S-NET B 型･ C 型慢性肝炎勉強会

｢ B 型･ C 型慢性肝炎の最新の話題｣～病診連携パスを活用した新しい IFN 治療～

静岡市立静岡病院 消化器内科小柳津 竜樹

平成 25 年 3 月 1 日

病因別にみた肝がんによる死亡数の経年的推移（ 1977-2005 年）

わが国のＢ型肝炎ウイルスの持続感染者（ＨＢＶキャリア）は約 130 万人～約 150 万人と推計されている。B 型肝炎ウイルスの持続感染に起因すると考えられる肝がんの死亡の割合は 1977 年から現在に至る　 まで人口 10 万人に対し５以下と一定の割合で推移している。

田中純子　日本臨床　 69 巻　増刊号４； 15-22 （ 2011 ）　　

1980 1985 1990 1995 20000

10

20

30HBs 抗原陰性

HBs 抗原陽性

HCV 抗原陽性

非 B 非 C

2005（人口 10 万人対）

日本肝臓学会編：慢性肝炎の治療ガイド 2008 ，文光堂，東京， 2007 ． p.3

B 型肝炎と C 型肝炎の自然経過B 型肝炎ウイルス感染後の経過

乳幼児

成人

急性肝炎

急性肝炎

慢性化 慢性肝炎 肝硬変

治癒

治癒

肝細胞癌

C 型肝炎ウイルス感染後の経過

急性肝炎

慢性化 慢性肝炎 肝硬変

治癒

肝細胞癌

30%

70%

日本肝臓学会編：慢性肝炎の治療ガイド 2008 ，文光堂，東京， 2007 ． p.3 （一部改変）

B 型肝炎と C 型肝炎に対する治療介入の効果B 型肝炎の治療

慢性化

急性肝炎 慢性肝炎 肝硬変 肝発癌を予防

C 型肝炎の治療

抗ウイルス薬※ 抗ウイルス薬(PEG)IFN

抗ウイルス薬

慢性化

急性肝炎 慢性肝炎 肝硬変 肝発癌を予防

IFN※ (PEG)IFN, (PEG)IFN+RBVProI+PEG-IFN+RBV

肝庇護剤

IFN, PEG-IFN+RBV

肝庇護剤※ 保険適応なし

(PEG)IFN 少量長期

B 型肝炎

B 型肝炎 ウイルスマーカーと自然経過 B 型慢性肝炎の治療　 ・ 治療の目標　 ・ 厚労省ガイドライン　 ・ Sequential 療法　 ・ IFN による HBs 抗原低下作用　 ・ IFN による発癌抑制

Ｂ型肝炎ウイルス（ HBV ）の形態

HBs 抗原

HBV DNA

* nm （ナノメートル）… 10 億分の 1 メートル

HBV は直径 42nm* の二重構造を持つ球形の DNA 型ウイルスです

• HBs 抗原 HBV の表面抗原で Dane 粒子以外に

も小型球形粒子や桿状粒子にも存在

• HBs 抗体 HBs 抗原に対する抗体であり、中和

抗体として作用する

• HBc 抗体 コア蛋白抗原に対する抗体

• HBe 抗原 ウイルス増殖時に産生される可溶性

蛋白で血中に分泌される

• HBe 抗体 HBe 抗原に対する抗体

• HBV DNA Dane 粒子中に 1 本存在し、 HB ウ

イルス量を反映する

HBe 抗原HBc 抗体

B 型肝炎ウイルス (HBV) マーカーの臨床的意義

HBs 抗原 HBV 感染状態

HBs 抗体 過去の HBV 感染（感染防御抗体）

HBc 抗体 低抗体価 過去の HBV 感染（多くの場合， HB ｓ抗体陽性）

高抗体価 HBV 感染状態（ほとんどの場合， HB ｓ抗原陽性）

IgM ・HBc抗体

低抗体価 B 型急性肝炎とその数ヵ月後， B 型慢性肝炎の急性増悪

高抗体価 B 型急性肝炎

HBe 抗原 血中 HBV 多い（感染性強い），肝炎例では肝炎の持続性　　　　　　（ HBV 増殖のマーカー）

HBe 抗体 * 多くは血中 HBV 少ない（感染性弱い），肝炎例少ない

HBV DNA 血中 HBV 量を示す（抗ウイルス効果の指標）

＊ HBe 抗体陽性で高ウイルス量を呈する場合は、 HBV プレコア変異株の増殖が推定される。

日本肝臓学会編：慢性肝炎の治療ガイド 2008 ，文光堂，東京， 2007 ． p.7

HBe 抗原陽性無症候性キャリア HBe 抗原陰性慢性肝炎

あるいは他の肝疾患HBe 抗体陽性無症候性キャリア

慢性肝炎

日本肝臓学会編：慢性肝炎の治療ガイド 2008 ，文光堂，東京， 2007 ． p.8

B 型肝炎の診断HBs 抗原陽性

①病歴（特に家族歴）②一般肝機能検査、 CBC 、プロトロンビン時間③HBV DNA 定量④HBe 抗原、 HBe 抗体⑤腹部エコー、腫瘍マーカー (AFP等 )

HBe 抗原陽性多くは HBV DNA＞ 105

HBe 抗原陰性多くは HBV DNA≦105

ALT異常あり ALT異常なし ALT異常あり多くは HBV DNA＞ 105

ALT異常なし多くは HBV DNA＜ 104

定期検査(1 ～ 3ヵ月 )

定期検査(3 ～ 6ヵ月 ) 定期検査

(6 ～ 12ヵ月 )HBV DNA再検他の肝疾患鑑別

異常持続(6ヵ月以上 )

肝組織検査

母子感染、乳幼児期の感染

無症候性キャリアHBe 抗原陽性

HBe 抗体陽性無症候性キャリア

成人してからの感染性交渉、覚醒剤のまわし射ちなど

約 80 ～90%

慢性肝炎 肝硬変 肝がん

約 10 ～20%

2%/ 年 1.2 ～ 8.1%/ 年

劇症肝炎

約 1%

約 1 ～ 2%（欧米型 A: 10%)

（自然治癒）HBc 抗体陽性

70 ～ 80%

0.1 ～ 0.4%

0.5 ～ 0.8%/ 年

急性肝炎 ｢臨床的治癒｣HBs 抗体陽性

20 ～ 30%

B 型肝炎の自然経過

日本肝臓学会編：慢性肝炎の治療ガイド 2008 ，文光堂，東京， 2007 ． p.5 （改変 )

B 型急性肝炎のウイルスマーカーの推移

感染

潜伏期2 ～ 6ヵ月

HBs 抗原

ALTIgG ･ HBc 抗体

IgM ･ HBc 抗体

HBe 抗体

HBs 抗体

HBe 抗原

HBV-DNA

0 1 2 3 4 5 6 ( 月 )IgM: immunoglobulin M (免疫グロブリン M)IgG : immunoglobulin G (免疫グロブリン G)

虎の門病院 肝臓センター編：これだけは知っておきたい B 型慢性肝炎の診断と治療．医薬ジャーナル社 , 2011, p.32

母子感染、乳幼児期の感染

無症候性キャリアHBe 抗原陽性

HBe 抗体陽性無症候性キャリア

成人してからの感染性交渉、覚醒剤のまわし射ちなど

約 80 ～90%

慢性肝炎 肝硬変 肝がん

約 10 ～20%

2%/ 年 1.2 ～ 8.1%/ 年

劇症肝炎

約 1%

約 1 ～ 2%（欧米型 A: 10%)

（自然治癒）HBc 抗体陽性

70 ～ 80%

0.1 ～ 0.4%

0.5 ～ 0.8%/ 年

急性肝炎 ｢臨床的治癒｣HBs 抗体陽性

20 ～ 30%

B 型肝炎の自然経過

日本肝臓学会編：慢性肝炎の治療ガイド 2008 ，文光堂，東京， 2007 ． p.5 （改変 )

HBV キャリアの経過とウイルスマーカーの推移（持続感染）

虎の門病院 肝臓センター編：これだけは知っておきたい B 型慢性肝炎の診断と治療．医薬ジャーナル社 , 2011, p.34

HBV DNA (＋ ) (＋ ) → (－ ) (－ ) (－ )HBs 抗原 (＋ ) (＋ ) (＋ ) (－ )HBs 抗体 (－ ) (－ ) (－ ) (－ ) or (＋ )HBe 抗原 (＋ ) (＋ ) → (－ ) (－ ) (－ )HBe 抗体 (－ ) (－ ) → (＋ ) (＋ ) (＋ ) or (－ )HBc 抗体 (IgG 型 ) (＋ ) (＋ ) (＋ ) (＋ )HBc 抗体 (IgM 型 ) (－ ) (－ ) or (＋ ) (－ ) (－ )

無症候性キャリア期

(HBe 抗原陽性 )

肝炎期 無症候性キャリア期

(HBe 抗原陰性 )

キャリア離脱期

HBs 抗原

HBc 抗体

HBe 抗原

HBV DNAHBe 抗体 HBs 抗体

ALT

感染

母子感染、乳幼児期の感染

無症候性キャリアHBe 抗原陽性

HBe 抗体陽性無症候性キャリア

成人してからの感染性交渉、覚醒剤のまわし射ちなど

約 80 ～90%

慢性肝炎 肝硬変 肝がん

約 10 ～20%

2%/ 年 1.2 ～ 8.1%/ 年

劇症肝炎

約 1%

約 1 ～ 2%（欧米型 A: 10%)

（自然治癒）HBc 抗体陽性

70 ～ 80%

0.1 ～ 0.4%

0.5 ～ 0.8%/ 年

急性肝炎 ｢臨床的治癒｣HBs 抗体陽性

20 ～ 30%

B 型肝炎の自然経過

日本肝臓学会編：慢性肝炎の治療ガイド 2008 ，文光堂，東京， 2007 ． p.5 （改変 )

名古屋市立大学大学院医学研究科病態医科学講座　田中靖人

B 型肝炎に対する治療戦略の考え方

HBe 抗原陽性 HBe 抗原陰性 /HBe 抗体陽性 (プレコア / コアプロモーター変異 )

ALT

HBV-DNA 量

正常 /軽度慢性肝炎 中等度 / 重症慢性肝炎 中等度 / 重度慢性肝炎正常 /軽度慢性肝炎

肝硬変

免疫寛容期 免疫活動期 非活動性キャリア期 再活性化期

肝硬変

< 104 copies/mL103 -108 copies/mL

非活動性肝硬変

108 - 1011 copies/mL 106 -1010 copies/mL

HBe 抗原陽性慢性肝炎

非活動期 HBe 抗原陰性慢性肝炎

治療

介入

治療

介入

B 型肝炎の常識の変化

日本肝臓学会 編 慢性肝炎の治療ガイド 2008米国肝臓学会 B 型肝炎治療ガイドライン 2009欧州肝臓学会 B 型肝炎治療ガイドライン 2009小橋 春彦ほか . 肝疾患 Review 2006-2007, P27-31平成 24 年 B 型 C 型慢性肝炎 肝硬変治療のガイドライン･　 2012

従来の常識 現在の常識

成人後に B 型肝炎に感染した症例は慢性化しない

外国種である GenotypeA の増加により成人初感染例からの慢性化例が増加しつつある

セロコンバージョン (HBe 抗原が陰性化し、 HBe 抗体が陽性化 ) すれば、 B 型肝炎は治癒したと考えられる

・ HBe 抗原がセロコンバージョンしても、　肝硬変や肝癌に進展する症例がある・ B 型肝炎ウイルスに一旦感染すると、　ウイルスは一生体内から排除できない

治療の目標は、セロコンバージョンとALT値の持続正常化

治療の最終目標は HBs 抗原の陰性化である

B 型肝炎 ウイルスマーカーと自然経過 B 型慢性肝炎の治療　 ・ 治療の目標　 ・ 厚労省ガイドライン　 ・ Sequential 療法　 ・ IFN による HBs 抗原低下作用　 ・ IFN による発癌抑制

熊田博光先生 監修：わかりやすい B 型肝炎のおはなし．中外製薬小冊子 , 2012. p8

B 型慢性肝炎治療の目標

① ウイルスの増殖をおさえること　　・ HBV-DNA 量や HBs 抗原量を少なくする

② 肝臓の炎症をしずめること　　・ ALT値を低くする　　 ・ HBe 抗原陽性の方はセロコンバージョンさせる

③ 重い肝炎の症状や肝硬変、肝がんへの　　進行を防止すること

積極的に薬物療法を行うべきか、経過観察するべきかの判断は、ウイルスの活動状態や年齢、肝臓やからだの状態などから決まります

Chen CJ, et al. JAMA 2006

HBV-DNA 量に対する肝癌発症率 ( 自然経過の場合 )累積発癌率 (n=3,653)

Cum

ulat

ive

incid

ence

of H

CC (%

)

追跡期間

Baseline HBV DNA level (copies/mL)≥106

105–<106

104–<105

300–<104

<300

40 1 2 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13

14

10

6

4

2

0

16

12

8

14.89%

12.17%

3.57%

1.37%1.30%

Relative Risk (95% CI)

10.7 (5.7–20.1)

8.9 (4.6–17.5)

2.7 (1.3–5.6)

1.0 (0.5–2.2)1.0 (ref)

【対象・方法】 HBs 抗原陽性かつ HCV 抗原陰性患者における肝硬変、肝細胞がんの発現率を検討した前向きコホート研究 ( 平均追跡期間 11.4 年 )

（年）

Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradientof Serum Hepatitis B Virus

DNA Level (REVEAL cohort)

HBV DNA 量は＜ 4Log に！

ハザード比n(%)

HBV DNA 量 [copies/mL]

<104 104 -<105 ≥105

HBs抗原量[IU/mL]

<100 1.00785(41.0%)

1.5369(11.4%)

5.6438(4.3%)

100-999 2.91537(28.0%)

4.17257(42.5%)

11.10180(20.2%)

≧1000 5.66593(31.0%)

6.06279(46.1%)

13.27673(75.5%)

Chen C et al, AASLD 2011 　♯ 1095

REVEAL HBV study （台湾）【対象】 HBs 抗原陽性かつ HCV 抗原陰性患者【方法】肝硬変、肝細胞がんの発現率を検討した前向きコホート研究 ( 平均追跡期間 11.4 年）

自然経過： HBV DNA 量のほか，HBs 抗原量は , 肝発癌率に相関する重要な因子である

HBs 抗原量 (IU/mL)≥ 10,000

< 10

1,000 - 9,999 100 - 999 10 - 99

観察期間 ( 年 )

累積

発癌率

(%)

TSENG TC, et al.: Gastroenterology. 2012 ;142:1140

HBs 抗原量別の累積発癌率 ＜ ERADICATE-B study＞

Logrank p=0.005

【対象・方法】 HBs 抗原陽性かつ HCV 抗体陰性患者の自然経過における 肝硬変、肝細胞癌の発現を検討した前向きコホート研究（平均追跡期間 14.7 年）

全コホートの累積発癌率 (n=2,688 )

HBs 抗原量は＜ 100 に！

Time (years)

HBs 抗原陰性化は肝癌の発生を減らす

Yang et al. NEJM 2002

HCC: hepatocellular carcinoma

HBs 抗原 (－ ), HBe 抗原 (－ )

0 987654321

Cum

ulat

ive

incid

ence

of H

CC

(%)

HBs 抗原 (＋ ), HBe 抗原(＋ )

HBs 抗原 (＋ ), HBe 抗原(－ )

0

12

2

4

6

8

10

Serum from 11,893 Taiwanese men without evidence of HCC at enrollment tested for HBsAg and HBeAg

第一目標

最終目標

B 型肝炎 ウイルスマーカーと自然経過 B 型慢性肝炎の治療　 ・ 治療の目標　 ・ 厚労省ガイドライン　 ・ Sequential 療法　 ・ IFN による HBs 抗原低下作用　 ・ IFN による発癌抑制

平成 23 年度厚生労働省厚生科学研究費肝炎等克服緊急対策研究事業 ( 肝炎分野 )

ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究班

平成 24 年 B 型 C 型慢性肝炎･

肝硬変治療のガイドライン　　　　　　　　　　　　

HBV DNA 量

HBe 抗原≧ 7 Log copies/mL ＜ 7 Log copies/mL

e 抗原陽性

① Peg-IFNα-2a(48週 )　 または　 IFN 長期投与 (24 ～48週 ) ② Sequential 療法 ③ Entecavir

① Peg-IFNα-2a(48週 ) または　 IFN 長期投与 (24 ～48週 ) ② Entecavir

e 抗原陰性 ① Sequential 療法 ② Entecavir

① 経過観察または Entecavir ② Peg-IFNα-2a(48週 )

2012 年 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン

HBV DNA 量

HBe 抗原≧ 7 Log copies/mL ＜ 7 Log copies/mL

e 抗原陽性 ① Entecavir ② Sequential 療法

① Entecavir ② Peg-IFNα-2a(48週 ) または　 IFN 長期投与 (24 ～48週 )

e 抗原陰性 ① Entecavir ② PEG-IFNα-2a(48週 )

① Entecavir ② Peg-IFNα-2a(48週 )

HBV-DNA 量(Log copies/mL)

e(＋ ) 5 Log 以上

e(－ ) 4 Log 以上

肝硬変 3 Log 以上

治療対象は ALT≧31IU/L かつ35歳未満

35歳以上

＊ 35歳未満であっても　血小板 15 万未満または F2 以上　の進行例には最初からEntecavir

Ｂ型慢性肝炎治療ガイドラインの基本指針

B 型慢性肝炎の治療は、 35歳未満は drug free 、最終的にはHBs 抗原陰性化を目指して IFN単独治療あるいは核酸アナログ・IFN の sequential療法を基本とする。 35歳以上は、 HBV DNAの持続的陰性化および ALT値の持続正常化を目指して核酸アナログ製剤 (初回核酸アナログ製剤 Entecavir 、 Lamivudineおよび Entecavir の耐性症例は Lamivudine+Adefovir併用療法 ) を長期投与あるいは核酸アナログと IFN を使用し、 HBs 抗原陰性化を目指す。

IFN ・ sequential 治療とは 核酸アナログ治療で HBe 抗原が陰性化した ( または陰性 )症例で drug free を目指し、 IFN と核酸アナログを 1ヵ月間併用後 5ヵ月間、あるいは核酸アナログ終了後連続して IFN を 24週間 (48週間 )使用し治療を中断する治療と定義する。

B 型肝炎 ウイルスマーカーと自然経過 B 型慢性肝炎の治療　 ・ 治療の目標　 ・ 厚労省ガイドライン　 ・ Sequential 療法　 ・ IFN による HBs 抗原低下作用　 ・ IFN による発癌抑制

Ｂ型慢性肝炎治療ガイドラインの基本指針

B 型慢性肝炎の治療は、 35歳未満は drug free 、最終的にはHBs 抗原陰性化を目指して IFN単独治療あるいは核酸アナログ・IFN の sequential療法を基本とする。 35歳以上は、 HBV DNAの持続的陰性化および ALT値の持続正常化を目指して核酸アナログ製剤 (初回核酸アナログ製剤 Entecavir 、 Lamivudineおよび Entecavir の耐性症例は Lamivudine+Adefovir併用療法 ) を長期投与あるいは核酸アナログと IFN を使用し、 HBs 抗原陰性化を目指す。

IFN ・ sequential 治療とは 核酸アナログ治療で HBe 抗原が陰性化した ( または陰性 )症例で drug free を目指し、 IFN と核酸アナログを 1ヵ月間併用後 5ヵ月間、あるいは核酸アナログ終了後連続して IFN を 24週間 (48週間 )使用し治療を中断する治療と定義する。

B 型慢性肝炎の治療 ( ガイドラインの補足 -2)5. Sequential 療法を行う場合は、核酸アナログ治療で HBe 抗原が陰

性化 ( または陰性 )症例で核酸アナログを十分投与し、 HBV DNA の陰性

化期間が 1 年以上経過し、 Core関連抗原 (HBcrAg) も 3.0 Log U/mL 以下、

　 HBsAg 1000 IU/mL 以下の症例に行うのが望ましい。

6. Adefovir併用療法を長期に行い、腎機能が悪化する症例ではAdefovir

は隔日投与にする。

7. 抗ウイルス療法は、 ALT値が≧ 31IU/L の場合に考慮する。 35歳以上で F2

以上の進行例には ALT値 <31IU/L でもウイルス増殖が持続する場合は抗

ウイルス療法の対象となる。しかし、高齢者や HBe 抗原陰性例、抗ウイルス

剤の投与が難しい例では肝庇護療法 (SNMC 、 UDCA等 ) で経過をみることも

可能である

8. HIV 合併症例は、 Entecavir の使用により HIV耐性ウイルスが出現する可

能性があるため Entecavir は原則として使用すべきでない。従って Entecavir開始時にはインフォームドコンセントを取得した上で

HIV 抗体 の測定を行うことが望ましい。

B 型肝炎 ウイルスマーカーと自然経過 B 型慢性肝炎の治療　 ・ 治療の目標　 ・ 厚労省ガイドライン　 ・ Sequential 療法　 ・ IFN による HBs 抗原低下作用　 ・ IFN による発癌抑制

PEG-IFNα2a による HBs 抗原消失率-HBe 抗原陰性例 -

Marcellin P, N Engl J Med. 2004 Sep 16;351(12):1206-17.

HBeAg-negative patients treated with PEGASYS (± lamivudine) in Phase 3 study

PEGASYS (± lamivudine) の投与終了 5 年間の HBsAg 消失率- 海外 HBe 抗原陰性例 Phase 3 　長期フォロー試験 -

Marcellin et al. EASL 2009

1year 2year 3year 4year 5year0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

5%6%

9%

11%12%

0% 0% 0%1%

PEG-IFNα2a lamivudine

Follow up (years)

Patie

nts w

ith H

BsAg

cle

aran

ce (%

)

Marcellin P, Gastroenterology. 2009 Jun;136(7):2169-2179.

(11/230) (14/230) (20/230) (25/230) (28/230)

A (3/15) B (4/65) C (15/96) D (5/47) C/D (1/1) others (0/6)

Total (28/230)

-5%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

20% 6% 16% 11% 100% 0% 12%

Genotypeごとの HBs 抗原消失率- 海外 HBe 抗原陰性例 Phase 3 　長期フォロー試験 -

Marcellin et al. EASL 2009

B 型肝炎 ウイルスマーカーと自然経過 B 型慢性肝炎の治療　 ・ 治療の目標　 ・ 厚労省ガイドライン　 ・ Sequential 療法　 ・ IFN による HBs 抗原低下作用　 ・ IFN による発癌抑制

Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reducesprogression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma

Shi-Ming Lin*, et al.

HBe 抗原陽性慢性肝炎におけるインターフェロン治療の肝硬変および肝細胞癌への進展抑制効果

＊ Liver Research Unit, Chang Gung University and Chang Gung Memorial Hospital, Taipei, Taiwan

Journal of Hepatology 2007;46:45-52

S-M. Lin, et al. Journal of Hepatology 2007;46:45-52

【方法】台湾の 3施設で IFN 治療を実施した 233例と、背景を合わせた※未治療対照群　　　　 233例で長期予後を比較した　　　 (※ 年齢、性別、開始時 ALT 、 HBV-DNA 量、観察期間）

ベースラインの患者背景 　 IFN 治療群 　未治療対照群

　患者数 　 233 　 233　年齢（歳） 　 32 ±7 　 31 ±8 　男性（ % ） 　 219 (94) 　 219 (94)　肝硬変（ % ） 　 19 (8.1) 　 25 (10.7)　 ALT (U/L) 　 175 ±112 　 187 ±109　 AFP (ng/mL) 　 7 ±8 　 8 ±7　 HBV-DNA 量 (pg/mL)　　≦ 200　　 201－ 500　　 501－ 1000　　 >1000

　 42 (18)　 81 (35)　 16 (7)　 94 (40)

　 46 (20)　 71 (30)　 23 (10)　 93 (40)

　 HBVジェノタイプ　　 B　　 C　　 Others

　 141 (61)　 74 (32)　 18 (7)

　 133 (57)　 81 (35)　 19 (8)

HBe 抗原陽性慢性肝炎におけるインターフェロン治療の肝硬変および肝細胞癌への進展抑制効果

累積肝硬変発症率 累積肝細胞癌発症率

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

累積

肝硬

変発症率

(%)

累積

肝細

胞癌

発症率

(%)

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

40

30

20

10

0

20

10

0

IFN群

対照群

IFN群

対照群

S-M. Lin, et al. Journal of Hepatology 2007;46:45-52

( 月 ) ( 月 )

HBe 抗原陽性慢性肝炎におけるインターフェロン治療の肝硬変および肝細胞癌への進展抑制効果

B 型肝炎のまとめ

治療の目標は　 HBV-DNA,ALT の低下 ⇒ 主に NA製剤　 HBs 抗原の低下 ⇒ 主に IFN製剤　 により最終的には発癌抑制を目指す

NA製剤を中止するには、 IFN ・ Sequential　療法により drug free を目指す

C 型肝炎

C 型肝炎

C 型慢性肝炎の治療　　・ふたつのガイドライン　　　（厚労省、日本肝臓学会）　　・開発中の新薬について

IFN 少量長期療法

泉並木先生 監修：わかりやすい C 型肝炎のおはなし．中外製薬小冊子 , 2012. p8

C 型慢性肝炎の薬物療法治療目標 治療方法

ウイルスを完全に排除する

　 PEG-IFN+RBV PEG-IFN 　 IFN

IFN+RBV PEG-IFN+RBV+Telaprevir

肝炎の炎症を抑えて病気の進行を遅くする

　 PEG-IFN 　　　 IFN 　　　　 グリチルリチン

　　　瀉血　　　　ウルソデオキシコール酸　

C 型肝炎

C 型慢性肝炎の治療　　・ふたつのガイドライン　　　（厚労省、日本肝臓学会）　　・開発中の新薬について

IFN 少量長期療法

平成 23 年度厚生労働省厚生科学研究費肝炎等克服緊急対策研究事業 ( 肝炎分野 )

ウイルス性肝炎における最新の治療法の標準化を目指す研究班

平成 24 年 B 型 C 型慢性肝炎･

肝硬変治療のガイドライン　　　　　　　　　　　　

平成 24 年の C 型慢性肝炎に対する初回治療ガイドライン

★ Genotype 1, 2 ともにうつ病 うつ状態などの副作用の出現が予測される症例、高齢者など･の副作用出　 現のリスクが高い症例に対しては IFN-β＋ Ribavirin併用療法を選択することが望ましい。

★ 年齢、 Hb値、性別を考慮して、 Telaprevir を含む３者併用療法を行うことが困難と予測される場合は、　 IFN+Ribavirin併用療法を選択する。

★ Genotype1 高ウイルス量症例では、治療効果に寄与するホスト側の因子である･ IL28B の遺伝子及び　 ウイルス側の因子である遺伝子変異 (ISDR及び Core領域 aa70)等を参考にして、治療の開始を決定する　 のが望ましい。

Genotype 1 Genotype 2

高ウイルス量5.0LogIU/mL300 fmol/L1 Meq/mL 以上

Peg-IFNα-2b:Peg-Intoron (24週間 )　 +Ribavirin:Rebetol (24週間 )　 +Telaprevir:Telavic (12週間 )

Peg-IFNα-2b:Peg-Intoron　 +Ribavirin:Rebetol (24週間 )

IFN-β:Feron　 +Ribavirin:Rebetol (24週間 )

低ウイルス量5.0 LogIU/mL300 fmol/L1 Meq/mL未満

IFN (24週間 )

Peg-IFNα-2a:Pegasys (24-48週間 )

IFN (8-24週間 )

Peg-IFNα-2a:Pegasys (24-48週間 )

Genotype1 高ウイルス量症例で･ Peg-IFNα2b+Ribavirin+

Telaprevir併用療法の適応 (注意事項 )１ . Peg-IFNα2b＋ Ribavirin +Telaprevir3 剤併用療法では、 IFN+Ribavirin2 剤併用治療に比べ重度の貧血の出現する傾向があることから注意を要する。貧血への対応は、 Hb の絶対値及び減少量の両方を考慮した Ribavirin の減量を基本とする。貧血のリスクは高齢者、 Hb 量低値、女性例において高いことから、これらの 3 剤併用療法非適応例と予測される場合 Genotype1 高ウイルス量の･初回治療例では、 Peg-IFNα または IFNβ＋ Ribavirin併用療法を選択することが望ましい。

２ . Peg-IFNα2b＋ Ribavirin +Telaprevir3 剤併用療法では、 Stevens-Johnson症候群、薬剤性過敏症症候群等の重篤な皮膚障害が発現するおそれがあることから皮膚科医との連携のもとで使用し、これら重篤な皮膚障害の発現した場合には 3 剤すべてを直ちに中止する。なお、皮膚症状発現時は早期に適切な処置を行い、皮膚科医との連携のもとでリスク＆ベネフィットの観点から治療方針を決定し必要に応じ経口ステロイド剤等の投与も考慮する。

3. Peg-IFNα-2b+Ribavirin+Telaprevir3 剤併用療法では、投与初期 (1-7 日間以内 ) より尿酸値、及びクレアチニンの上昇する症例が存在することから、尿酸値が異常値になった場合、早期に高尿酸血症治療剤の投与が必要である。

1. Telaprevir を含む 3 剤併用療法および Ribavirin併用療法の非適応例あるいはRibavirin併用療法で無反応例の中で発癌リスクの高い症例 (50歳以上 F2 以上 ) では、 IFN の副作用の素因を考慮し、発癌予防目的の IFN の長期投与が選択肢となる。なお、 IFN-α製剤は 300 万単位 / 日を３回 /週を原則とし、在宅自己注射 (Peg製剤を除く ) も可能である。また Peg-IFNα-2a製剤を使用する場合は 90μｇ / 日を 1回 /1 ～ 2週を使用する。

2. IFN 非適応例および IFN で ALT値、 AFP値の改善が得られない症例は肝庇護剤(SNMC 、 UDCA) 、瀉血療法を単独あるいは組み合わせて治療する。

3. 進展予防 ( 発癌予防 ) を目指した治療の ALT 目標値は stage1 (F1) では、持続的に基準値の 1.5倍以下に control する。 stage2-3(F2 ～ F3) では、極力正常値 ALT≦30IU/L に control する。

Ｃ）進展予防 (発癌予防 ) の治療

平成 24 年の C 型慢性肝炎に対する再治療ガイドライン -3

２０１２年 ５月

日本肝臓学会

肝炎診療ガイドライン作成委員会　編　

C 型肝炎治療ガイドライン（第

1版）

日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編 . 　肝臓 53(6)355-395(2012)

＜ IL28B SNP/core70番アミノ酸変異が測定できない場合＞

C 型慢性肝炎ゲノタイプ 1 型・高ウイルス量症例治療の原則（初回治療）

*1: うつ症状合併では IFN-β ・ RBV併用も考慮に入れる

*2: ALT値異常例では肝庇護療法または PEG-IFN ・ IFN 少量長期

【資料１】　治療フローチャート

高齢者（ 66歳以上）

PEG-IFN ･ RBV併用 *1

　　可能であれば　　 TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用

非高齢者（ 65歳以下）

線維化軽度例

線維化進展例

治療待機 *2 　または TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用

1. TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用 2. PEG-IFN ･ RBV併用 *1

( 　　　　　　 )

日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編 . 　肝臓 53(6)355-395(2012)

＜ IL28B SNP/core70番アミノ酸変異が測定できる場合＞

C 型慢性肝炎ゲノタイプ 1 型・高ウイルス量症例治療の原則（初回治療）

*1: うつ症状合併では IFN-β ・ RBV併用も考慮に入れる

*2: ALT値異常例では肝庇護療法または PEG-IFN ・ IFN 少量長期

非高齢者（ 65歳以下）

IL28BTG/GG

IL28BTT

core70mutant

core70wild

高齢者（ 66歳以上）

IL28BTG/GG

IL28BTT

core70mutant

core70wild

　 PEG-IFN ･ RBV併用 *1

　　　可能であれば　　　 TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用

　治療待機 *2

　 1. TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用 　 2. PEG-IFN ･ RBV併用 *1

　 (線維化軽度例では治療待機可能 *2 )

　治療待機 *2 　または 　 TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用

【資料１】　治療フローチャート

( 　　　　　　　 )

日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編 . 　肝臓 53(6)355-395(2012)

＜前治療歴が不明の場合 *1＞

C 型慢性肝炎ゲノタイプ 1 型・高ウイルス量症例治療の原則（既治療）

*1: IL28B SNP/core70番アミノ酸変異が測定可能な場合は初回治療の方針に準じる

*2: うつ症状合併では IFN-β ・ RBV併用も考慮に入れる

*3: ALT値異常例では肝庇護療法または PEG-IFN ・ IFN 少量長期

高齢者（ 66歳以上）

PEG-IFN ･ RBV併用 *2

　　可能であれば　　 TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用

非高齢者（ 65歳以下）

線維化軽度例

線維化進展例

治療待機 ( 可能 )*3 　または TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用

1. TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用 2. PEG-IFN ･ RBV併用 *2

【資料１】　治療フローチャート

( 　　　　　　 )

日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編 . 　肝臓 53(6)355-395(2012)

＜前治療歴が判明している場合＞

C 型慢性肝炎ゲノタイプ 1 型・高ウイルス量症例治療の原則（既治療）

*1: うつ症状合併では IFN-β ・ RBV併用も考慮に入れる

*2: ALT値異常例では肝庇護療法または PEG-IFN ・ IFN 少量長期

【資料１】　治療フローチャート

非高齢者（ 65歳以下）

Null responder

Relapser または Partial responder

治療待機 *2 　

　　線維化進展例では , 可能であれば 　　 TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用

1. TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用 2. PEG-IFN ･ RBV併用 *2

　 (線維化軽度例では治療待機可能 *2 　 )

高齢者（ 66歳以上）

Null responder

Relapser または Partial responder

治療待機 ( 考慮 )*2 　

　　可能であれば 　　 TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用

PEG-IFN ･ RBV併用 *1

　　 可能であれば 　 　 TVR ･ PEG-IFN ･ RBV併用( 　　　　　　 )

( 　　　　　　　　 )

( 　　　　　　 )

日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編 . 　肝臓 53(6)355-395(2012)

C 型肝炎

C 型慢性肝炎の治療　　・ふたつのガイドライン　　　（厚労省、日本肝臓学会）　　・開発中の新薬について

IFN 少量長期療法

DAAs thepapy 開発状況Usage Phase II Phase IIIDAA ABT-450/r + ABT-072 BMS-790052 + BMS-

650032§

combinations ABT-450/r + ABT-267§

（ IFN free ） ABT-450 /r+ ABT-333 BI201335 + BI207127§

BMS-790052 + GS-7977 BMS-790052 + TMC435 Boceprevir + mericitabine GS-9256 + GS-9190 GS-7977 + TMC435 RG7128 + RG7227 Telaprevir + VX-222

DAA + IFN Peg + RBV + BI201335§

Peg + RBV + BMS-790052 Peg + RBV + GS-7977 Peg + RBV + TMC435†

Peg + RBV + MK-7009†

IFNλ + RBV + BMS-790052§

IFNλ + RBV + BMS-650032§

† : 日本において治験完了§: 日本におけて治験実施中

Chayama K et al. J Gastroenterol 2012, in press

Genotype1/初回治療 DAA/PEG/RBV 療法の SVR率

第 10回肝炎治療戦略会議（２０１２．１１．２７）　泉並木先生発表資料より (http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002pp2w.html)

0

20

40

60

80

100

7381 83 80

90 87

SVR率

(%)

TVR12wPR24w1 日 3回

TMC12wPR24w1 日 1回

BI24wPR24w1 日 1回

MK 4wPR48w1 日 2回

SOF12wPR12w1 日 1回

DCV24wPR24w1 日 1回

Telaprevir(Phase3:JPN)

TMC435(PILLAR)

BI201335(SILEN-C1)

MK-7009(Phase2a)

GS-7977(ATOMIC)

Daclatasvir(COMMAND-1)

第 1世代プロテアーゼ阻害薬

第 2世代プロテアーゼ阻害薬

ポリメラーゼ阻害薬

NS5A阻害薬

TVR: Okanoue et al. AASLD2011MK-7009: Manns et al. AASLD2010

TMC435: Fried et al. AASLD2011GS-7977(SOF): Hassanein et al. AASLD2012

BI201335: Sulkowski et al. AASLD2011Daclatasvir: Hezode et al. AASLD2012

Genotype1/再治療 DAA/PEG/RBV 療法の SVR率

0

20

40

60

80

10086

59

32

8575

51

94

77

555035SV

R率

(%)

Telaprevir (Phase3:JPN) TMC435 (ASPIRE)BI201335 (SILEN-C2) MK-7009 (Phase2b)

RelapsePrior Relapser: undetectable HCV RNA at EoT and detectable within 24 weeks of follow-upPrior Partial Responders: more than 2 log reduction in HCV RNA at W12 but not achieving undetectable at EoTPrior Null Responders: less than 2 log reduction in HCV RNA at W12

Partial Response Null ResponseN/A

第 10回肝炎治療戦略会議（２０１２．１１．２７）　泉並木先生発表資料より (http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002pp2w.html)

Genotype1b: IFN free の SVR率

0

20

40

60

80

100 91

64

85100 100 100

10

88

SVR率

(%)

NullDCV/ASV: Suzuki et al. EASL2012ABT-450r/-267/-333/RBV: Kowdley et al. AASLD2012GS-7977(SOF)/RBV: Gane et al. AASLD2012

Inegible Naive Null NullNaive Naive Naive

DCV/ASVNS5A-I/ Prot-I

BI201335/BI207127

/RBV

Prot-I/Poly-I

ABT450r/ABT267/ABT333/RBV

Prot-I/NS5A-I/Poly-I

DCV/GS-7977

NS5A-I/Poly-I

GS-7977/RBV(/GS-5885)

Poly-I (/NS5A-I)

100+GS-5885

(G1a include)

BI201335/BI207127: Zeuzem et al. EASL2012&AASLD2012DCV/GS-7977(SOF): Sulkowski et al. AASLD2012

第 10回肝炎治療戦略会議（２０１２．１１．２７）　泉並木先生発表資料より (http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002pp2w.html)

C 型肝炎

C 型慢性肝炎の治療　　・ふたつのガイドライン　　　（厚労省、日本肝臓学会）　　・開発中の新薬について

IFN 少量長期療法

河合 勉 *

標準療法困難 C 型慢性肝炎症例に対するペグインターフェロン α-2a

少量長期療法の経験

＊共立蒲原総合病院

肝臓 2012; 53(11):699-706

対 象

　高齢、血球数低値等の理由から PEG/RBV療法導入が困難、または PEG/RBV 療法でSVR が得られなかった C 型肝炎症例で、2007 年 6 月から 2009 年 12 月までの間に当院において PEG-IFNα-2a単独投与を開始し、 2 年以上の経過観察を行った 84例。

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

Factor Number or Median (range25%-75%)Gender (male/female) 39/45Age (years old) 67.5(61.3-73)Previous HCC (yes/no) 13/71Treatment duration (weeks) 111 (70-158)IFN treatment (yes/no) 26/57 unknown 1BMI 22.3 (20.1-24.8)T-chol 159.5 (144-184)FBS 106.5 (95-120)WBC (/mm3) 4100 (3100-4800)Hemoglobin 12.6 (11.6-13.4)PLT (104/mm3) 10.1 (7.8-15.8)PLT (-10/10-12/12-15/15-) 43/10/9/22AST (IU/L) 45 (34-65)ALT (IU/L) 49 (31-64)AFP (ng/mL) 8 (4-13)Genotype (1/2/3) 61/22/1Viral load (LogIU/mL) 6.06 (5.3-6.5)

患者背景 (n=84)

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

37%

19%

44%

negativemore than 2log dropless than 2log drop

21%

21%58%

negativemore than 2log dropless than 2log drop

65%16%

19%negativemore than 2log dropless than 2log drop

Other than Genotype1 high viral load (n=31)

Genotype1 high viral load (n=53)

All patients (n=84)

ウイルス学的効果

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

SVR例 (n=11) の背景Age

(yearsold)

sexBL Plt(104

/mm3)Genotype

HCV RNA(logIU/mL)

History of HCC

History of IFN

treatment

Trt duration(weeks)

Timing became

HCV negative(weeks)

58 Ｆ 8.8 1 6.5 No Yes 56 475 M 8.0 1 5.2 No No 48 472 Ｆ 10.5 1 5.9 No No 168 2066 Ｆ 18.2 1 6.1 No No 88 4073 M 23.2 2 5.4 No No 40 455 M 8.2 1 4.3 No No 46 456 Ｆ 9.0 1 4.1 No No 70 2873 M 　 10.0 1 5.9 Yes No 32 868 M 11.8 2 5.7 Yes Yes 28 476 M 11.2 2 4.5 Yes No 48 465 M 8.9 2 4.4 Yes No 45 28

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

AFP値の正常化率

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

Baseline week12 week24 week48 week72 week960%

10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

42% 51% 56% 57% 52% 61%

AFP≦6ng/mL AFP≦10ng/mL

63%70% 73% 75% 74%

82%*

**

*p<0.1, Chi-square test

ALT値の正常化率

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

Baseline week12 week24 week48 week72 week960%

10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

23%49% 51% 52% 55% 59%

ALT≦30IU/L ALT≦40IU/L

39%

59% 60%71% 70% 70%**

*****

*p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001, Chi-square test

* * **

********

Week0

Week 4

Week 8

Week 12

Week 24

Week 48

Week 72

Week 96

Median 78 62 64 66 66 68 72 76Range

(Min-Max) 33-99 39-100 32-104 33-92 29-104 36-123 40-120 40-98

血小板数の推移（開始時 PLT<10 万 /mm3 の患者群）

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

week0

week4

week8

week1

2

week2

4

week4

8

week7

2

week9

6405060708090

Nadir

血小板

数（

×103

/μg)

投与中止例 (n=16)治療期間 (weeks) 48週以下 49 ～ 72週 73 ～ 96週 Total

治療期間到達症例数 84 72 64 84

中止例数 10(11.9%)

4(5.6%)

1(1.6%)

16(19.0%)

肝発癌による中止例数 7 2 9

有害事象による

中止例数

3(3.6%)

2(2.8%)

1(1.6%)

7(8.3%)

有害事象による

中止例の内訳

うつ状態脳出血大腸癌 *

食欲不振 子宮脱 * KL-6上昇

＊治療薬との関連なし河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

肝癌の発生率

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

100

%

80

%

60

%

40

%

20

%

0%

0 365 730 1095観察期間 (days)

0% 1.6% 1.6%

56.3%

81.3%100%

HCC歴あり HCC歴なしHCC発現率(

%)

結 語PEG-IFNα-2a の単独長期投与は、PEG-IFN/RBV併用療法の導入が困難な症例において、 HCV-RNA 量を減少させ、 ALT ・ AFP値を改善し、発癌抑制効果が期待できる治療法と考えられる。

河合 勉 肝臓 2012;53(11):699-706

C 型肝炎のまとめ治療の第一目標は、 C 型肝炎ウイルスを　体内から完全に排除することである強力な抗ウイルス効果を持つ新薬が多数　開発中である発がん抑制を目指す (PEG-)IFN 少量長期　療法も上手く活用する　　・新薬の発売を待つ間　　・ベースとなる PEG/RBV不適応の患者

C 型慢性肝炎・ 併用ﾍﾟｸﾞｲﾝﾄﾛﾝ ﾚﾍﾞﾄｰﾙ 24週

C 型慢性肝炎ペガシス・コペガス併用 48週

C 型慢性肝炎・ 併用ﾍﾟｸﾞｲﾝﾄﾛﾝ ﾚﾍﾞﾄｰﾙ 48週

C 型慢性肝炎ペガシス単独 48週

パスの種類

C 型代償性肝硬変ペガシス・コペガス併用 48週

C 型代償性肝硬変ペグイントロン・ 併用ﾚﾍﾞﾄｰﾙ 48

週C 型慢性肝炎

ペガシス少量長期療法

B 型慢性活動性肝炎ペガシス単独 48週

【パスの表紙】円の形により二人の主治医がしっかりつながり、一人の患者をフォロー　治療目標を明確にし、（まとをイメージ）全員が同じ目標を共有化している

　　

【３ページ目】　担当医師情報（病院・かかりつけ医）患者情報

【 B型慢性活動性肝炎パス形式】8週ごとに見開き 1ページ・紙ベースで運用・受診時に患者さんが持参０週目 １週目 ２週目 ３週目 ４週目 ５週目 ６週目 ７週目

病院受診（入院） 病院受診（入院） 病院受診（外来） 病院受診（外来） 病院受診（外来） 病院受診（外来） 病院受診（外来） 病院受診（外来）

（ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日）

HBe HBs抗原・ 抗原陰性化の有無

肝機能悪化・腫瘍マーカー異常 なし

体重 ( )kg ( )kg ( )kg ( )kg 体重 ( )kg ( )kg ( )kg ( )kg血圧 ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg 血圧 ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg

咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □

( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋

( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋

( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋

( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋

( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋

( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋

( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋

( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他

:処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬

1,500好中球 以上 □ 750 好中球 以上 □ 750 好中球 以上 □ 750 好中球 以上 □ 750 好中球 以上 □ 750 好中球 以上 □ 750 好中球 以上 □ 750 好中球 以上 □90,000 血小板 以上 □ 50,000 血小板 以上 □ 50,000 血小板 以上 □ 50,000 血小板 以上 □ 50,000 血小板 以上 □ 50,000 血小板 以上 □ 50,000 血小板 以上 □ 50,000 血小板 以上 □

Hb10以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □生化学的検査 ★ □ 問題なし □ 生化学的検査 ★ □ 問題なし □

異常値あり □ 異常値あり □※別紙参照 ※別紙参照

μ １８０ ｇ 投与 □ μ １８０ ｇ 投与 □ μ １８０ ｇ 投与 □ μ １８０ ｇ 投与 □ μ １８０ ｇ 投与 □ μ １８０ ｇ 投与 □ μ １８０ ｇ 投与 □ μ １８０ ｇ 投与 □μ ９０ ｇ 投与 □ μ ９０ ｇ 投与 □ μ ９０ ｇ 投与 □ μ ９０ ｇ 投与 □ μ ９０ ｇ 投与 □ μ ９０ ｇ 投与 □ μ ９０ ｇ 投与 □ μ ９０ ｇ 投与 □

μ gその他（ ） □ μ gその他（ ） □ μ gその他（ ） □ μ gその他（ ） □ μ gその他（ ） □ μ gその他（ ） □ μ gその他（ ） □ μ gその他（ ） □ Log copies/ mL （ ） Log copies/ mL （ ） Log copies/ mL （ ）

ﾐｹﾝｼｭﾂ □ ﾐｹﾝｼｭﾂ □ Log U/ mL （ ）

ﾐｹﾝｼｭﾂ □ IU/ mL （ ）

ﾐｹﾝｼｭﾂ □★★ □ ★★ □★★★ □ ★★★ □

□ 腹部エコー

無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□

無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 有 □(p19 )～へ 有 □(p19 )～へ 有 □(p19 )～へ 有 □(p19 )～へ 有 □(p19 )～へ 有 □(p19 )～へ 有 □(p19 )～へ 有 □(p19 )～へ

診察医 印 診察医 印

特記事項 特記事項

B 3 ペガシス単独療法 型慢性活動性肝炎地域連携パス ０～ 週

達成目標【アウトカム】

HBV - DNA 量

受診時期・医療機関

バリアンス

B 4 7 ペガシス単独療法 型慢性活動性肝炎地域連携パス ～ 週

重篤な副作用がなく治療を継続できている

注意を要する副作用

（投与中止のチェック）

一般的な副作用

（投与継続フォロー）

定期検査

HBs抗原量

バリアンス

定期検査

HBV DNA 量

投薬ペガシス

HBs抗原量

HBcr抗原量

重篤な副作用がなく治療を継続できている

投薬ペガシス

受診時期・医療機関

達成目標【アウトカム】

注意を要する副作用

（投与中止のチェック）

血液学的検査

一般的な副作用

（投与継続フォロー）

血液学的検査

HBcr抗原量

★　 ALT(GPT), AST(GOT) , γ-GTP , ALP, TP, Alb, Bil, BS, Tchol, CK ,LDH , 　 BUN, 　 Cr, 　ＵＡ , 　 PT 　★★　ＴＭ：　ＡＦＰ（Ｌ３），ＰＩＶＫＡ -Ⅱ 　　　　★★★眼科検査 , （甲状腺検査時） FT 3,FT 4,TSH, 　ＫＬ－６

【パスの表紙】円の形により二人の主治医がしっかりつながり、一人の患者をフォロー　治療目標を明確にし、（まとをイメージ）全員が同じ目標を共有化している

　　

【３ページ目】　担当医師情報（病院・かかりつけ医）患者情報

【ペガシス少量長期医療連携パス形式】16週ごとに見開き 1ページ・紙ベースで運用・受診時に患者さんが持参

0週目 2週目 4週目 6週目 8週目 10週目 12週目 14週目病院受診（入院） 病院受診（入院） 病院受診（外来） 病院受診（外来） 病院受診（外来） かかりつけ医受診 かかりつけ医受診 かかりつけ医受診

（ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日）

肝機能悪化・腫瘍マーカー異常 なし

体重 ( )kg ( )kg ( )kg ( )kg 体重 ( )kg ( )kg ( )kg ( )kg血圧 ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg 血圧 ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg

咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □

( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋

( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋

( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋

( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋

( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋

( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋

( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋

( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他

:処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬

750好中球 以上 □ 500好中球 以上 □ 500 好中球 以上 □ 500 好中球 以上 □ 500好中球 以上 □ 500 好中球 以上 □50,000 血小板 以上 □ 25,000 血小板 以上 □ 25,000 血小板 以上 □ 25,000 血小板 以上 □ 25,000 血小板 以上 □ 25,000 血小板 以上 □

Hb10以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5以上 □ Hb8.5 以上 □生化学的検査 ★ □ 問題なし □ ★ □ 問題なし □ ★ □ 問題なし □ ★ □ 問題なし □ 生化学的検査 ★ □ 問題なし □ ★ □ 問題なし □

異常値あり □ 異常値あり □ 異常値あり □ 異常値あり □ 異常値あり □ 異常値あり □※ 別紙参照 ※ 別紙参照 ※ 別紙参照 ※ 別紙参照 ※ 別紙参照 ※ 別紙参照

μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□

★★ □★★★ □ （ ）Log IU/ mL ★★★ □ （ ）Log IU/ mL □ﾐｹﾝｼｭﾂ □ﾐｹﾝｼｭﾂ

□ 腹部エコー

無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□

無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 有 □(p23 )～へ 有 □(p23 )～へ 有 □(p23 )～へ 有 □(p23 )～へ 有 □(p23 )～へ □(p21 )有 ～へ □(p21 )有 ～へ □(p21 )有 ～へ

診察医 印 診察医 印

重篤な副作用がなく治療を継続できている

投薬ペガシス

受診時期・医療機関

達成目標【アウトカム】

注意を要する副作用

（投与中止のチェック）

バリアンス

定期検査

投薬ペガシス

血液学的検査

一般的な副作用

（投与継続フォロー）

重篤な副作用がなく治療を継続できている

注意を要する副作用

（投与中止のチェック）

一般的な副作用

（投与継続フォロー）

定期検査

ALT 40IU/ L AFP 10ng/mL値改善（ 以下）あるいは 値改善（ 以下）が図れたか

血液学的検査

90μ ペガシス ｇ少量長期療法（Ｃ型慢性肝炎）地域連携パス 8 14～ 週

ALT 40IU/ L AFP 10ng/ mL値改善（ 以下）あるいは 値改善（ 以下）が図れたか

特記事項 特記事項

90μ ペガシス ｇ少量長期療法（Ｃ型慢性肝炎）地域連携パス 6０～ 週

達成目標【アウトカム】

受診時期・医療機関

バリアンス

★　 ALT(GPT), AST(GOT) , γ-GTP , ALP, TP, Alb, Bil, BS, Tchol, CK ,LDH , 　 BUN, 　 Cr, 　ＵＡ , 　 PT 　★★　ＴＭ：　ＡＦＰ（Ｌ３），ＰＩＶＫＡ -Ⅱ 　　　　★★★眼科検査 , （甲状腺検査時） FT 3,FT 4,TSH, 　ＫＬ－６ , 　 HCV－ RNA 量

ペガシス少量長期療法パス（ 16～ 30週）16週目 18週目 20週目 22週目 24週目 26週目 28週目 30週目病院受診 かかりつけ医受診 かかりつけ医受診 かかりつけ医受診 病院受診 かかりつけ医受診 かかりつけ医受診 かかりつけ医受診

（ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日） （ 年 月 日）

肝機能悪化なし 肝機能悪化・腫瘍マーカー異常なし

A LT AFP値あるいは 値は

体重 ( )kg ( )kg ( )kg ( )kg 体重 ( )kg ( )kg ( )kg ( )kg血圧 ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg 血圧 ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg ( / )mmHg

咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ 咳嗽、呼吸困難がない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ うつ状態にない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ 出血傾向・あざがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □ しびれ・めまいがない □

( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋ ( )発熱・頭痛 － ・ ＋

( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋ ( )倦怠感 － ・ ＋

( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋ ( )皮疹・かゆみ － ・ ＋

( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋ ( )食欲不振・嘔気 － ・ ＋

( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋ ( )下痢・便秘 － ・ ＋

( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋ ( )脱毛 － ・ ＋

( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋ ( )不眠 － ・ ＋

( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他 ( )その他

:処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬 :処方薬

500 好中球 以上 □ 500 好中球 以上 □ 500 好中球 以上 □ 500 好中球 以上 □25,000 血小板 以上 □ 25,000 血小板 以上 □ 25,000 血小板 以上 □ 25,000 血小板 以上 □

Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □ Hb8.5 以上 □生化学的検査 ★ □ 問題なし □ ★ □ 問題なし □ 生化学的検査 ★ □ 問題なし □ ★ □ 問題なし □

異常値あり □ 異常値あり □ 異常値あり □ 異常値あり □※ 別紙参照 ※ 別紙参照 ※ 別紙参照 ※ 別紙参照

μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ ９０ ｇ 投与□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□ μ gその他（ ） 減量□

★★ □★★★ □ （ ）Log IU/ mL □ﾐｹﾝｼｭﾂ腹部エコー □

無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□ 有（ ）□

無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 無 □ 有 □(p23 )～へ □(p23 )有 ～へ □(p23 )有 ～へ □(p23 )有 ～へ 有 □(p23 )～へ □(p23 )有 ～へ □(p23 )有 ～へ □(p23 )有 ～へ

診察医 印 診察医 印

血液学的検査

投薬ペガシス

定期検査

バリアンス

重篤な副作用がなく治療を継続できている

バリアンス

定期検査

一般的な副作用

（投与継続フォロー）

投薬ペガシス

一般的な副作用

（投与継続フォロー）

注意を要する副作用

（投与中止のチェック）

受診時期・医療機関

注意を要する副作用

（投与中止のチェック）

達成目標【アウトカム】

ALT 40IU/ L AFP 10ng/ mL値改善（ 以下）あるいは 値改善（ 以下）が図れたか

重篤な副作用がなく治療を継続できている

特記事項 特記事項

90μ ペガシス ｇ少量長期療法（Ｃ型慢性肝炎）地域連携パス １６～２２週 90μ ペガシス ｇ少量長期療法（Ｃ型慢性肝炎）地域連携パス ２４～３０週

血液学的検査

ALT 40IU/ L A FP 10ng/mL値改善（ 以下）あるいは 値改善（ 以下）を認めない場合は投与中止

受診時期・医療機関

達成目標【アウトカム】

★　 ALT(GPT), AST(GOT) , γ-GTP , ALP, TP, Alb, Bil, BS, Tchol, CK ,LDH , 　 BUN, 　 Cr, 　ＵＡ , 　 PT 　★★　ＴＭ：　ＡＦＰ（Ｌ３），ＰＩＶＫＡ -Ⅱ 　　　　★★★眼科検査 , （甲状腺検査時） FT 3,FT 4,TSH, 　ＫＬ－６ , 　 HCV－ RNA 量

ご清聴ありがとうございました