Olhar do especialista

Opinião do especialista sobre a sua prática clinica ou acerca de um tema relevante.

RESUMO

Hemangiomas são tumores formados pela proli-feração de vasos sanguíneos e constituem os tu-mores mais comuns da infância. Sua evolução é típica. São diminutos ou inaparentes ao nascimento e aumentam rapidamente nos primeiros meses de vida (fase proliferativa). Após um tempo variável, as lesões estabilizam-se e, depois, ocorre regressão espontânea, que se completa entre os 3 e 9 anos de vida. Lesões grandes podem perdurar até a ado-lescência e deixar cicatrizes importantes. Cerca de 24% dos casos de hemangiomas infantis apresenta complicações, sendo indicado algum tratamento. A primeira escolha é corticóide sistêmico, com eficá-cia em até 90% dos casos, mas que necessita de tratamento com doses altas e prolongado (mais de 3 meses) e com resposta parcial na maioria dos pacientes, tendo efeitos adversos frequentes. Inter-feron alfa e vincristina mostraram efeito em séries limitadas, porém este é lento e com potenciais efei-tos colaterais graves. Recentemente, introduziu-se o tratamento com propranolol, em doses usuais, que mostrou excelente resposta a curto e médio prazo. Como se trata de droga com bom perfil de segurança, autores propõem que ele seja a primeira escolha para o tratamento de hemangiomas proble-máticos da infância.

Palavras-chave: Criança, Hemangioma, Tratamen-to, Interferon, Vincristina.

TRATAMENTO DOS HEMANGIOMAS DA INFÂNCIATREATMENT OF HEMANGIOMA IN PEDIATRIC PATIENTS

Francisco Helder Cavalcante Felix

Mestre em Farmacologia. Médico Hemato-oncologista Pediátrico do Hospital Infantil Albert Sabin (HIAS). Fortaleza, CE.

ABSTRACT

Hemangiomas, the most common type of tumor in children, are the result of the proliferation of blood vessels. The evolution is typical: lesions start out barely visible but grow very quickly during the first months of life (proliferative stage). They eventu-ally stabilize, then regress spontaneously someti-me between 3 and 9 years of age. However, large hemangiomas may last well into adolescence and produce significant scars. Approximately 24% of children with hemangiomas experience compli-cations and require treatment. The first choice is systemic corticoid therapy (effective in 90% of ca-ses) but high doses and prolonged treatment (>3 months) are necessary, most patients respond only partially and adverse effects are common. Interferon alfa and vincristine have been shown to be effective in limited series, but progress is slow and side effects can be severe. Recently introdu-ced, treatment with propranolol at normal concen-trations is reported to produce excellent short and mid-term results. Due to its good safety profile, some authors indicate propranolol as the first choice in the treatment of complicated hemangio-mas in children.

Key words: Child, Hemangioma, Therapy, Interfe-ron, Vincristine.

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Hemangiomas são tumores formados pela proliferação de vasos sanguíneos e constituem os tumores mais comuns da infância, acometendo cerca de 3-10% das crianças caucasianas. São mais frequentes no sexo feminino, em indivíduos de pele branca e não latinos. Não se conhecem as suas causas, com exceção de raras síndromes genéticas nas quais sua frequência é maior. No entanto, os prematuros (< 37 semanas gestacionais), especialmente os prematuros

extremos (< 32 semanas) e os neonatos pequenos para a idade gestacional (PIG) estão sob maior risco de desenvolver hemangiomas. Também a idade materna maior que 30 anos e uma história familiar positiva, bem como placenta prévia e pré-eclâmpsia, associam-se com maior risco.1 Histologicamente, os hemangiomas formam um grupo heterogêneo (Quadro 1),2 embora o tipo mais comum seja conhecido simplesmente como hemangioma infantil, ou capilar.

Quadro 1: Classificação das angiodisplasias segundo a International Society for the Study of Vascular Anomalies.TUMORES MAL-FORMAÇÕES

Simples CombinadasHemangiomas infantis GLUT1+) FluxoHemangiomas congênitos (RICH / NICH) Baixo Alto Baixo AltoHemangioma lobular capilar Capilar Arterial MLV MAV

Angioma em tufos (Tufted angioma) Venosa MCLV MCAVHemangioendotelioma Kaposiforme Linfática MCVHemangiopericitoma

MAV=mal-formações arterio-venosas; MLV=mal-formações linfatico-venosas; MCAV=mal-formações capilar-arterio-venosas; MCLV=mal-formações capilar-linfatico-venosas; MCV=mal-formações capilar-venosas

Em relação à sua morfologia e apresentação, a classificação mais usada no Brasil é a de Curado (Quadro 2).3

Quadro 2: Classificação de Curado das angiodisplasias mais frequentes.Hemangioma

Hemangioma PlanoSuperficialProfundo

Hemangioma TumoralFragiformeTuberosoCavernoso

LinfangiomaSíndromes Hemangiomatosas

A evolução do hemangioma infantil é típica e bem conhecida. As lesões são usualmente diminutas ou inaparentes ao nascimento e podem aumentar rapidamente nos primeiros meses de vida (fase proliferativa). Após um tempo variável (mais

comumente até o 3º mês, podendo ir até o fim do primeiro ano de vida), as lesões estabilizam-se. Após 1 a 3 anos sem alteração, ocorre regressão espontânea lenta, que se completa entre os 3 e 9 anos de vida. Lesões grandes podem perdurar até

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a adolescência e deixar cicatrizes importantes. A maioria dos casos não apresenta complicações e mostra regressão espontânea. Em 20-40% dos casos permanecem lesões residuais cicatriciais. Hemangiomas pequenos (< 5 cm de diâmetro) geralmente regridem completamente até os 5 anos de idade.4

Cerca de 24% dos casos de hemangiomas infantis apresenta complicações. As mais comuns são ulceração (16%), oclusão visual (5,6%), obstrução respiratória (1,4%), obstrução de canal auditivo (0,6%), comprometimento cardíaco (0,4%).1 Sangramento é incomum. Em geral, qualquer complicação indica tratamento. Numa série publicada recentemente, 38% precisaram de tratamento. Nesta casuística, a maioria das lesões localizava-se na face (41%) e o fator mais importante para a indicação do tratamento foi o tamanho da lesão. Lesões segmentares (acometendo todo um segmento corporal) foram muito mais frequentemente tratadas e apresentaram mais complicações que lesões localizadas. Apesar do tratamento, nesta série a principal complicação tardia foi a ocorrência de cicatrizes desfigurantes.5

A abordagem mais indicada para a maioria das lesões é a conduta expectante, uma vez que são, em sua maioria, autolimitadas e não determinam sequelas ou complicações importantes. As lesões problemáticas, de grande tamanho, rápido crescimento ou com risco de sequelas ou ameaça à vida, devem ser tratadas.2 O tratamento farmacológico tem poucas opções. As principais escolhas, apesar de amplamente utilizadas, fundamentam-se até hoje em evidências limitadas. A primeira escolha é corticóide sistêmico, na maioria das vezes prednisona oral, em doses altas (3 a 5 mg/kg/dia de prednisona). Este era praticamente o único tratamento sobre o qual existia alguma evidência, embora limitada, até 2008. Um estudo observacional determinou 93% de resposta em crianças tratadas por até 12 semanas com essa dose6. O único ensaio clínico comparou corticóide oral versus intravenoso, com um número pequeno de pacientes e avaliação subjetiva da resposta e sem

controle não tratado.7 Este ensaio mostrou que 65% das crianças precisaram de tratamento por mais de três meses. Embora se saiba que estas drogas agem rapidamente e tenham alguma eficácia em cerca de 90% dos casos, uma quantidade significativa das lesões responde apenas parcialmente. Além disso, o tratamento precisa ser prolongado, por seis meses ou mais, e uma quantidade significativa de efeitos colaterais ocorre.7 Efeitos colaterais importantes ocorrem a curto e médio prazo na maioria dos pacientes tratados com esta dose.8 Nenhum estudo avaliou os possíveis efeitos colaterais a longo prazo da exposição prolongada a doses altas de corticóide. No entanto, estudos com crianças tratadas para leucemia mostra que ocorre um aumento importante da incidência de obesidade, hipertensão e diabete, mesmo décadas após a exposição a corticóides.

Usados em cerca de 12% dos pacientes, os corticóides tópicos ou intralesionais, ou ainda outros tipos de tratamento intralesional não têm nenhuma evidência de eficácia. Ressecção cirúrgica somente é realizada numa minoria de pacientes (em torno de 5%) e, uma vez que a maioria das lesões sofre regressão espontânea, via de regra é contra-indicada. Nos casos de ulceração é comum a infecção local e a maioria dos pacientes irá necessitar de cuidados locais com curativos e antibióticos tópicos, embora alguns pacientes possam vir a precisar de antibióticos sistêmicos e internação hospitalar. Hemangiomas planos não são tratados com drogas ou cirurgia, mas podem ser adequadamente conduzidos com dye laser pulsado, com bons resultados estéticos. Séries limitadas de pacientes com grandes lesões refratárias foram tratados com interferon alfa 2a9 ou vincristina.10 Apesar de estas drogas terem demonstrado efeito nos casos descritos, este efeito é de instalação lenta e parcial. Além disso, recentemente o uso do interferon tem sido associado com graves complicações neurológicas.11

Em 2008, uma comunicação publicada no New England Journal of Medicine relatou pela primeira vez o uso de propranolol para tratar hemangiomas

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da infância.12 O primeiro paciente foi uma criança de 4 meses de idade com um hemangioma capilar nasal que recebeu corticosteróides em dose alta com estabilização da lesão, porém desenvolveu miocardiopatia hipertrófica, possivelmente pelos corticóides. Propranolol na dose pediátrica habitual foi iniciado e uma mudança imediata ocorreu nas primeiras 24h, com mudança de coloração e “amolecimento” da lesão. Dez meses depois, a lesão estava completamente plana, regredida. Outros 10 pacientes foram tratados pelo grupo entre 2006 e 2007, com resultados semelhantes. Após essa primeira publicação, outros relatos de casos tratados com sucesso com propranolol foram descritos, tendo o artigo inicial sido citado já cerca de 140 vezes (pesquisa realizada no Google Acadêmico em janeiro de 2011).

O relato subsequente13 do mesmo grupo que fez a descoberta mostrou que o tratamento com propranolol foi eficaz em 100% dos pacientes que eles trataram, com um efeito rápido, de instalação imediata, que é radiologicamente evidente tão cedo quanto dois meses após seu início. Eles também demonstraram a rápida reversão das complicações, como obstrução ocular e ulceração. Devido a alguns casos de recorrência após interrupção precoce do tratamento, os autores propõem que este seja feito durante toda a fase proliferativa do desenvolvimento dos hemangiomas, até 1 ano de idade, pelo menos. Outro grupo fez observações semelhantes, relatando 87% de eficácia na regressão de hemangiomas infantis tratados na fase proliferativa.14 Eles observaram um possível efeito dose-dependente e propuseram o propranolol como primeira escolha para tratar hemangiomas infantis complicados. Um grande número de relatos de caso seguiu-se ao primeiro estudo observacional de 2008, mostrando efeito do propranolol em casos isolados de hemangioma infantil em diversas topografias.

No Serviço de Onco-hematologia do Hospital Infantil Albert Sabin (SOHP-HIAS), o tratamento de pacientes pediátricos portadores de hemangiomas problemáticos iniciou há mais de sete anos, quando os primeiros pacientes com indicação de tratamento

de segunda escolha foram referidos para receber interferon alfa 2a. Desde janeiro de 2009, tratamos pacientes com hemangiomas com propranolol oral. Um projeto de pesquisa coordenado por este autor foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do HIAS em 2009, e encontra-se em andamento, na fase de coleta de dados. É necessário acrescentar que o uso de propranolol para tratamento de hemangiomas infantis não está previsto pela ANVISA e configura, dessa forma, uso não padronizado (off-label) desta substância. Aqui no SOHP-HIAS, protocolamos relatório para a Comissão de Farmácia e Terapêutica do HIAS a fim de informar sobre o uso não padronizado do propranolol em pacientes pediátricos com hemangiomas. Os pais ou responsáveis pelas crianças recebem explicação detalhada sobre o tratamento e este somente é iniciado após consentimento informado.

No momento, indicamos tratamento com propra-nolol concomitante ao tratamento convencional ou nas crianças com contra-indicações ao uso dos tratamentos convencionais para hemangiomas in-fantis. Também tratamos pacientes com lesões re-siduais grandes após terapia convencional ou com refratariedade a esta terapia. Entretanto, usamos uma dose reduzida de corticosteróide (1-2 mg/kg/dia) por tempo reduzido (1-2 meses) nos pa-cientes que obtêm bom resultado na fase inicial do tratamento. A dose de propranolol que usamos é de 0,5 a 2,0 mg/kg/dia, dividindo em 1-3 tomadas ao dia, de forma escalonada. A dose começa em 0,5-1,0 mg/kg/dia e, em aumentos de 50% por se-mana, chega-se à dose-alvo de 2,0 mg/kg/dia em 2-3 semanas. Nos pacientes com resposta lenta ou refratariedade primária ao propranolol nesta dose, aumentamos a dose (se tolerado) até o máximo de 4,0 mg/kg/dia. O tratamento com propranolol é mantido até um ano de idade ou por pelo menos um ano de duração, para evitar recaídas.

Nossos resultados ainda estão em avaliação, mas aparentemente poderemos reproduzir os bons resultados já publicados.13,14 A maioria dos pacientes responde bem ao tratamento, com rápida redução do volume do hemangioma (Figuras 1-4).

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Os primeiros efeitos (mudança de coloração e textura) são notados em dias, enquanto uma redução notável já pode ser identificada em 1-2 meses. Embora isso ainda deva ser comprovado por adequados estudos, nossos resultados preliminares indicam que os pacientes podem ser divididos em dois grupos quanto à velocidade e intensidade da resposta: um grupo que responde rápida e completamente, com remissão completa em poucos meses (respondedores rápidos) e um grupo com resposta bem mais lenta e incompleta, podendo levar até seis meses para ter reposta parcial objetiva (respondedores lentos). Alguns de nossos pacientes no primeiro grupo responderam de imediato com doses baixas e completaram o tratamento com 1,0 mg/kg/dia de propranolol, com remissão completa. Entretanto, no segundo grupo, alguns pacientes somente responderam quando a dose foi aumentada para 4,0 mg/kg/dia, ou quando associou-se corticóide em dose baixa ao tratamento. Possivelmente, a adição de corticóide e/ou aumento de dose podem representar formas de reverter resistência primária parcial ao tratamento. Na nossa casuística, não observamos casos de resistência secundária. Todos os casos de recorrência após interrupção precoce do tratamento pela família foram adequadamente tratados com re-início do propranolol.

A incidência de efeitos colaterais tem sido baixa e praticamente nenhum paciente portador de hemangioma teve que interromper o tratamento por reações adversas. Contra-indicamos a terapia com propranolol para crianças com insuficiência cardíaca ou histórico de asma grave. Recebemos uma criança cujo tratamento com propranolol foi iniciado por outro colega, em outra unidade de saúde, que teve um episódio de evento adverso grave (broncoespasmo severo com necessidade de via aérea secundária). Para este paciente, a dose foi iniciada sem aumento progressivo, no nível máximo que usamos. Reiteramos a necessidade de acompanhamento de perto do paciente na fase inicial do tratamento. Os colegas americanos optam por aumentar a dose paulatinamente

com o paciente internado e, então, dar alta para continuar ambulatorialmente.15 Já os colegas franceses iniciam a dose máxima, sem aumento progressivo, mantendo o paciente monitorizado por algumas horas.13 Na nossa experiência, o aumento progressivo ambulatorial foi seguro e eficaz, evitando eventos adversos graves. Outra preocupação da literatura tem sido a possível ocorrência de hipoglicemia, embora apenas relatos anedóticos associem o uso de propranolol com este evento. Nós realizamos de rotina glicemia, além de avaliação cardíaca (exame físico e radiografia de tórax) e ultrasonografia de abdome (para detectar lesões viscerais), além de ultrasonografia transfontanelar nos lactentes jovens. Não identificamos nenhum caso de hipoglicemia, hipotensão ou bradicardia que necessitasse de interrupção do tratamento. Alguns pacientes, no entanto, não toleraram dose maior que 1-2 mg/kg/dia.

O tratamento ideal de hemangiomas infantis complicados deve ser rápido, eficaz e seguro, e talvez o advento dos beta-bloqueadores seja a resposta a esta necessidade. Ensaios clínicos estão em andamento no mundo inteiro com o fim de esclarecer sua eficácia e segurança. À primeira vista, as alternativas existentes não têm características que possam rivalizar com este novo tratamento, devido à falta de evidências de qualidade e ao perfil elevado de efeitos adversos (por exemplo, dos corticosteróides em dose alta). Deve-se frisar, todavia, que o propranolol mostrou eficácia em hemangiomas infantis típicos em lactentes, na fase proliferativa. Não existe evidência ainda de efeito em hemangiomas de crianças fora desta faixa etária (embora nossos resultados preliminares corroborem boa resposta para lesões residuais também). Até o momento, não há notícia de uso desta droga em hemangiomas de outros tipos (cavernomas, hemangioendoteliomas), nem em linfangiomas ou lesões complexas mistas. Casos isolados que estamos seguindo indicam que estas últimas lesões são refratárias ao propranolol. Estamos planejando um ensaio clínico para avaliar a resposta de pacientes com hemangiomas infantis típicos tratados com beta-bloqueadores.

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Figura: Lactente jovem nasceu sem alterações aparentes (A), mas logo desenvolveu aumento de volume na região parotideana esquerda (na foto, com 2 meses de vida) (B). Após 15 dias de tratamento com prednisona (2mg/kg/dia) e propranolol (2mg/kg/dia), a remissão parcial já era observada (C), já tendo praticamente completado após 1 mês de tratamento (D). O diagnóstico e acompanhamento foram feitos por ultrassom com Doppler. Uma lesão residual pequena desapareceu após alguns meses e o tratamento foi interrompido após 1 ano.

C D

A B

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Em conclusão, lembramos que os hemangiomas infantis são comuns e a maioria das lesões involuem com o tempo, não justificando tratamento. Apesar da ansiedade materna, a conduta expectante deve ser advogada na maioria dos casos. Tratamentos tópicos ou intralesionais são aparentemente ineficazes, bem como um sem número de tratamentos sem base científica (como nitrato de prata tópico, referido por uma paciente!). O fato de ser uma doença autolimitada na maioria dos casos leva à falsa impressão de eficácia para muitos tratamentos potencialmente danosos, que

devem ser evitados. Casos complicados devem ser tratados, a primeira escolha ainda é corticóide oral em dose alta, a segunda escolha é vincristina para casos refratários. A introdução recente do propranolol promete modificar o panorama do tratamento destas lesões, constituindo tratamento rápido, eficaz e seguro. O tratamento deve ser feito idealmente em contato com serviços especializados. No futuro, porém, o tratamento com beta-bloqueadores pode tornar-se uma terapia usada na atenção primária para essas lesões.

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CORRESPONDÊNCIA:

Francisco Helder Cavalcante FelixE-mail: helderfelix@ig.com.br

Conflito de Interesse: Não declarado

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