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Résistance d’Aspergillus
aux antifongiques azolés
Académie Nationale de Pharmacie
Mercredi 16 septembre 2015
Dr Arnaud FEKKAR, MCU-PH
Service de Parasitologie-Mycologie
Hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris
Faculté de médecine, Université Pierre et Marie Curie – Paris 6
Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, CIMI-Paris
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• Levures et champignons filamenteux
– Candida, Aspergillus
• Infections opportunistes
– Greffé de moelle ou d’organes solides
– Corticothérapie
– Patients de réanimations
• Morbi-mortalité importante
• Coût / surcoût élevé
LES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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Fischer et al ; Nature 2012
Riz
Blé
Abeilles
Coraux
Batraciens
Tortues
EMERGING FUNGAL THREATS TO ANIMAL, PLANT AND ECOSYSTEM HEALTH
Puccinia graminis
Aspergillus sydowii
Magnaporthe oryzae
Batrachochytrium dendrobatidis
Geomyces destructans
Chauve-
souris
Nosema species
Fusarium solani
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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• 4 classes d’antifongiques
utilisées pour les infections
invasives
– Échinocandines
– Azolés
– Polyène = amphotéricine B
– Flucytosine (1 molécule)
Gow et al ; Nat Rev Microbiol. 2011
Paroi
Membrane
Synthèse de l’ADN
LES TRAITEMENTS ANTIFONGIQUES
• Aspect médical
• Aspect environnemental
• Aspect socio-économique
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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Antimycosiques à usage
systémique :
8ème position (en valeur)
Part de marché : 177 M
euros (2,9%)
Rapport ANSM ; juin 2014
Agence Nationale de Sécurité du
Médicament et des produits de
santé :
CLASSES LES PLUS VENDUES À L’HÔPITAL
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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Rapport ANSM ; juin 2014
15ème position : Cancidas
23ème position : Vfend
en valeur
SPECIALITES LES PLUS VENDUES À L’HÔPITAL
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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Données : E. Guiller, Pharmacie PSL
Tarif journalier pour un traitement curatif, patient de 65 kg
1,33 0,82
620
448
270
76123
438
0
100
200
300
400
500
600
700
19881998
2001
20022005
2008
PRIX DES ANTIFONGIQUES À L’AP-HP
en euros
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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Aspergillus : champignon de
l’environnement présent dans
l’air
Aspergillose invasive : 10% des
immunodéprimés
Aspergilloses chroniques : 3
millions d’individus touchés
Première ligne de traitement et
prophylaxie = azolés
Itraconazole, voriconazole,
posaconazole
Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013
Aspergillose
invasive ;
patient AGMO
LES ASPERGILLOSES
Park and Mehrad, Clin Microbiol Rev 2009
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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LES TRIAZOLES
itraconazolevoriconazole
posaconazole
isavuconazole
Inhibiteur de la 14-α lanostérol déméthylase
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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MÉCANISMES D’ACTION DES AZOLÉS
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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Curr Opin Infect Dis 2013
PLoS Pathog 2013
EMERGENCE DES RESISTANCES AUX AZOLES
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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• Jusqu’aux années 2000
– Cas sporadiques survenant chez des patients traités au long cours
• A partir de 2007
– Plusieurs cas chez des patients n’ayant pas reçu d’antifongiques
triazolés
– Isolats porteurs de la mutation TR34 : répétition en tandem dans
la région promotrice du gène cyp51A codant pour la sterol 14-
α-demethylase
augmente l’expression du gène
– + L98H = substitution en acides aminés : leucine / histidine
Verweij et al, NEJM 2007
EVOLUTION DES PROFILS DE RESISTANCE
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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• Résistance croisée entre
– itraconazole, voriconazole et
posaconazole
– ainsi qu’avec 6 azolés utilisés
dans le milieu agricole
Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013
Van der Linden et al, Clin Infect Dis 2013
• Isolats environnementaux : mutation TR34/L98H majoritaire
• 99% des inhibiteurs de déméthylase (25 types d’azolés) sont
utilisés dans l’agriculture
LIEN ENTRE RESISTANCE ET FONGICIDES AGRICOLES
voriconazole
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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LIEN ENTRE RESISTANCE ET FONGICIDES AGRICOLES
• En Hollande, > 30 de fongicides/herbicides autorisés dont 19
azolés
• Même profil de résistance entre nouveaux fongicides agricoles
et médicaments triazolés
Snelders et al, PLoS One 2012
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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EXPANSION CLONALE
• 255 isolats obtenus
en Europe
• Moins de variabilité
génétique au sein des
isolats porteurs de
TR34/L98H
Camps et al, J Clin Microbiol 2012
Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013
Mavridou et al, PLoS One 2013
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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• Peu d’études
• % variable selon la population
– 1,1% (hématologie) et 4,6 - 8% (mucoviscidose)
• Étude RADAR (Risk in aspergillosis detection of azole
resistance)
– Prospective nationale
– 12 centres
• La Pitié-Salpêtrière
– Septembre 2013-septembre 2014 : 45 résistants / 319 isolats (14,1%)
EN FRANCE
Alanio et al ; J Antimicrob Chemother 2011
Morio et al ; J Antimicrob Chemother 2012
Burgel et al ; Antimicrob Agents Chemother 2012
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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• Effets de la mutation sur le champignon ?
• Pas de « fitness cost »– Pas de modification dans la croissance
– Pas de différence de virulence
– Sporulation accrue (en présence de fongicide)
• Peu probable que les souches résistantes disparaissent
d’elles-mêmes
CONCLUSION - PERSPECTIVES
Doukas et al, Fungal Genet Biol 2012
Mavridou et al ; PLoS 2013
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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CONCLUSION - PERSPECTIVES
• Apparition de champignon pathogènes humains
(Aspergillus) résistants aux antifongiques azolés
• En lien avec l’utilisation d’antifongiques azolés dans le
monde agricole
• Conséquences importantes sur la prise en charge des
patients atteints d’aspergilloses
• Renforcer la surveillance épidémiologique
• Utiliser chez les patients des bithérapies antifongiques ?
• Envisager une réflexion commune sur l’utilisation des
azolés dans le domaine agricole
LES MYCOSES
INVASIVES
TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUESLES AZOLES
CONCLUSION
PERSPECTIVESRESISTANCE AUX AZOLES
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Résistance d’Aspergillus
aux antifongiques azolés
Académie Nationale de Pharmacie
Mercredi 16 septembre 2015
Dr Arnaud FEKKAR, MCU-PH
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