rupatadina en rinitis alergica pdf negro...electrocardiographic effects of rupatadine fumarate, a...

1

Dr Negro AlvarezAbril 2004

www.alergomurcia.com 1

Dr José Mª Negro AlvarezH.U. “Virgen de la Arrixaca”. Murcia Profesor Asociado de Alergología



Alergenos

Submucosa

BB

Sensibilización Re-exposición

CPA

MHC-II Efectosclínicosinmediatos

Mediadores

TCR

Vía aérea

IL-4

HistaminaPGs, LTs,PAF, etc

EfectosclínicostardíosIL-3,5

GM-CSFE

Th2Th2

Th2Th2

IL-4

2



ANTIHISTAMÍNICOS H1Papel de la histamina

en las vías aéreas superiores• Identificada en la enfermedad activa y en el fluido

nasal tras la provocación con alergeno• Contribuye a:

- estornudos- prurito- rinorrea- síntomas oculares- congestión (papel menor?)

Mc Lean et al. J Allergy Clin Immunol 1997, 59, 165-70



ANTIHISTAMÍNICOS H1

El antihistamínico ideal• Absorción no influida por alimentos

• Sin interacciones medicamentosas

• Elevada afinidad por el receptor H1

• Enlace específico y persistente

Principio activo de elevada eficaciasin efectos secundarios no deseados

3




Propiedades adicionales deseables

• Propiedades antiinflamatorias

• Reducción de la congestión nasal



1937StaubBovet

4



1942

Hidroxicina



INCONVENIENTES DE LOS ANTI-H1 DE PRIMERA GENERACIÓN

• CORTA VIDA MEDIA ( VARIAS DOSIS / DÍA)• EFECTOS SECUNDARIOS:

– SOBRE SNC:• SOMNOLENCIA• AGITACIÓN• SEQUEDAD DE MUCOSAS• AUMENTO APETITO• AUMENTO PESO

– TERATOGENICIDAD– OTROS:

• NAUSEAS, VÓMITOS• RETENCIÓN URINARIA, ETC

5




Receptores H1 del SNC

Control Epinastina Clorfeniramina



1979

AstemizolTerfenadina

6



ANTIHISTAMÍNICOS H1SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS (ORALES)Efectos adversos cardíacos:

• ASTEMIZOL.Torsade de points: 13 pacientes..Prolongación Q-T: 5 pacientes..Bloqueo A-V: 5 pacientes.

• TERFENADINA.Torsade de points: 18 pacientes..Prolongación Q-T: 4 pacientes.

(EAACI position paper. The clinical safety of H1-receptor antagonists. Allergy 1996; 51: 666-675).



ANTIHISTAMÍNICOS H1SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS (ORALES)

Efectos adversos cardíacos. Posibles causas:

. SOBREDOSIFICACIÓN

. ASOCIACIÓN A KETOKONAZOL

. ASOCIACIÓN A ITRACONAZOL

. ASOCIACIÓN A ERITROMICINA

(EAACI position paper. The clinical safety of H1-receptor antagonists. Allergy 1996; 51: 666-675).

7



CETIRIZINADESLORATADINAFEXOFENADINALEVOCETIRIZINA

ASTEMIZOLEBASTINALORATADINAMIZOLASTINARUPATADINATERFENADINA

LORATADINA

HÍGADO Citocromo P-450CYP3A4Citocromo P-450CYP2D6

PRECAUCIÓN SU USO CON:•MACRÓLIDOS•KETOCONAZOL, ETC

MIZOLASTINA

Citocromo P-450CYP2A6



ANTIHISTAMÍNICOS H1DROGASDROGAS SISTEMA SISTEMA ENZIMÁTICOENZIMÁTICO

BIODISPONIBIODISPONIBILIDADBILIDAD

AstemizolCetirizinaDesloratadinaEbastinaFexofenadinaLoratadinaLevocetirizinaMizolastinaRupatadinaTerfenadina

CYP3A4NoNoCYP3A4NoCYP3A4, 2D6NoCYP3A4, 2A6CYP3A4CYP3A4

2 %97 %83-87%Muy baja60-70 %14 %90-95%65 %No datos1,6%

8



Astemizol

Terfenadina

Ketoconazol

Eritromicina

Cimetidina (?)

Prolongación Prolongación del del QTcQTc

BLOQUEO BLOQUEO CANALES CANALES

K+K+

CYP CYP 34A34A

CARDIOTOXICIDAD DE LOS ANTICARDIOTOXICIDAD DE LOS ANTI--H1H1

ARRITMIASARRITMIAS



Los 90’s

CetirizinaLoratadinaEbastina

MizolastinaFexofenadina

AzatadinaLevocabastina

9



Siglo XXI

DesloratadinaLevocetirizina

Rupatadina



terfenadina fexofenadinaStaubBovet

fenbenzamina

Efecto anti-histamínico

Efecto anti-colinérgico

Efecto sedativo

clorfeniramina astemizol

cetirizinaloratadina

19961937 1942 1979 1988 2001

Levocetirizinadesloratadina

Ebastinamizolastina

Hidroxicina

Rupatadina

10



Rupatadina Rupafin 20 comp 10 mg 1 comp/día 12,65 0,63

Desloratadina Aerius 20 comp 5 mg 1comp/día 12,32 0,62

Levocetirizina Xazal 20 comp 5 mg 1 comp/día 11,17 0,560,5310,611 comp/día20 comp 10 mgMizolenMizolastina0,326,441 comp/día20 comp 10 mgClarityneLoratadina0,469,271 comp/día20 comp 120 mgTelfastFexofenadina

0,631,02

12,6520,33

1 comp/día1 comp/día

20 comp 10 mg20 comp 20 mg

EbastelEbastel Forte

Ebastina0,316,291 comp/día20 comp 10 mgZyrtecCetirizina

Costo/día(euros)

Precio(euros)

PosologiaPresentaciónNombre comercial

Principio activo



Mecanismo

de Acción

de Rupatadina

Desgranulación

Alergeno

Mastocito

PAF

PAF

HISTAMINA HISTAMINA

Eosinofilo

PAF

REACCION INMEDIATA

EstornudosRinorreaPrurito nasalPrurito ocular

FACTORES QUIMIOTACTICOS

CITOCINAS

REACCION TARDÍA

Bloqueo nasalReacción inflamatoria

Neutrófilo

PAF

11



Factor Impacto: 1,325Antihistamínicos:

Cetirizina (UCB)Loratadina (Schering Plough)Levocabastian (Janssen)

Anti PAFSR-27417A (Sanofi Recherche)Web 2085 (Boehringer Ingelgheim)

Antihistamínico + Anti PAFRupatadina (Uriach & Cia)SCH 37370 (Schering Plough)

Queralt M, Merlos M, Giral M, Puigdemont A. Dual effect of a new compound, rupatadine on edema induced by PAF and histamine in dogs: comparison with antihistamines and PAF antagonists. Drug Develop Res 1996; 26: 12-18



Estudios Preclínicos

La capacidad de Rupatadina de inhibir la inflamación durante la

alergia se debe a la sumade su potencia

antihistamínica, anti-PAF y de sus propiedades

antiinflamatorias.

12



Factor Impacto: 3,666

Pérez I, de la Cruz G, Villa M, et al. Rupatadine in allergic rhinitis: pooled analysis of efficacy data. 2002; 57 Suppl 73: 245



13



14




Izquierdo I, Lurigados C, Pérez I, Forn J. Rupatadine exhibits a better profile than ebastine in patients with seasonal allergic rhinitis. 2001; 56 Suppl 68: 200



Perfil ClínicoEnsayo clínico Fase III en RAEComparación de Rupatadina 10 mg, ebastina 10 mg y placebo. Allergy 2004; 59:766-771

- N = 243 pacientes.

- Ensayo clínico randomizado, doble ciego, de grupos grupos paralelos, y controlado con placebo

- Se comparó una dosis diaria de rupatadina 10 mg con ebastina 10 mg y con placebo, durante 14 días.

- Rupatadina 10 mg fue superior a placebo en la reducción de las puntuaciones medias diarias para el total de los síntomas con una diferencia absoluta de un 33% respecto a los valores basales (13% para placebo).

15



Comparación de Rupatadina 10 mg, ebastina 10 mg y placebo.Allergy 2004; 59:766-771

Ensayos clínicos Fase III en RAE



Double-blind, multicenter, parallel clinical trial tocompare the efficacy and safety of 10 and 20 mg of

rupatadine and 10 mg of loratadine in the treatment of seasonal allergic rhinitis (France)

(Datos en archivo)

16



Ensayo clínico Fase III en RAE

Comparación de Rupatadina 10 mg y 20 mg versus loratadina 10 mg. J Invest Allergol Clin Inmunol 2004; 14: 34-40

- N = 339 pacientes

- Ensayo clínico randomizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo

- Rupatadina 10 y 20 mg mostró diferencias significativas frente a loratadina tanto en la puntuación total de los síntomas (p

17



Double-blind, multicenter, parallelgroup clinical trial to compare the

efficacy and safety of rupatadine 10 and 20 mg, loratadine 10 mg

and placebo in the treatment ofperennial allergic rhinitis

(Datos en archivo)



Ensayo clínico Fase III en RAP

Comparación de Rupatadina 10 mg y 20 mg frente a loratadina 10 mg y placebo

- N = 283 pacientes

- Randomizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo.

- Una dosis diaria durante 28 días

- Rupatadina fue significativamente superior a placebo en tres de los síntomas por separado (rinorrea, estornudos y prurito ocular), mientras que loratadina sólo fue significativamente mejor que placebo en cuanto a rinorrea y prurito nasal.

18



Ensayo Clínico Fase III RAP. Comparación de Rupatadina 10 mg y 20 mg frente a loratadina 10 mg y placebo.



Lurigados C, Izquierdo I, Paredes I, García Gea C, Morte A, Barbanjo MJ. Central and peripheral CNS evaluation of rupatadine fumarate: a new H1-antihistamine and PAF antagonist. 2000; 55 Suppl 63: 275


19





20






Izquierdo I, Pérez I, Villa M, Giral M, Merlos M, Forn J. Lack of electrocardiographic effects of rupatadine fumarate, a new non sedating selective histamine H1-recptor and PAF antagonist. 2001; 56 Suppl 68: 200

21



Los resultados de 290 voluntarios sanos y 790 pacientes que recibieron dosis entre 2 y 80mg una vez al día durante cuatro semanas, no revelan ningún QTc significativamente normal, ni cambios sobre los valores basales ni sobre la dispersión



La Rupatadina es una molécula:

• Con acción selectiva anti-H1– No efectos anticolinérgicos– No efectos sobre SNC

• Efecto anti-PAF (estudios en animales)• Inicio rápido (1 h) y mantenido (> 24 h)• Segura

– No efectos cardiotóxicos

rupatadina en rinitis alergica pdf negro...electrocardiographic effects of rupatadine fumarate, a...

Documents