Hémogramme b. Myélogramme c. Hémostase


a. Bilan hépatique b. Bilan lipidique c. Hyperferritinémie d. Bilan hydro électrolytique e. Autres

3. Critères diagnostiques

3.1 Henter et all. (2007) 3.2 Histocyte Society 1991/2004 3.3 Imashuku 1997 3.4 Tsuda 1997

IV. Diagnostic différentiel


V. Diagnostic étiologique 1. Formes primaires 2. Formes secondaires

a. Infections b. Hémopathies et néoplasies c. Maladies de système d. HIV et autres immunodéficiences e. Causes médicamenteuses

VI. Prise en charge thérapeutique

1. Traitement symptomatique 2. Contrôle de la réponse inflammatoire par le traitement spécifique 3. Traitement de l’affection causale

VII. Evolution et pronostic

VIII. Conclusion

Résumé Annexe Fiche d’exploitation Bibliographie


Liste des figures et tableaux

Figure 1: répartition des malades selon le sexe

Figure 2: répartition des patients selon leur tranche d’âge

Figure 3 : Boucle d’activation Th1

Figure 4: Physiopathologie du SAM

Figure 5 : Syndrome d’hyperactivation macrophagique

Figure 6 : Activation anormale par une infection ou un déficit de l’immunomodulation.

Figure 7: Fréquence de l'atteinte hématologique selon les séries

Figure 8: Pourcentage des patients présentant une hémophagocytose selon la littérature

Figure 9 : le pourcentage des différentes étiologies des SAM secondaires

Tableau I : Motif de consultation

Tableau II : Signes de l’examen clinique

Tableau III : Bilan biologique complémentaire

Tableau IV: Critères diagnostiques

Tableau V : Les cytokines et leurs effets clinico-biologiques dans le SAM

Tableau VI : Les signes cliniques du SAM selon les séries

Tableau VII : données de l’hémogramme du syndrome d’activation macrophagique selon les séries.

Tableau VIII : Signes biologiques du syndrome d’activation macrophagique selon les séries.

Tableau IX: Tableau comparatif entre les critères diagnostiques de la littérature et ceux de notre série

Tableau X : Mortalité du SAM selon différentes études.

Algorithme 1 : Stratégie thérapeutique proposé à la suite de notre étude.


Introduction


Le syndrome d’activation macrophagique(SAM), appelé aussi syndrome d’hémophagocytose ou syndrome d’activation lympho-histiocytaire, est une maladie rare mais potentiellement fatale traduisant un désordre immunologique d’origine variable. Il s’agit d’une prolifération et d’une activation inappropriée des macrophages normaux dans la moelle, en réponse à un orage cytokinique. Le diagnostic repose sur l’association de signes cliniques et biologiques, non spécifiques, imposant la recherche cytologique ou histologique d’hémophagocytose et une enquête étiologique exhaustive. Il existe deux principaux cadres nosologiques : Les SAM dits « primaires », regroupant les maladies héréditaires du système

immunitaire avec activation lymphocytaire T et macrophagique. Ils touchent essentiellement les nouveaux-nés et les nourrissons avec des antécédents familiaux. On peut citer la lymphohistiocytose familiale, le syndrome de Chediak-Higashi, le syndrome de Griscelli ou encore le syndrome de Purtilo, qui bénéficieront, lorsque cela est possible, d’une allogreffe de moelle osseuse.

Les SAM « secondaires », pour lesquels aucune notion d’atteinte familiale n’est retrouvée, touchant des enfants plus âgés ou des adultes. Ils surviennent au cours d’affections néoplasiques, auto-immunes ou infectieuses [1].

La fréquence du SAM est difficile à évaluer car le diagnostic est souvent tardif et nécessite des preuves histologiques obtenues par des prélèvements médullaires, ganglionnaires, hépatiques voire spléniques. De ce fait, une grande partie des syndromes hémophagocytaires modérés et d’évolution spontanée favorable, associés à des causes infectieuses notamment virales, est sous-estimée. En oncologie pédiatrique, ce syndrome est à la fois sous et surestimé, parfois difficile à discerner d’un sepsis sévère où il peut contribuer à la survenue de défaillance multi viscérale [2]. La fréquence des cas observés dans certaines séries suggère que son incidence est plus élevée qu’il n’est généralement reconnu. Les rares études d’incidence sont pour la plupart rétrospectives et limitées par la nécessité de documents cytologiques pour inclure les malades et par les difficultés pour définir la population pertinente à étudier. L’incidence du SAM est évaluée grossièrement entre 0,8 et 4 % des myélogrammes étudiés [3,4]. L'évolution est fatale dans près de 50 % des cas, soulignant la nécessité d'un diagnostic et d'un traitement précoces. Nous rapportons dans ce travail six cas de SAM diagnostiqués au service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique de l’hôpital d’enfants de RABAT.

A travers ces observations et d’une large revue de la littérature, nous discuterons en premier de l’épidémiologie, la physiopathologie, des étiologies et enfin de la prise en charge thérapeutique et du pronostic de ce syndrome.


Matériel et Méthode


I- Matériel d’étude

Il s'agit d'une étude rétrospective descriptive et analytique à propos de 6 cas de syndrome d’activation macrophagique, colligés au service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique de l’hôpital d’enfants de RABAT.

II- Méthode d’étude 1. Critères d’inclusion

Notre étude a inclu les patients qui présentaient un syndrome d’activation macrophagique suspecté sur la présence d’un tableau clinico-biologique suggestif avec diagnostic biologique d’hémophagocytoe. Le diagnostic a été orienté par les critères diagnostic de HENTER et al 2007, comportant des éléments cliniques, biologiques, et cytologique. Le diagnostic cytologique a reposé sur la mise en évidence des signes d’hémophagocytose à l’étude du myélogramme.

2. Collecte des données

Les données de cette étude rétrospective ont été collectées pour chaque patient par exploitation de son dossier médical.

III- Nos observations

Observation n°1 :

Il s’agit de l’enfant F.S admise pour la première fois au service à l’âge d’un an et demi pour la prise en charge d’un néphroblastome gauche mise sous chimiothérapie puis opérée. A l’âge de 3 ans l’évolution a été marquée par l’installation d’une leucémie aigüe myéloïde grade 1 secondaire pour laquelle une chimiothérapie a été de mise et à J21 de l’induction 2 la patiente a présenté une fièvre à 39°C associée à des diarrhées et des douleurs abdominales, se compliquant par des œdèmes généralisés et une altération de la conscience avec un état de mal convulsif. A l’examen clinique l’enfant était fébrile, en très mauvais état général, une hépatomégalie à 9cm, le reste était sans anomalies.

Sur le plan biologique: une pancytopénie à l’hémogramme faite d’anémie normochrome normocytaire. (Hb : 7,7 g/dl, VGM : 86,8 um3, CCMH : 32,7 g/dl), leucopénie à 1100/mm3 avec neutropénie à 850/mm3 et lymphopénie à 720/mm3 et une Thrombopénie à 10000 éléments /mm3, une ferritinémie élevée à 2360 ug/l, des LDH à 225 U/l. Un bilan hépatique a été demandé montrant un taux de prothrombine à 100%, une cytolyse importante avec ALAT à 280 et ASAT à 150 , GGT, PAL et la bilirubinémie à des taux normaux, une hyponatrémie à 125 K+ à 3.87, glycémie à 0.83, protides à 40, albumine 25, la CRP négative , urée à 0.46 et créatinine à 9, les sérologies EBV positive, les autres (VIH, hépatitiques) négatives, les hémocultures faites étaient toutes négatives, la radiographie du thorax normale, l’échographie abdominale a objectivé une splénomégalie homogène. Un myélogramme est réalisé montrant de rares cellules médullaires avec de nombreuses images d’hémophagocytose.


La prise en charge thérapeutique a consisté à une antibiothérapie non spécifique, avec un bolus de méthylprednisolone pendant 3jours et VP16 à 150mg/m2 pendant 2 jours et une transfusion de culot plaquettaire puis relai par corticothérapie par voie orale à 1 mg/kg/j avec une dégression progressive. L’évolution a été favorable avec amélioration des signes cliniques et normalisation de la NFS (Hb : 14,6 g/dl, plaquettes : 299 000 / mm3, GB : 6 800/mm3), la patiente a gardé une paraparésie avec une force musculaire segmentaire à 2/5 au niveau des membres inférieurs et sur la TDM cérébrale on note une lésion ischémique séquellaire au niveau occipital sans anomalies au niveau de la fosse cérébrale postérieure.

La patiente est décédée plusieurs mois après par sa maladie initiale.

Observation n°2 :

il s’agit de l’enfant M.A âgé de 2 ans 7mois, aux antécédents personnels d’une crise convulsive tonico-clonique pour laquelle il a été mis sous Dépakine et d’une notion d’infection à répétition avec éthmoïdite et pneumopathie traitées par antibiothérapie par voie générale, et aux antécédents familiaux de consanguinité de premier degré avec 2 frères décédés à un âge bas mais les circonstances sont inconnues, admis au service pour apparition, il y a un mois et demi, d’une distension abdominale importante avec une fièvre et altération de l’état général.

A l’examen clinique du patient on note un aspect grisâtre des cheveux sans malformations associées avec un bon développement psychomoteur.

Sur le plan biologique, une NFS a montré une bicytopénie avec une anémie normochrome normocytaire. (Hb : 7,4 g/dl, VGM : 86,8 um3, CCMH : 32,7 g/dl, leucocytes à 5230/mm3 avec neutropénie à 290/mm3 et lymphocytes à 4420/mm3 et une Thrombopénie à 69000 éléments /mm3, une ferritinémie élevée à 17630 ug/l, des LDH à 785 U/l, fibrinogéne à 0.2, et un taux de triglycérides à 4,75g/l. Un bilan hépatique avec un ionogramme sanguin étaient normaux, les sérologies EBV, leishmaniose, VIH, CMV, hépatitiques négatives, les hémocultures faites étaient toutes négatives, la radiographie du thorax normale. Une échographie abdominale a confirmé la splénomégalie à 14cm. Un myélogramme est réalisé montrant de rares cellules médullaires avec de nombreuses images d’hémophagocytose.

Sur le plan étiologique on a réalisé une étude histopathologique des cheveux qui note des cheveux pales avec répartition hétérogène en motte de la mélanine évoquant la maladie de griscelli confirmée aussi par la biologie moléculaire.

Le dosage des immunoglobulines était normal avec un taux bas des lymphocytes B CD3+ et CD19+ sur la sous population lymphocytaire.

La prise en charge thérapeutique a consisté à une antibiothérapie non spécifique, avec un bolus de méthylprednisolone et du VP16 à 150mg/m2 pendant 3 jours et une transfusion de culot sanguine et plaquettaire puis relai par corticothérapie par voie orale à 1 mg/kg/j avec une dégression progressive. Vue la répétition des réactivations macrophagiques à 2 reprises on a associé de la ciclosporine à 100 mg/j.


L’évolution a été émaillée par l’apparition de plusieurs épisodes fébriles avec atteinte hématologique pour lesquelles l’enfant avait reçu du méthotrexate en intrathécale à 2 reprises sans aucun effet sur la récidive de la fiévre. Une greffe de moelle a été prévue pour le malade mais il n’y a pas de compatibilité sur le typage HLA de la fratrie. Actuellement, le malade présente toujours un syndrome de réactivation macrophagique avec installation d’un syndrome cérébelleux dans le cadre de l’évolution naturelle de sa pathologie le griscelli type 2.

Observation n°3 :

Il s’agit de l’enfant H.A qui était admis à l’âge de 9 mois dans notre service pour une pâleur cutanéomuqueuse avec une hépatosplénomégalie.

Sur le plan biologique une anémie hémolytique très régénérative avec Hb à 6,6g/dl, VGM : 110,8 um3, CCMH : 33,7 g/dl, leucocytes à 7850/mm3 et des plaquettes à 304000 éléments /mm3 avec un taux de réticulocytes à 755000.

Sur le plan étiologique un test de coombs positif avec recherche de RAI positive à Ig G+, l’électrophorèse de l’hémoglobine montre un taux d’Hb F à 84%, un taux de G6PD et de PK normal, le dosage des IG normal avec un déficit en HLA-DR sur la sous popuplation lymphocytaire, les sérologies hépatitiques, EBV négatives, les anticorps antinucléaires négatifs, sur la base de ces résultats un déficit immunitaire primitif était évoqué.

A 15 mois le nourrisson est réadmis pour une fiévre avec une pâleur intense, une altération de l’état général et une hépatosplénomégalie.

Un syndrome d’activation macrophagique a été retenu devant une bicytopénie avec une anémie hypochrome microcytaire Hb : 5,4 g/dl, VGM : 77,8 um3, CCMH : 29,7 g/dl, une leucopénie à 920/mm3 avec neutropénie à 340/mm3 et un taux de plaquettes à 177000 éléments /mm3, une ferritinémie élevée à 989 ug/l, des LDH à 315 U/l, et un taux de triglycérides à 1.07g/l. Un bilan hépatique normal. Une échographie abdominale qui montre une hépatomégalie à 8cm et splénomégalie à 7cm. Sur le médullogramme des images d’hémophagocytose.

Sur le plan thérapeutique, le nourrisson a été mis sous une antibiothérapie non spécifique, avec un bolus de méthylprednisolone et de la VP16 à 150mg/m2 pendant 3 jours et une transfusion de culot globulaire et plaquettaire puis relai par corticothérapie par voie orale à 1 mg/kg/j avec une dégression progressive. Devant la persistance des symptômes on a reconduit le bolus de méthylprednisolone et de la VP16 à 150mg/m2 pendant 3 jours et on a associé la ciclosporine à 50mg/j. Puis le malade a été transféré dans un service spécialisé de l’immunologie clinique pour une éventuelle prise en charge étiologique.

Observation n°4 :

Il s’agit de l’enfant B.M âgé de 8 ans et demi sans aucun antécédent pathologique notable qui était admis dans notre formation pour une fièvre avec une pâleur cutanéo-muqueuse et un important ballonnement abdominal évoluant depuis 4mois. A l’examen clinique on note une


intense pâleur cutanéomuqueuse avec une hépatomégalie à 14cm et une splénomégalie dépassant l’ombilic. Une adénopathie axillaire et inguinal gauches infracentimétriques.

Sur le plan biologique une NFS montre une pancytopénie avec une anémie Hb : 5,3 g/dl, une leucopénie à 1230/mm3 avec neutropénie à 120/mm3 et une thrombopénie à 15000 éléments /mm3, les sérologies hépatitiques, VIH, EBV, CMV, leishmaniose étaient négatives, l’IDR à la tuberculine était négative.

Sur le médullogramme on parle d’une moelle érythroblastique sans image d’hémophagocytose complété par une biopsie ostéomédullaire qui note un syndrome myélodysplasique riche en blastes. Le dosage des vitamines B 12 et B9 était normal.

Le syndrome d’activation macrophagique a été retenu sur un taux de férritine à 49000 ug/l, des LDH à 815 U/l, et un taux de triglycérides à 3,17g/l, fibrinogéne à 0,3. Un bilan hépatique normal.

Sur le plan étiologique, on avait un taux bas des IG M, la sous population lymphocytaire était en cours, un déficit immunitaire primitif était évoqué.

Le patient a été mis sous une antibiothérapie non spécifique, avec un bolus de méthylprednisolone et de la VP16 à 150mg/m2 pendant 3 jours et une transfusion de culot globulaire et plaquettaire puis relai par corticothérapie par voie orale à 1 mg/kg/j avec une dégression progressive.

Une bonne évolution clinique a été notable avec une apyrexie et une disparition de la distension abdominale.

2mois après sa sortie l’enfant fait 2 réactivations macrophagiques à 15 jours d’intervalle pour lesquelles il a reçu le même traitement que le premier épisode puis il a été transféré au service d’immunologie clinique pour prise en charge de son déficit immunitaire primitif.

Observation n°5 :

Il s’agit de l’enfant G.H suivi depuis l’âge de 3ans et demi pour un lymphome de hodgkin stade III groupe défavorable qui était mis sous chimiothérapie avec une rémission complète. 2 cures supplémentaires de chimiothérapie ont été de mise à la place d’une radiothérapie large car il y’avait risque de séquelles pour le rachis. 10 jours après la dernière cure l’enfant a présenté un état de mal convulsif avec un coma post critique, une fièvre à 39°C avec une altération de l’état général une hypotension artérielle à 80/40. A l’examen clinique, l’enfant était pale obnubilé il n’y avait pas d’hépatosplénomégalie.

Sur le plan biologique, une NFS montre une pancytopénie avec une anémie Hb : 8,8 g/dl, une leucopénie à 250/mm3 avec neutropénie à 40/mm3 et une thrombopénie à 57000 éléments /mm3, les sérologies hépatitiques, VIH, EBV, CMV, leishmaniose étaient négatives.

Le syndrome d’activation macrophagique a été retenu sur un taux de férritine à 3099 ug/l, des LDH à 815 U/l, et un taux de triglycérides à 3,02g/l, fibrinogène à 1,3, une insuffisance rénale


avec urée à 0,94 et créatinine à 22,2, le bilan hépatique était normal, malgré l’absence des images d’hémophagocytose sur le médullograme.

Le patient a été mis sous une antibiothérapie non spécifique, avec un bolus de méthylprednisolone et de la VP16 à 150mg/m2 pendant 3 jours et une transfusion de culot globulaire puis relai par corticothérapie par voie orale à 1 mg/kg/j avec une dégression progressive.

Une bonne évolution clinique a été notable avec une apyrexie et une reprise de la conscience avec une férritinémie à 470 et des triglycérides à 1,21, une Hb : 9.5 g/dl, des leucocytes à 15970/mm3 avec des neutrophiles à13060/mm3 et des plaquettes à 285000 éléments /mm3.

Observation n°6 :

Il s’agit de F.S âgée de 14 ans, suivie dans notre service pour leucémie aigue lymphoïde sous chiomiothérapie admise dans notre service pour une fiévre à 39°C avec des polyarthralgies une altération de l’état général, avec à l’examen clinique on note une pâleur cutanéomuqueuse, une détresse respiratoire avec une tachycardie, une splénomégalie à 9 cm sans hépatomégalie ni d’adénopathie.

Sur le plan biologique, une NFS montre une pancytopénie avec une anémie Hb : 8,8 g/dl, une leucopénie à 850/mm3 avec neutropénie à 100/mm3 et une thrombopénie à 67000 éléments /mm3, les sérologies hépatitiques, VIH, EBV, CMV, leishmaniose étaient négatives. le bilan hépatique et rénal était normal.

Le syndrome d’activation macrophagique a été retenu devant l’aggravation rapide de son état clinique vers la défaillance multiviscérale et un décès par la suite.


Résultats


IV. RESULTATS

A. Données épidémiologiques 1. Répartition par âge et par sexe Notre série a comporté 4 patients de sexe masculin (66,67%) et 2 de sexe Féminin (33,3%), soit un sexe ratio (H/F) de 2 (figure 1).

Figure 3: répartition des malades selon le sexe

L’âge moyen de nos patients était de 5,13 ans avec des extrêmes allant de 9 mois à 14 ans (figure 2).

Figure 4: répartition des patients selon leur tranche d’âge

2-Niveau socio-économique

Tous les patients sont issus de familles ayant un niveau socioéconomique bas à moyen.

66,70%

33,30%masculin

féminin

0,00%10,00%20,00%30,00%40,00%50,00%60,00%70,00%

< 5ans >5ans

66,66%

33,33%


B. Données cliniques 1. Antécédents Trois de nos patients ont été suivis dans notre service pour des tumeurs : 1 pour le néphroblastome ,1 pour un lymphome de Hodgkin stade III et 1 pour une leucémie aigue lymphoïde. 2. Motif de consultation (tableau I) Dans notre série, les motifs de consultation des patients étaient dominés par la fièvre avec une altération de l’état général et une distension abdominale.

Symptômes Nombre de cas Pourcentage

Fièvre

6

100%

Altération de l’état général 5

83.33%

Distension abdominale

4

66.66%

Pâleur cutanéomuqueuse 3

50%

Etat de mal épiléptique

2

33.33%

Polyarthralgies

1

16.66%

3. Délai de prise en charge

Le délai de prise en charge est le délai écoulé entre le début de la symptomatologie clinique et l’hospitalisation. Il était variable avec une moyenne de 28,33 jours, et des extrêmes allant de 10 jours à 2 mois.


4. Signes de l’examen clinique (tableau II)

Symptômes

Nombre de cas

Pourcentage

Fièvre

6

100%

Splénomégalie

4

66.66%

Hépatomégalie 3

50%

Pâleur cutanéomuqueuse

3

50%

Signes hémorragiques

3

50%

Détresse respiratoire

1

16.66%

Adénopathies infracentimétriques

1

16.66%

Hypotension artérielle

1

16.66%

Tachycardie

1

16.66%

Œdèmes généralisés

1

16.66%

Cheveux grisâtres

1

16.66%

obnubilation

1

16.66%

5. Défaillances viscérales

On a noté les défaillances viscérales suivantes :

- Hépatique (3/6) avec cytolyse dans 1/6 et cholestase dans 1/6 cas. - Hémorragiques avec CIVD et des gingivorragies dans 3/6 cas. - Neurologique dans 2/6 cas. - Respiratoire dans 1/6 cas. - Rénale avec insuffisance rénale dans 1/6cas. - Digestive dans 2/6 cas.


C. données paracliniques: 1. Bilan biologique

1.1. Bilan hématologique

a. Hémogramme L'hémogramme a révélé : • Une pancytopénie chez 4 patients (66.66%), une bicytopénie chez 2 patients (33.33%). • une anémie était présente chez tous les patients avec un taux moyen d’hémoglobine de 7,23 g/dl (extrêmes allant de 5,3 à 8,8). • Une leucopénie moyenne à 740 éléments/mm3 (extrêmes allant de 250 à 1230 éléments/mm3), avec une neutropénie à 290 éléments/mm3 en moyenne (extrêmes allant de 40 à 850 éléments/mm3). •Une thrombopénie chez 5 patients avec un taux moyen des plaquettes de 43600 éléments/mm3 (extrêmes de 10000 à 69000 éléments/mm3).

b. Myélogramme

Le médullogramme a été réalisée chez 5 malades et n’a objectivé des images d’hémophagocytose que chez 3 malades. Sur le médullogramme d’un patient de notre série on parle d’une moelle érythroblastique sans image d’hémophagocytose.

1.2. Bilan biologique complémentaire (tableau III)

Bilan

Nombre de cas

Pourcentage

Hyperferritinémie

5

83.33%

Hypertriglycéridémie

5

83.33%

Augmentation de LDH

5

83.33%

Fibrinogène bas

2

33.33%

Transaminases élevées

1

16.66%

GGT et ou PAL élevées

1

16.66%

Hyponatrémie

1

16.66%

Insuffisance rénale

1

16.66%

Hémocultures négatives

5

83.33%


2. Bilan étiologique

2.1. L’échographie abdominale

Réalisée chez 3 patients confirmant la présence de l’hépatosplénomégalie.

2.2. La radiographie thoracique

Elle a été faite chez 2 cas et revenue normale.

2.3. Les sérologies

Les sérologies hépatitiques, à VIH, CMV et de la leishmaniose ont été réalisées chez tous les patients et sont revenues négatives. La sérologie à EBV est réalisée chez tous les patients et revenue positive à IgM chez un seul malade.

2.4. IDR à la tuberculine

Elle a été réalisée chez un seul malade et elle était négative.

2.5. Bilan du déficit immunitaire

Le bilan du déficit immunitaire a été demandé chez 3 malades devant :

- L’aspect grisâtre des cheveux avec notion d’infections à répétition chez un patient, et chez qui l’étude histopathologique a parlé des cheveux pales avec répartition hétérogène en motte de la mélanine évoquant la maladie de griscelli qui a été confirmée par la biologie moléculaire. on a retenu un déficit immunitaire primitif devant un taux bas des lymphocytes B CD3+ et CD19+ sur la sous population lymphocytaire.

- Chez les 2 autres cas le bilan du déficit immunitaire a été demandé dans le cadre d’une enquête étiologique, un déficit immunitaire primitif a été retenu devant un taux bas des IG M au dosage des immunoglobulines chez un malade et un déficit en HLA-DR sur la sous popuplation lymphocytaire de l’autre.


D. Critères diagnostiques

Les critères diagnostiques du SAM présents chez chacun de nos patients sont représentés dans le tableau suivant (tableau IV).

Cas 1

Cas 2

Cas 3

Cas 4

Cas 5

Cas 6

Fièvre

+

+

+

+

+

+

Splénomégalie

+

+

+

+

-

+

Défaillance viscérale

+

+

+

+

+

+

Pancytopénie ou bicytopénie

+

+

+

+

+

+

Ferritinémie élevée

+

+

+

+

+

NF


NF

+

+

+

+

NF

LDH élevée

+

+

+

+

+

NF

Hypofibrinogénémie

NF

+

NF

+

-

NF

Hémophagocytose

+

+

+

-

-

NF

Activité NK diminuée

ou absente

NF

NF

NF

NF

NF

NF

sCD25 > = 2400 U/ml

NF

NF

NF

NF

NF

NF

Total

7

9

8

8

7

4

NF= non fait.

E. Traitement

- Cinq de nos patients ont bénéficié d’une antibiothérapie probabiliste avec un bolus de méthylprednisolone et de la VP16 à 150mg/m2 pendant 3 jours puis relai par corticothérapie par voie orale à 1 mg/kg/j avec une dégression progressive.

- Le 6éme patient est décédé avant de démarrer tout traitement. - Devant la répétition des activations macrophagiques chez 3 de nos patients on a du

reconduir le même traitement et chez 2 d’entre eux on a associé de la ciclosporine. - La persistance de la fièvre avec atteinte hématologique malgré le traitement initial a

nécessité un traitement par du méthotrexate en intrathécale à 2 reprises chez un seul malade.


- Une transfusion de culot globulaire et plaquettaire était nécessaire pour 3 malades, globulaire seule chez un malade et plaquettaire seule chez un malade.

F. Evolution

- L’évolution était fatale pour 1 malade avec une défaillance multiviscérale. - Une patiente était décédée suite à sa pathologie initiale pulsieurs mois après le

syndrome d’activation macrophagique. - La réactivation macrophagique à plusieurs reprises a été observée chez 3 malades, 2

d’entre eux ont été transférés dans une unité spécialisée d’immunologie clinique pour une prise en charge étiologique.

- Une évolution favorable a été observée chez un seul malade.


DISCUSSION


I-Historique : [5,6, 7, 8, 9] La première dénomination et description clinique du SAM remonte à 1939 par Scott & Robb-Smith qui ont décrit une maladie à début brutal et à l’issue rapidement fatale, associant : fièvre, syndrome tumoral, pancytopénie et une prolifération histiocytaire médullaire. A cette entité ils attribuent le nom de « réticulose médullaire histiocytaire ». En 1952 Farquhar et Claireaux lui donnent le nom de « réticulose hémophagocytaire familiale». Ce n’est qu’en 1979 que Risdall et coll. identifient « le syndrome hémophagocytaire réactionnel » résultant d’une prolifération histiocytaire bénigne incontrôlée témoignant d’une réponse immunitaire inadaptée avec des propriétés accrues d’hémophagocytose. En 1983 Jaffe et al. montrent le rôle des Cytokines et des LT activés. En 1987, l’Histiocyte society propose une classification concernant les pathologies impliquant les histiocytes en trois groupes : *Classe I : Histiocytoses Langerhansiennes (exprimant des protéines S 100 et Cd1a+). *Classe II : Histiocytoses non Langerhansiennes (cellules histiocytaires bénignes). *Classe III : Histiocytoses malignes. Le SAM fait partie de la classe 2 : « les histiocytoses non Langerhansiennes ». C’est Imashuki et al en 1997 qui ont défini les critères de diagnostic pour le SAM primaire, transposables et largement utilisés dans le SAM de l’adulte.

Enfin en 2002 Karras et Hermine ont permis de chiffrer la fréquence des signes clinico-biologiques observés au cours du SAM.

II – Epidémiologie 1. Incidence prévalence Le syndrome d’activation macrophagique est une pathologie dont la prévalence est probablement sous estimée [10]. Son incidence globale au japon a été estimée en 1994 à 51,7 cas par an, incluant les SAM pédiatriques et ceux de l’adulte [10]. Les formes pédiatriques sont souvent mieux documentées et une série suédoise note une incidence d’un cas annuel par million d’enfants [10]. 2.Age et sexe Il n’existe pas d’âge de prédilection à la survenue du syndrome d’activation macrophagique, il peut survenir à tout âge. Toutes les populations sont touchées, mais la fréquence des affections associées peut être variable en fonction de la population considérée [11]. Le sexe ratio est variable selon les auteurs, on note une prédominance féminine pour Albert et coll et une prédominance masculine pour Reiner et coll [9]. Dans notre série l’âge des patients variaient entre 9 mois et 14 ans avec une moyenne d’âge de 5,13 ans.


Une prédominance masculine (sexe ratio de 2) a été constatée, ce qui a rejoint les données de la série de Reiner et coll [3]. III-Physiopathologie du SAM La physiopathologie du SAM reste à l'heure actuelle une énigme. L'anomalie primitive semble être centrée sur les lymphocytes T et l'activation des histiocytes macrophages en serait une conséquence [12].

1. Réponse Th1 physiologique :

La coopération entre histiocytes, macrophages, lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL) et Natural killer (NK), est l'élément central du SAM. Lors d'une agression par un agent pathogène viral ou intracellulaire, s'établit dans le système Th1, une boucle de coopération entre ces cellules afin d'augmenter l'efficience du système CTL et la capacité de macrophagie et de prolifération des macrophages. Cette réponse est habituellement initiée par l'immunité naturelle NK et par les macrophages qui, après avoir phagocyté les agents pathogènes, présentent leurs antigènes à la surface en association avec HLA–DR. La réponse CTL est alors initiée et amplifiée par la production de TNF-α et d'IL-12 par les macrophages. Les CTL et les NK sécrètent à leur tour des cytokines regroupées sous le terme de « phagocytosis inducing factor » et regroupant l'IFN-γ, TNF-α, GM-CSF et le récepteur soluble à l'IL-2 (sIL-2R). La réponse s'amplifie en boucle jusqu'à l'élimination de l'agent pathogène et disparition des cellules présentatrices d'antigène, puis elle s'éteint.

2. Activation lymphocytaire T, Prolifération et différenciation macrophagique :

Très rapidement ont été notés des signes d'hyperactivation lymphocytaire cytotoxique pure comprenant les cellules T et les cellules (NK) [13]. Les cellules T cytotoxiques CD8+ présentent des marqueurs d'activation tels qu'une surexpression de la chaîne alpha du récepteur à l'interleukine 2 (IL-2) [CD25], de l'HLA-DR et de Fas. On retrouve aussi une élévation du récepteur soluble à L'IL-2 (sIL-2R) dans le sérum des patients [14]. Paradoxalement, il existe une tendance lymphopénique T8 périphérique en faveur d'une infiltration tissulaire par ces cellules [15]. L'activation se fait en faveur d'une réponse T helper Th1 cytotoxique avec une augmentation des taux sanguins des cytokines sécrétées par ces cellules : interféron (IFN)-γ, IL-12, IL-2, M-CSF et GM-CS et Fas-L [16], authentifiant le déséquilibre Th1–Th2. Les monokines produites par les macrophages sont aussi retrouvées à des titres très élevés : l'IL-1, l'IL-6, le TNF-α, et le G-CSF, ainsi que des facteurs de la coagulation (Facteurs V, VII, IX, X) et de la transferrine. L'IL-18 semble jouer également un rôle important en stimulant la sécrétion d'IFN-γ et d'IL-12 [17]. 3-État d'hypersécrétion cytokinique Les cytokines jouent un rôle majeur dans l'amplification du SALH (Fig. 3). Tout se passe comme si la réponse Th1 ne pouvait s'éteindre et ne cessait de s'amplifier. Les taux extraordinaires de ces cytokines expliquent la symptomatologie clinique et biologique (Tableau V). Par exemple, le TNF-α participe à l'effet myélosuppresseur, à l'altération de l'état général et à l'hypertriglycéridémie [18].


En ce qui concerne les manifestations hépatiques, les arguments en faveur du rôle des cytokines dans la physiopathologie de la cholestase sont maintenant nombreux: * Existence d’une cholestase intra-hépatocytaire sans obstacle au niveau des voies biliaires intra ou extra hépatiques. Régression complète de la cholestase lorsque la maladie guérit et sans séquelles. * In vivo et in vitro, les cytokines pro inflammatoires sont cholestasiantes. Le TNFα provoque une cholestase chez l'homme [19]. L’IL1 diminue la sécrétion biliaire dans le modèle du foie isolé perfusé de rat [20], l’administration d’anticorps anti TNFα prévient la diminution de la sécrétion biliaire induite par les endotoxines [21]. Les progrès de la biologie moléculaire [22], ont permis de mieux comprendre les manifestations hépatiques en rapport avec les cytokines pro-inflammatoires. Il a été récemment montré que les cytokines pro-inflammatoires et les endotoxines entraînaient un syndrome de cholestase intra hépatocytaire en modulant l’activité des transporteurs hépatocytaires, des acides biliaires et autres anions organiques [23]. Le SAM est une situation pathologique caractérisée par une activation lymphocytaire extraordinaire et pourrait par ce biais provoquer l’hyperperméabilité glomérulaire. On sait que le TNF- α et l’IL-6, dont les taux plasmatiques sont extrêmement élevés au cours de la phase aiguë du SAM, ont des effets importants sur la perméabilité de la barrière glomérulaire [24, 25]. Par ailleurs elles interfèrent avec la production intra rénale de VEGF, dont le rôle semble également essentiel dans le maintien de l’architecture glomérulaire et de la fonction endothéliale et podocytaire [26].

Figure 3 : Boucle d’activation Th1 [8].


4-La physiopathologie des SAM « réactionnels » : [29, 30, 31, 32] Les SAM primaires sont observés dans des formes familiales d'histiocytose non Langerhansiennes avec activation macrophagique. Ces déficits génétiques ont en commun d'altérer la cytotoxicité des lymphocytes T CD8 et NK sans modifier leur capacité d'activation ni leur sécrétion de cytokines. La plupart de ces déficits intéressent les granules de cytotoxicité, soit leur contenu effecteur (perforine) soit leur capacité de migration à la membrane cellulaire. En présence d'un microorganisme le système s'active normalement mais reste inefficient aboutissant à la persistance à la fois de l'agent pathogène et des cellules macrophagiques présentatrices d'antigène. Celles-ci jouent naturellement leur rôle en continuant à favoriser l'expansion et l'activation des lymphocytes T CD8 et NK via la sécrétion d'IL-12 et TNF-α. En retour les cellules cytotoxiques amplifient leur sécrétion d'INF-γ, de TNF-α et de M-CSF. La boucle s'auto amplifie ainsi sans fin expliquant la prolifération lympho-histiocytaire responsable du syndrome tumoral et « l'orage cytokinique » responsable des autres signes clinico-biologiques (Tableau V). 5. Lymphoprolifération, source de cytokines : Les SAM compliquant les lymphoproliférations T et EBV semblent indépendants d'un facteur déclenchant. Il existe en effet une transcription non régulée d'ARNm de l'INF-γ dans des cellules lymphomateuses T [36], ou de TNF-α dans des cellules lymphomateuses EBV+. Par ailleurs, le surnageant de culture de cellules T-EBV est capable d'induire la différentiation macrophagique de lignées monocytaires [37]. Certaines lymphoproliférations peuvent donc initier et « alimenter » la boucle Th1 par effet paracrine. (Figure 4)

Figure 4: Physiopathologie du SAM [38].


Tableau V : Les cytokines et leurs effets clinico-biologiques dans le SAM [33, 34, 35]

Effets cytokiniques

Cytokines impliquées

Fièvre

TNF-α, IL-1, IL-6

Cytopénie

TNF-α, IL-1, IFN-γ

Élévation des transaminases

TNF-α, IL-1


TNF-α, M-CSF

Inhibition de la lipoprotéine lipase

TNF-α

Hypofibrinogénémie, CIVD

IL-1, TNF-α, INF-γ

Troubles neurologiques

IL-1, TNF-α

Basse activité NK

TNF-α

Infiltration lympho-histiocytaire

IL-1, IL-2, TNF-α

Hémophagocytose

M-CSF, IFN-α, IFN-γ

Insuffisance rénale

IL-6

6. SAM secondaires : Dans l’état actuel de nos connaissances, le SAM peut être considéré comme une pathologie de la collaboration lymphocyte T-système histio mono macrophagique, secondaire à une agression (parfois infectieuse, souvent conditionnée par des états sous-jacents tels que immunodépression ou hémopathie) [39,40]. Les monocytes et macrophages ont de très grandes propriétés phagocytaires, tant pour les microbes que pour les diverses particules, et ils persistent longtemps au site d’une inflammation chronique ou d’une infection. Parmi les productions de ces cellules, citons le NO, qui joue un rôle majeur dans la mise à mort des pathogènes microbiens, ainsi que leur large production de ces cytokines, telles que IL12 et interféron gamma, qui leur donnent également un rôle régulateur dans la réponse immune [41]. Les cellules phagocytaires de la lignée monocyte–macrophage et toutes les cellules qui en sont proches, cellules de Langerhans au niveau de l’épiderme, cellules de Kupffer au niveau du foie, cellules microgliales au niveau du système nerveux central, cellules dendritiques, etc., présentes au niveau de nombreux tissus, sont toutes des cellules présentatrices d’antigènes. Généralement, elles expriment des molécules du système HLA de classe I et II. Sous l’effet d’une infection particulière, apparaît une activation anormale lymphocytaire, avant tout de type TH1. Celle-ci est objectivée par la mise en évidence, dans le plasma, d’une


élévation de la bêta-2-microglobuline, du taux des récepteurs solubles à IL2 (sIL2R) et de ceux à l’interféron (INF) gamma qui traduisent cette activation [42]. La libération de nombreuses lymphokines pro-inflammatoires, IL1, IL6, IL18, TNF alpha, conduit à la stimulation des macrophages. Celle-ci peut être objectivée notamment par l’hémophagocytose, mais aussi par l’élévation de la neuron-specific enolase [43]. Par ailleurs, des modifications sont notées également au niveau des lymphocytes CD8 cytotoxiques qui sont activés par l’infection, comme en témoigne la libération des protéines fas-ligand et des récepteurs à celles-ci. La protéine Fas joue un rôle important dans l’apoptose, de même que son ligand Fas L. Des défauts en Fas et Fas L peuvent être à la base d’une maladie auto-immune et d’une importante lymphoprolifération [16]. La libération de ces cytokines pro-inflammatoires est responsable (Figures 5 et 6) de l’apparition de la fièvre, des troubles de l’hémostase, des phénomènes inflammatoires, des troubles du métabolisme lipidique ; en un mot, des trois grands symptômes cliniques que sont la fièvre, la pancytopénie et l’inflammation. Enfin, la libération par les macrophages activés de leurs cytokines, notamment TNF alpha, IL1 IL6 IL12, IL18, favorise la différenciation lymphocytaire TH1 et agit en retour sur ses secrétions [44,45].

Figure 5 : Syndrome d’hyperactivation macrophagique [6].


Figure 6 : Activation anormale par une infection ou un déficit de l’immunomodulation.


IV-Diagnostic positif Le Diagnostic de SAM repose sur l’association de signes cliniques, biologiques et histologiques ou cytologiques, Les signes cliniques et biologiques étant non spécifiques et se superposant souvent à ceux de la maladie causale. Il doit être systématiquement évoqué devant une défaillance multiviscérale inexpliquée et atypique [2,46].

1. Présentation clinique Le SAM est un syndrome sévère caractérisé sur le plan clinique par la survenue généralement rapide, voire brutale, d’une fièvre intense à 39–40 °C, s’accompagnant d’une rapide altération de l’état général et d’une déshydratation, répondant mal à l’antibiothérapie et nécessitant bien sûr les recherches habituelles devant toute fièvre (hémoculture, sérologie, etc.). L’aggravation est souvent rapide, en une à deux semaines, pouvant entraîner le passage en réanimation, souvent des antécédents complexes, infectieux, cancéreux, hématologiques, etc., connus ou reconnus à cette occasion. L’infiltration macrophagique tissulaire va se traduire par l’apparition rapide d’une hépatosplénomégalie et la présence d’adénopathies périphériques et/ou profondes. Selon l’étiologie, l’intensité et la diffusion de l’infiltration macrophagique (des macrophages sont parfois retrouvés en grand nombre dans le LCR, dans le liquide d’ascite...), des signes neurologiques, digestifs, voire pulmonaires peuvent être au premier plan, avec un tableau de choc septique, ce dernier est alors responsable de collapsus et de défaillance respiratoire aiguë (Tableau VI). L’aspect clinique est donc volontiers trompeur, orientant avant tout vers une infection d’organe.


Tableau VI : Les signes cliniques du SAM selon les séries

Tsuda [40] 1997

Emmenger

[43] 2002

Polazzi

[47]

2003

Chen [48] 2004

Diaz [49] 2009

Notre série

Nombre de patients

23

57

19

18

22

6

Fiévre(%)

100

89

100

100

100

100

AEG(%)

NM

NM

NM

NM

NM

83.33

SPM(%)

34

89

95

61

85

66,66

HPM(%)

34

61

95

89

85

50

ADP(%)

69

44

68

44

31

16,66

Signes neurologiques(%)

NR

NR

NR

NR

NR

33,33

Signes hémorragiques(%)

26

64

58

56

14

50 Signes digestifs(%)

NM

NM

NM

NM

NM

33,33 Signes respiratoires(%)

NR

NM

90

33

NM

16,66 SPM : splénomégalie ; HPM : hépatomégalie ; ADP : adénopathies AEG : altération de l’état général ; NM : non mentionné, NR : non retrouvé. Dans Notre série : En effet les manifestations cliniques de nos patients rejoignaient celles retrouvées dans la littérature et les séries étudiées. La fièvre constitue le signe cardinal du tableau clinique, elle a été présente chez tous les patients soit 100% des cas, ce qui rejoignait les données des séries de Tsuda, Diaz, polazzi et chen. Une altération de l’état général était notée chez la plupart de nos patients, soit 83,33% des cas. La splénomégalie était un élément quasi constant de la présentation clinique de notre série, retrouvée dans 66,66% des cas, rejoignant la fréquence de la série de Chen qui était à 61%, cependant elle a été représentée avec un pourcentage plus important allant de 85% à 95% dans les séries de Diaz, Emmenger et Polazzi contre seulement 34% pour la série de Tsuda. L’hépatomégalie était présente chez trois de nos patients soit un pourcentage de 50%, ce qui conforme plus ou moins aux résultats de la série d’Emmengger (61%). Alors qu’elle représentait des pourcentages importants dans les études de Diaz, Polazzi et Chen.


Les adénopathies sont moins retrouvées dans notre série (16,66% des cas) par rapport aux résultats retrouvés dans l’étude de Tsuda et Polazzi qui étaient respectivement 69 et 68%. Les signes pulmonaires ont été retrouvés chez un seul malade dans notre série ce qui varie de loin des données de la série de polazzi où la symptomatologie pulmonaire était retrouvée à 90%. Les signes hémorragiques notamment les gingivorragies et les taches purpuriques étaient présents chez 3 de nos patients soit un pourcentage de 50% des cas ce qui rejoint les données des études de Polazzi, Chen et Emmenger.

2. Présentation biologique 2.1. Bilan hématologique

a. Hémogramme

L’atteinte hématologique apparait comme la plus fréquente [5]. Le signe cardinal de cette atteinte est la présence de cytopénie secondaire à une phagocytose intra médullaire des éléments hématopoïétiques [8]. La pancytopénie est presque constante dans les différentes séries étudiées, soit 79,4% des cas dans l’étude de Polazzi [47]. Alors qu’une bicytopénie est présente dans plus de 50% des cas dans la série de Chen [48]. L’anémie : est la perturbation la plus fréquente de l’hémogramme et presque constante, retrouvée dans 80% à 100% des cas, elle est de gravité variable, le taux de l’hémoglobine varie entre 8 et 9 g/dl mais peut-être bien inférieur. [8]. Elle est de mécanisme mixte, à la fois centrale par avortement intra médullaire lié au moins en partie à la phagocytose des précurseurs érythroblastiques, et périphérique par érythrophagocytose extra-hématopoïétique. Ceci rend compte de son caractère particulier : elle est normocytaire, normochrome, arégénérative, mais associe des stigmates d’anémie hémolytique intratissulaire avec érythroblastose, chute de l’haptoglobine, augmentation des lacticodéshydrogénases (LDH) et de la bilirubine libre. La thrombopénie : est quasi-constante, retrouvée dans 86,8% des cas [5], souvent inférieure à 100 000 éléments/mm3 [6]. Elle est précoce et profonde, de mécanisme mixte, peut être d’origine centrale mais aussi périphérique par coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) [10]. C’est la cytopénie la plus couramment observée dans la littérature, elle représente respectivement 95,65%, 100% dans les séries de Tsuda et Diaz. La leucopénie : présente dans 70% des cas, elle est plus inconstante et plus tardive. Le déficit porte sur les lymphocytes mais aussi sur les polynucléaires neutrophiles [10].


Tableau VII : données de l’hémogramme du syndrome d’activation macrophagique selon les séries.

Tsuda[40] 1997

Polazzi [47]

2003

Chen[48] 2004

Diaz [49] 2009

Notre série

Nombre de cas

23

19

18

22

6

Anémie(%)

82,6

84

NR

100

100

Thrombopénie(%)

95,65

79

56

100

83,33

Leucopénie(%)

65,2

42

50

NM

83,33

NM : non mentionné, NR : non retrouvé.

Dans notre série : Concordant avec les données de la littérature, notre étude a montré que l’atteinte hématologique était de loin la plus fréquente, le signe cardinal de cette atteinte était la pancytopénie avec un pourcentage de 66,66% et la bicytopénie a été retrouvée chez 2 patients soit 33,33% des cas. L’anémie a été rapportée dans 100% de nos observations, ce qui est en adéquation avec les résultats de plusieurs séries de la littérature, respectivement elle a été représentée par un pourcentage de 82,6%, 84%, 100% des cas dans les études de Tsuda, Polazzi et Diaz. La thrombopénie a été représentée avec un pourcentage de 83,33% ce qui rejoint les résultats des séries étudiées avec des pourcentages de 79%, 95,65% et 100% pour les séries de Polazzi, Tsuda et Diaz. Dans la littérature, la thrombopénie est souvent inférieure à 100 000 plaquettes/mm3 [6], ainsi que nous l’avons rapporté chez tous nos patients thrombopéniques. La leucopénie qui existait chez 5 de nos patients soit 83,33% des cas ce qui est plus important comme pourcentage par rapport aux ceux retrouvés dans les études de Tsuda, Polazzi et Chen avec des taux de 5,2%, 42% et 50% respectivement. Elle était marquée par une neutropénie chez tous les malades même chez le patient qui avait un taux normal des leucocytes et une lymphopénie dans un seul cas.


Figure 7: Fréquence de l'atteinte hématologique selon les séries

b. Myélogramme

L’aspect cyto-histologique typique est celui d’une prolifération histiocytaire et/ou macrophagique avec des images d’hémophagocytose [8]. Toutefois, l’hémophagocytose cytologique est importante au diagnostic de SAM mais pas obligatoire, comme nous allons le voir dans le sous chapitre des critères diagnostiques. En effet, des images de phagocytose peuvent être observées chez des patients au cours de leucémies lymphoïdes ou myéloïdes, chez des patients polytransfusés ou encore lors de syndromes hémolytiques d’origine congénitale ou acquise [8,50]. Les signes d’hémophagocytose sont très souvent recherchés sur le myélogramme mais de façon beaucoup moins fréquente dans les ganglions ou la rate, puisque la pratique d’une biopsie ganglionnaire ou d’une splénectomie ne fait pas parti, du bilan systématique ou du traitement du SAM, sauf complication [51].

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

anémie Thrombopénie Leucopénie

Tsuda

Polazzi

Chen

Diaz

notre série


Figure 8: Pourcentage des patients présentant une hémophagocytose selon la littérature [Janka 52, Chan 53, Diaz 49]. Au total 3 des 5 patients chez qui le médullogramme a été effectué ont présentés des images d’hémophagocytose soit un chiffre de 60 % des cas, ce qui est loin des résultats de la série de Chan [53] et Diaz [49], tandis qu’ils ne sont retrouvés que dans 35% des cas dans la série de Janka [52]. En ce qui concerne les résultats du frottis, peu fréquentes sont les études publiées dans la littérature qui s’intéressent aux anomalies du frottis au cours du SAM. Dans notre série on a observé plusieurs anomalies intéressant les différentes lignées et on a constaté une moelle érythroblastique sans image d’hémophagocytose sur le médullogramme complété par une biopsie ostéomédullaire qui note un syndrome myélodysplasique riche en blastes chez un seul malade.

c. Hémostase

Les troubles d’hémostase viennent en second rang par leur fréquence [6]. Ils sont nettement dominés par l’apparition d’une hypofibrinogénémie globalement évaluée à 42,7% selon Larroche [54]. Soit isolée, soit associée à l’abaissement des taux de thrombine, de prothrombine et à l’allongement du temps de céphaline activée, témoignant d’une activation de la coagulation, voire d’une réelle CIVD, ce qui constitue un facteur de mauvais pronostic étant donné la survenue de complications hémorragiques pouvant être fatales [10]. L’hypofibrinogénémie a pu être mise sur le compte de la sécrétion d’un activateur de plasminogène par les macrophages activés, aboutissant à de hauts niveaux de plasmine clivant le fibrinogène [11]. Le tableau de CIVD est lié à une production excessive d’IFN ainsi que de TNF-alpha [8,55]. L’hypofibrinogénémie est souvent inférieure à 0,5 g/dl. Le TP est fréquemment abaissé, le TCA peut être allongé. On retrouve aussi des stigmates de CIVD avec l’augmentation des D-dimères et des PDF (produits de dégradation de la fibrine) [6].

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

hémophagocytose (%)

35

100 100

60 Janka 2007

Chan 2008

Diaz 2009

notre série


La diminution modérée des facteurs II, VII et X, contrastant avec un facteur V normal, traduisant alors une insuffisance hépatocellulaire parfois une coagulopathie de consommation. Cette dernière est de signification péjorative lorsqu’elle est présente [56]. Dans notre série : Le dosage du fibrinogène n’a été réalisé que chez 3 malades et il était bas chez 2 d’entre eux (66,66%) ce qui rejoint le pourcentage de la série de polazzi qui était à 62% alors que dans la série de Chen l’hypofibrinogénémie était retrouvée à 79%.


Tableau VIII : Signes biologiques du syndrome d’activation macrophagique selon les séries.

Tsuda[40] 1997

Polazzi [47] 2003

Chen [48] 2004

Diaz [49] 2009

Notre série

Atteinte hépatique (%)

47.82

90

83

78%

16.66

Hyperférritinémie(%)

NM

100

NR

86%

83.33

Hypertriglygéridémie(%)

NM

44

87

93%

83.33

Hyponatrémie(%)

NM

NM

NM

NM

16.66

Insuffisance rénale(%)

NM

NM

NM

NM

16.66

sCD25 (%)

NM

NM

NM

NM

NF

Activité NK basse (%)

NM

NM

NM

NM

NF

NM : non mentionné, NR : non retrouvé ; NT : non trouvé.

a. Bilan hépatique

L’atteinte hépatique est fréquente, d’intensité variable, retrouvée dans (80% des cas) : une cytolyse, précoce et parfois sévère, prédominant sur les ALAT, avec des transaminases en moyenne à 5 fois la normale, des phosphatases alcalines en moyenne à 3 fois la normale, une bilirubine en moyenne à plus de 6 fois la normale, accompagnée de signes d’insuffisance hépatocellulaire (hypoalbuminémie, diminution du facteur V à 70% de la normale) [57]. La cholestase, souvent plus tardive, avec élévation de la bilirubinémie semble plus fréquente et corrélée à un pronostic plus défavorable .La cytolyse et la cholestase sont observées dans près de la moitié des cas [57].


D’après Briaud, une augmentation constante des LDH (lacticodéshydrogénase) plasmatiques existe dans le SAM [58], reflète la lyse cellulaire [2]. Certains auteurs proposent d’inclure ce paramètre dans les critères diagnostiques de la maladie [6]. Dans notre série : L’élévation des transaminases était constatée chez un seul malade soit 16.66% des cas ce pourcentage reste très bas par rapport à ceux retrouvés dans les séries de Polazzi, Chen et Diaz qui étaient à 90%,83% et 78% respectivement. Le dosage des LDH est revenu élevé chez 5 malades, soit un pourcentage de 83.33% du total des patients, ce qui a concordé avec les résultats de la littérature où des taux de LDH élevés étaient fréquemment retrouvés, notamment dans la série de Laroche avec un pourcentage de 80% des cas.

b. Bilan lipidique L’hypertriglycéridémie souvent précoce, pouvant atteindre des taux à plus de 10 fois la normale [10]. Elle se produit dans 20% des cas [6]. En général, elle est supérieure à 2g/dl. Très caractéristique, elle s’accompagne d’une augmentation des lipoprotéines de très basse densité VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Elle correspond à un déficit en lipoprotéine lipase, inhibée par le TNF-alpha [8]. Elle permet de suivre l’activité de la maladie et se normalise lors de la guérison [25]. Le taux du cholestérol peut être normal [25], ou diminué. Par ailleurs, une hypercholestérolémie est constatée dans au moins une observation dans la littérature associée à une connectivite infantile. Cette élévation des triglycérides peut par elle-même être la cause de complications sévères telles qu’une pancréatite, qui peut répondre favorablement aux échanges plasmatiques [59]. Dans notre série : L’hypertriglycéridémie était constatée chez 5 de nos patients (83.33%). Elle était à 87% dans l’étude de Chen et à 93% dans celle de Diaz.

c. Hyperferritinémie

L’hyperferritinémie est quasi constante, cette augmentation parfois spectaculaire, multifactorielle (syndrome inflammatoire, nécrose hépatocellulaire) [10], excédant le plus souvent 10 fois les normes [6]. Les taux de ferritine sérique semblent être corrélés avec l’activité de la maladie, en particulier au cours de l’évolution sous traitement [60]. La physiopathologie de cette hyperferritinémie n’est pas complètement élucidée mais quelques hypothèses ont été envisagées [60] : - une diminution de la clairance de la ferritine liée à la diminution de ses récepteurs, - un relargage accru par les macrophages après érythrophagocytose, - ou un relargage accru par les organes riches en fer, comme le foie et la rate. L’hyperferritinémie est certes un excellent élément d’orientation [8], elle n’est cependant pas spécifique du SAM [6].


Des études multicentriques sont nécessaires pour déterminer le seuil des taux de ferritine à la fois sensibles et spécifiques du SAM. Dans notre série : La ferritinémie est élevée chez 100% des patients dans la série de Polazzi et chez 86% des patients dans la série de Diaz. Dans notre série les patients rapportant une élévation du taux de la ferritinémie ont représenté un pourcentage de 83,33% des cas. Emmenger et All ont suggéré une hyperfferitinémie supérieure ou égale à 10000 ug/l pour quelle soit considérée comme un bon marqueur du diagnostic. Henter et all (2007) ainsi que l’Histiocyte society (1991/2004) considèrent un taux supérieur à 500 ug/l suffisant pour que l’hyperferritinémie soit considérée comme élément du diagnostic du SAM. Dans notre série nos patients répondent aux critères diagnostiques de Henter et de l’Histocyte soceity avec des taux allant jusqu'à 47000 ug/l.

d. Bilan hydro électrolytique On peut observer une hyponatrémie avec natriurèse conservée et hypoprotidémie liées à une hémodilution suggérant l’existence d’une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique [6,10]. On peut également observer une insuffisance rénale aigue avec augmentation des taux plasmatiques de l’urée et de la créatinine parfois en rapport avec la toxicité directe de l’IL6 qui est néphrotoxique à doses supraphysiologiques. En effet, l’IL6 peut induire une protéinurie (45% des cas) et une élévation de la créatinine (65% des cas) [8]. Dans notre série : Comme le montre notre étude, et en accord avec les données de la littérature, les troubles hydroéléctrolytiques à type d’hyponatrémie et d’insuffisance rénale ont été constatées chez deux patients soit un chiffre de 33,33% des patients.

e. Autres

Une hypo- ou hypergammaglobulinémie polyclonale peut être notée [8]. Le sCD25 (récepteur soluble de l’interleukine 2), synthétisé par les lymphocytes T activés, est un marqueur très sensible du SAM puisque son augmentation est constante [61]. Les très hauts niveaux dosés dans le SAM ne sont en général pas observés lors d’affections bénignes mais peuvent être présents dans des hémopathies lymphoïdes telles que les leucémies aiguës lymphoblastiques, les leucémies liées au virus HTLV ou bien les leucémies à tricholeucocytes [61,62]. Le taux du sCD25 diminue en cas d’évolution favorable du SAM [61]. L’activité NK: rarement mesurée, elle serait diminuée au cours du SAM [61]. Nos résultats différaient parfois des données bibliographiques en raison probablement du nombre restreint de cas. Aussi, il serait intéressant de compléter notre série par une étude ultérieure regroupant des cas supplémentaires pour une meilleure crédibilité dans l’analyse des résultats.


3. Critères diagnostiques 3.1. Henter et all. (2007) - Critère 1 : Diagnostic moléculaire de lymphohistiocytose hémophagocytaire . - Critère 2 : 5 des 8 critères suivants:

- Fièvre - Splénomégalie - Cytopénies affectant 2 lignées ou plus :

Hémoglobine < 90 g/l

Plaquettes < 100 Giga/l,

.Neutrophiles < 1 Giga/l - Hypertriglycéridémie >3 mmol/l et/ou hypofibrinogénémie< 1,5 g/l - Hémophagocytose dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions lymphatiques - Activité natural killer diminuée ou absente - Ferritine > 500 μg/l - sCD25 ≥ 2400 U/ml.

3.2. Histocyte Society 1991/2004 4 critères doivent être présents :

Cliniques Fièvre > 7 jours Splénomégalie Biologiques Bi- ou pancytopénie avec moelle riche TG > 2 mmol/l et/ou fibrinogène < 1,5g/l Ferritine> 500 μg/l sCD25 sanguin

Histologiques Hémophagocytose (medullaire, splénique, GG) Absence de signe de malignité

3.3. Imashuku 1997 (tous les critères sont exigés) : Critères cliniques : Fièvre > 7 jours, avec pics > 38,5 °C.

Critères biologiques : Cytopénie sur 2 ou 3 lignées (Hb < 9 g/dl, neutrophiles < 100/mm3, plaquettes < 100

000/mm3), non expliquée par une moelle pauvre ou dysplasique ; Augmentation de la ferritine plasmatique (> 3DS ou > 1000 ng/ml) ;


Augmentation de la LDH (> 3DS ou > 1000 UI/l). Critères histologiques : Hémophagocytose (médullaire, splénique ou ganglionnaire).

3.4. Tsuda 1997 (tous les critères sont exigés) : Fièvre > 7 jours ; Cytopénie inexpliquée sur deux ou trois lignées ; Hémophagocytose médullaire avec histiocytose > 3 p. 100 (ou > 2 500/ml) ou

présence d’hémophagocytose hépatique, splénique ou ganglionnaire. Tableau IX: Tableau comparatif entre les critères diagnostiques de la littérature et ceux de notre série

Cas1

Cas 2

Cas 3

Cas 4

Cas 5

Cas 6

Total des cas/critères

Henter et all(62)

6/6

6/6

6/6

5/6

5/6

3/6

3

Histocyte society (63)

5/5

5/5

5/5

5/5

5/5

3/5

5

Tsuda (40)

5/5

5/5

5/5

5/5

5/5

2/5

5

Imatshuku(42)

5/5

5/5

5/5

3/5

3/5

2/5

3

Presque tous les patients ont réunis les critères minimums nécessaires au diagnostic pour au moins deux suggestions de littérature. L’activité NK et du taux de sCD25 n’a été réalisé chez aucun patient. V. Diagnostic différentiel Le diagnostic de SAM est difficile dans la mesure où de nombreuses circonstances paraissent pouvoir favoriser son apparition (lymphome, cancer, maladie systémique, infection, etc.) et que les symptômes correspondant à ces circonstances peuvent être au premier plan masquant, ou ne suggérant pas cliniquement, ceux du SAM. Il faudra donc y songer, malgré sa rareté, de parti pris, dans les circonstances sus-indiquées et/ou devant une aggravation progressive évoluant vers un choc septique souvent associé à l’apparition d’une bicytopénie et d’un état inflammatoire intense. Il n’est pas possible de discuter ici tous les diagnostics d’une fièvre. Celui-ci est souvent complexe et il repose avant tout sur l’interrogatoire et la recherche des circonstances de survenue, la connaissance des antécédents en tenant compte particulièrement de ceux à type de lymphome ou de maladie hématologique, de cancer, de chimiothérapie, de maladie systémique, etc., dans lesquels se développe, avant tout, le SAM.


Outre ces éléments d’interrogatoire, l’examen clinique minutieux, l’interprétation des examens biologiques, l’aide des examens radiologiques et immunologiques et finalement la ponction médullaire permettront le diagnostic. Le dosage de la ferritine paraît également d’un bon apport.

VI. Diagnostic étiologique

Les causes de SAM sont traditionnellement répertoriées en causes primaires (génétiques), apanage des présentations pédiatriques, et secondaires (réactionnelles) qui sont habituellement observées chez l’adulte.

1. Formes primaires

Les formes génétiques sont en lien avec des anomalies constitutives de la physiologie des cellules NK et/ou des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Il s’agit d’affections génétiques rares que l’on peut diviser en deux grandes catégories : la lymphohistiocytose familiale (FHL), maladie autosomique récessive, et les formes associées aux déficits immunitaires primitifs (Syndrome de Chediak-Higashi, Syndrome de Griscelli et le Syndrome de Lymphoprolifération liés à l’X). La lymphohistiocytose familiale est une maladie de la petite enfance, due à des mutations inactivatrices du gène de la perforine et des gènes impliqués dans le trafic des granules de cytotoxicité. Les manifestations neurologiques sont habituellement au premier plan [64].Le pronostic global est globalement sombre et le traitement repose sur l’allogreffe de moelle osseuse. Le syndrome de Chediak-Higashi et le syndrome de Griscelli sont des déficits immunitaires primitifs caractérisés par des troubles dans le trafic des protéines intracellulaires. Certaines protéines lymphocytaires, notamment la perforine ou le CTLA-4 se voient dérivées de leur destination théorique et adressées vers les lysosomes intracellulaires où elles sont dégradées. Le Syndrome de Lymphoprolifération liés à l’X (XLP) ou syndrome de Purtilo, est également un déficit immunitaire primitif d’origine génétique, caractérisé par une réponse inappropriée à une infection par le virus Epstein-Barr (EBV), qui peut se traduire par une activation lymphohistiocytaire et sur le plus long terme par des lymphomes B. Le gène SAP (Signalling lymphocyte activation molecule-Associated Protein) régulant l’activation des lymphocytes T est impliqué dans 60% des cas [64].Les malades atteints de XLP sont notablement déficients en cellules NK, qui semblent jouer un rôle clé dans la réponse à EBV. Toutes ces pathologies ont donc en commun une activation primitive lymphocytaire T, souvent déclenchée par une infection opportuniste, avec production majeure de cytokines pro-inflammatoires (IFN γ, IL-1, IL-6, TNF- α), puis une activation macrophagique qui participe aux lésions tissulaires disséminées. La chimiothérapie et les immunosuppresseurs apportent parfois une amélioration transitoire de la maladie, mais le traitement curatif implique une greffe de moelle [65]. Dans notre série le SAM est survenue sur la maladie de Griscelli chez un malade, évoquée devant l’aspect grisâtre des cheveux avec notion d’infections à répétition, et confirmée par l’étude histopathologique qui a parlé des cheveux pales avec répartition hétérogène en motte


de la mélanine et aussi par la biologie moléculaire. On a retenu la présence d’un déficit immunitaire primitif associé devant un taux bas des lymphocytes B CD3+ et CD19+ sur la sous population lymphocytaire.

Chez 2 autres cas le bilan du déficit immunitaire a été demandé dans le cadre d’une enquête étiologique, un déficit immunitaire primitif a été retenu devant un taux bas des IG M au dosage des immunoglobulines chez un malade et un déficit en HLA-DR sur la sous popuplation lymphocytaire de l’autre. Les 2 malades ont été adressés dans un service d’immunologie clinique spécialisé pour une prise en charge étiologique et thérapeutique complémentaires.

2. Formes secondaires

Les SAM secondaires sont rencontrés chez l’adulte. Leur physiopathologie exacte n’est pas comprise. Les proportions de chacune des causes potentielles de SAM sont extrêmement variables d’une série à une autre. Les infections, en particulier virales viennent en tête de liste, représentant 50% des cas de SAM secondaires, suivies par les pathologies lymphoïdes ou tumorales malignes (30%) et auto-immunes (5-10%) [66]. Dans les différentes séries publiées, la cause du SAM reste indéterminée pour une petite proportion de patients (de l’ordre de 5%).

Figure 9 : le pourcentage des différentes étiologies des SAM secondaires

a. Infections

Des cas de SAM ont été décrits au cours de tous les types d’infections. Les infections virales, en particulier aux virus du groupe herpès (CMV, EBV, VZV, HSV, HHV-6, HHV-8) représentent la majeure partie des SAM d’origine infectieuse. Les patients immunodéprimés (infection par le VIH ou sous traitement immunosuppresseur) sont les plus susceptibles de développer un SAM au cours d’une telle infection. En deuxième lieu viennent les infections à mycobactéries (BK ou mycobactéries atypiques), les infections à germes pyogènes (salmonelles notamment) ou intracellulaires (mycoplasmes, rickettsies…) [67].

0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%50%

infections lymphomes ettumeursmalignes

autres indétérminée

50%

30%

15%

5%

étiologies SAM secondaires


Enfin, certaines infections parasitaires (leishmanioses notamment) peuvent exceptionnellement se révéler par un SAM.

b. Hémopathies et néoplasies Une série récente [68] a retrouvé une hémopathie maligne comme facteur causal de SAM dans 92 sur 162 cas (57%). Les Lymphomes Malins Non-Hodgkiniens (LMNH) représentaient la part la plus importante de ces hémopathies (35%), mais il était également observé une proportion notable de maladies de Hodgkin (10,5%) et de maladies de Castleman (10,5%). Les leucémies aiguës ne sont qu’exceptionnellement associées à un SAM [69]. Les hémopathies de bas grade non transformées ne s’accompagnent habituellement pas de SAM. Des cas de SAM ont également été décrits dans le suivi de tumeurs d’organes solides, en particulier des carcinomes gastrique ou ovarien, des sarcomes ou des cancers pulmonaires à petites cellules. Dans notre série le SAM était secondaire à un lymphome de Hodgkin stade III chez un malade et à une leucémie aigue lymphoide chez un autre cas et à une leucémie myéloïde grade1 secondaire sur un néphroblastome gauche chez une patiente.

c. Maladies de système

Les deux maladies système classiquement associées au SAM sont le Lupus Erythémateux Systémique (LES) et la Maladie de Still de l’Adulte (MSA). Le SAM peut accompagner la poussée inaugurale du LES, annonçant une maladie volontiers plus sévère dans son évolution. Les atteintes cardiaques (myocardites, péricardites) semblent notablement plus fréquentes au cours des LES révélés par un SAM [69]. Un SAM peut également accompagner la MSA à sa phase initiale, et doit être évoqué devant des chiffres de ferritine particulièrement élevés (> 10 000 ng/mL) ou des chiffres de polynucléaires neutrophiles « anormalement » normaux. Toutes les maladies auto-immunes de l’adulte peuvent virtuellement être associées à un SAM, mais celui-ci est habituellement secondaire à une pathologie infectieuse opportuniste, chez des malades sous traitement immunosuppresseur. Cela est particulièrement vrai chez les patients atteints de MICI qui peuvent présenter des manifestations particulièrement bruyantes de primo-infection EBV ou de réactivation CMV [69].

d. HIV et autres immunodéficiences Un terrain d’immunodépression est observé dans environ 50% des cas de SAM. L’infection par le HIV en particulier est un important pourvoyeur de SAM, d’une part en raison du risque élevé d’infections opportunistes (tuberculose, CMV…), mais surtout du fait du risque élevé de survenue de lymphomes [70]. La maladie de Castleman multicentrique, causée par l’infection à HHV-8 est une cause importante de SAM chez les patients infectés par le HIV. Le diagnostic différentiel principal de cette affection est le LMNH, qu’il convient d’éliminer systématiquement devant un tableau de SAM chez un patient infecté par le HIV.


e. Causes médicamenteuses

La prise de certains médicaments (comme un traitement immunosuppresseur, une chimiothérapie, la phénytoine, le méthotrexate, la carbamazépine, le phénobarbital, et une nutrition parentérale prolongée avec des lipides solubles) peut être associée à la survenue d’un SAM [70], parfois dans le cadre d’un DRESS syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). VII. Prise en charge thérapeutique Comme pour les aspects diagnostiques, les recommandations officielles sont celles utilisées dans la prise en charge des SAM pédiatriques [70]. La prise en charge thérapeutique du SAM doit répondre à 3 urgences : le contrôle de la réponse inflammatoire, le traitement de l’affection causale, et l’éventuelle suppléance d’organes chez le malade défaillant.

1. Traitement symptomatique

La prise en charge des SAM impose souvent une charge de soins importante et nécessite une surveillance étroite en raison d’une aggravation qui peut être aussi importante que rapide. L’équilibre hydro électrolytique doit être optimisé, sous surveillance des paramètres

hémodynamiques. Les défaillances d’organes sont suppléées de façon spécifique (ventilation artificielle,

catécholamines…). Les troubles de coagulation peuvent nécessiter des transfusions importantes :

transfusions de culots globulaires, plaquettaires, de fibrinogène et de plasma frais congelé.

Antipyrétiques Traitement anti-infectieux large probabiliste

2. Contrôle de la réponse inflammatoire par le traitement spécifique

Le traitement du SAM secondaire n’est pas encore bien codifié. Les corticoïdes et les gammaglobulines polyvalentes, la ciclosporine ainsi que certains médicaments cytotoxiques (cyclophosphamide, Etoposide) ont été proposé comme traitement spécifique. La corticothérapie systémique a sa place dans le traitement des SAM, notamment lorsqu’il existe une suspicion de maladie de système sous-jacente [71]. Les corticostéroïdes sont habituellement administrés par voie intraveineuse sous forme de bolus de 15mg/kg puis à la dose de 1mg/kg/j [71]. Il convient d’être prudent en cas de suspicion d’hémopathie lymphoïde, pour laquelle l’utilisation précoce de corticoïdes peut perturber les prélèvements histologiques nécessaires au diagnostic étiologique. Les immunoglobulines polyvalentes ont été utilisées en pédiatrie au cours des SAM secondaires à des infections virales [70,71]. Leur efficacité est néanmoins débattue et leur usage n’est pas recommandé pour la prise en charge du SAM.


La ciclosporine est un immunosuppresseur utilisé dans les protocoles de traitement des formes « primaires/génétiques » de SAM, notamment en traitement de maintenance après le contrôle initial de la poussée par étoposide et corticoïdes [71]. La ciclosporine a été décrite efficace dans certaines situations de SAM secondaires [72]. L’étoposide (VP16) est une molécule de choix en cas de SAM sévère. Son efficacité a été attestée dans des études pédiatriques, sur des SAM associés à l’infection par EBV [71], avec un bénéfice observé sur la mortalité. Il s’utilise par voie intraveineuse à la dose de 150mg/m2 en dose unique, qui peut éventuellement être renouvelée après 48h en cas de SAM persistant. Ce traitement permet en général une extinction de la réponse inflammatoire en 24 à 48h. L'étoposide est le traitement de référence des SAM en association à la corticothérapie, une étude pédiatrique montre que l’utilisation précoce de cette association est accompagnée d’une survie globale meilleure [73]. Par ailleurs les injections intrathécales de méthotrexate avaient permis de traiter les atteintes du système nerveux central [73], fréquentes et très péjoratives, dans les formes pédiatriques de SAM (le VP16 ne passant pas la barrière hémato méningée). Malgré l’efficacité fréquente de ces traitements, les rechutes fréquentes ont conduit les équipes pédiatriques à proposer, dès la rémission obtenue, une greffe de moelle allogénique surtout dans les cas de SAM primaires.

3. Traitement de l’affection causale

Le contrôle de la réponse inflammatoire est nécessaire, mais insuffisant pour espérer une issue favorable au cours de la prise en charge du SAM. L’identification et le traitement de l’affection causale sont urgents, sous peine de voir récidiver les manifestations systémiques et l’éventuelle défaillance d’organes propres à la maladie. Les SAM associés à une hémopathie maligne doivent faire l’objet d’une chimiothérapie de cytoréduction en urgence (protocole R-CHOP par exemple pour la prise en charge des lymphomes B). En cas de maladie de Castleman, un traitement par rituximab peut-être proposé après contrôle de la réaction inflammatoire par étoposide. En cas de SAM associé à une infection par le CMV ou le VZV, des traitements antiviraux peuvent être administrés. Il n’existe en revanche pas de traitement antiviral validé pour les infections à EBV, HHV-6 ou HHV-8. L’efficacité du rituximab n’a pas été directement évaluée au cours du SAM. Plusieurs auteurs proposent néanmoins cette arme thérapeutique en dernier recours du traitement des SAM EBV-induits, qu’ils soient ou non associés à une pathologie lymphomateuse [73]. En pratique, la prise en charge des formes sévères de SAM nécessite une coopération multidisciplinaire afin de déterminer la meilleure stratégie thérapeutique et de diagnostic étiologique. La sévérité du pronostic en l'absence de prise en charge adaptée à la sévérité et à l'étiologie du syndrome justifie une attitude thérapeutique et diagnostique agressive.


Dans notre série : Cinq de nos patients ont bénéficié d’une antibiothérapie probabiliste à large spectre avec un bolus de méthylprednisolone et de la VP16 à 150mg/m2 pendant 3 jours puis relai par corticothérapie par voie orale à 1 mg/kg/j avec une dégression progressive. Le 6éme patient est décédé avant de démarrer tout traitement. Devant la répétition des activations macrophagiques chez 3 de nos patients on a du reconduir le même traitement et chez 2 d’entre eux on a associé de la ciclosporine. La persistance de la fièvre avec atteinte hématologique malgré le traitement initial a nécessité un traitement par du méthotrexate en intrathécale à 2 reprises chez un seul malade. Une transfusion de culot globulaire et plaquettaire était nécessaire pour 3 malades, globulaire seule chez un malade et plaquettaire seule chez un malade. Nous pouvons proposer, à la suite de notre étude, une stratégie thérapeutique exposée comme suit : (Algorithme 1) Algorithme 1 : Stratégie thérapeutique proposé à la suite de notre étude.

Réalisation du bilan infectieux et mise en route du traitement à large spectre anti infectieux

Pas d’étiologie infectieuse retrouvée : ttt immunomodulateur par corticottt + étoposide en attendant le résultat du bilan inflammatoire et histologique.

En l’absence de réponse thérapeutique : intensification du traitement par ciclosporine voire chimio.

La surveillance de la réponse thérapeutique est effectuée selon la clinique (fièvre), le besoin transfusionnel et la biologie basée sur la NFS, la ferritinémie et la triglycéridémie

Réunion des critères clinico biologiques requis pour le diagnostic du SAM


VIII. Evolution et pronostic Sous traitement, l’évolution peut �

royaume du maroc universite mohamed v faculte …...iv- diagnostic positif 1. présentation clinique...

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