samverkan mellan vårt imunförsvar och ...¶reläsning_vårt_krig_mot_cancer.pdfav professor klas...

Vårt krig mot cancer! –Vårt krig mot cancer! –

Samverkan mellan vårt imunförsvar och strålkanonersimunförsvar och strålkanoners

bombardemang" g

Bertil R R PerssonBertil R.R. Persson

Onkologiska klinikens FöreläsningssalKlinikgatan 7Klinikgatan 7

måndag 9/3 och onsdag 11/3 båda kl 14 15-15 00 OKbåda kl 14.15-15.00 OK

Tumuor Immunology

Current strategies to combatCurrent strategies to combat tumors

Mechanics s rger 1600BC• Mechanics -- surgery,1600BC• Physics -- radiotherapy,1896• Chemistry chemotherapy 1942• Chemistry -- chemotherapy,1942• Biology -- immunotherapy,1976• RIGTT -- radioimmunotherapy 2008RIGTT radioimmunotherapy, 2008

C t t i T C llHelper T Cell Cytotoxic T CellHelper T Cell

ActivatedCytotoxic T Cell

Interleukiner IL2Interferon gamma

Tumor cell

g

Cytotoxic T cellsCytotoxic T cellsCD8+ T cells: attaching to class I MHCCD8+ T cells: attaching to class I MHC -peptide complex, they destroy cancer cells b f ti th b ithby perforating the membrane with enzymes or by triggering an apoptotic pathway.

SurfaceSurface contact

Release of enzymesy

Helper T cellsHelper T cells

CD4+ T cells: reacting to class II MHC-peptide complex, they secret cytokines.p p p , y y

cytotoxic T cell response (Th1 helper T cells) antibody response (Th2 helper T cells)antibody response (Th2 helper T cells)

Logistics force

CytokinesCytokines• Regulating the innate immune system: NK cells,

macrophages and neutrophils; and the adaptive immunemacrophages, and neutrophils; and the adaptive immune system: T and B cells

• IFN- -- upregulating MHC class I tumor antigens andIFN upregulating MHC class I, tumor antigens, and adhesion molecules; promoting activity of B and T cells, macrophages, and dendritic cells.

• IL-2 -- T cell growth factor that binds to a specific tripartite receptor on T cells.

• IL 12 promoting NK and T cell activity and a growth factor• IL-12 – promoting NK and T cell activity, and a growth factor for B cells

• GM-CSF (Granulocyte-monocyte colony stimulating factor) --G CS (G a u ocyte o ocyte co o y st u at g acto )reconstituting antigen-presenting cells.

Activation versus suppression of immunity during tumor progression

Tumor Regression

Cytokinesg

Activation >suppressionT cellTumor

Suppression> activation

Tumor Progression

DCNK cell

NK-celler, Natural Killer cells, är en celltyp som räknas till det ospecifika immunförsvaret. NK cellerna upptäcktes i mitten av 70-talet av Professor Rolf Kiessling och Professor Eva Klein vid Karolinska Institutet. NK-celler kä i ll k MHC kl I k l h död dkänner igen celler som saknar MHC klass I-komplex och avdödar dessa celler genom att initiera programmerad celldöd (apoptos). Vid avsaknad av MHC klass I komplex på målceller kan inte NK cellens inhibitoriska receptorer (receptorer som ger inhiberande signaler till NK cellen idreceptorer (receptorer som ger inhiberande signaler till NK cellen vid bindande till MHC-klass I) känna igen cellen, dock så kommer aktiverande receptorer på NK cellen känna igen ligander på målcellen vilket leder till en aktivering av NK cellen som då dödar målcellen Detta fenomen upptäcktesaktivering av NK cellen som då dödar målcellen. Detta fenomen upptäcktes av Professor Klas Kärre vid Karolinska Institutet och döptes till "the missing self hypothesis". Flera virus besitter förmågan att stänga av cellernas uttryck av MHC-klass I vilket därigenom blir en signal att cellen är virusinfekteradav MHC-klass I, vilket därigenom blir en signal att cellen är virusinfekterad. Även många tumörceller förlorar MHC-klass I-komplexet, vilket gör att NK-celler är en viktig del av kroppens skydd mot cancer.NK-celler har även förmågan att aktivera andra celler i immunförsvaret.NK celler har även förmågan att aktivera andra celler i immunförsvaret. Bland annat makrofager aktiveras genom att NK-celler utsöndrar en cytokinvid namn interferon-gamma. Försöksdjur där NK-celler har slagits ut visar på en högre känslighet för virusinfektioner, vilket antyder att NK-celler är en g g , yviktig del av immunförsvaret

(6) Induction of Immunosuppressive cells

• CD4+CD25+ T cells (constitute 5-10% of CD4+ T cells): immunological tolerance to self-antigens, inhibition of T cell

lif tiproliferation.

• Gr1+CD11b+ myeloid cells: -- Expressing the granulocyte-monocyte markers Gr1+CD11b+, accumulate in spleens, lymph nodes and blood of tumor-bearing mice.

I hibiti tib d d ti CTL ti T ll-- Inhibiting antibody production, CTL generation, T cell function, lymphocytic proliferation, CD3 chain expression.

Tumor massu o ss

Vessel

Lymphocyte

FasL+ tumor cell

Apoptotic lymphocyte

Receptor-mediated apoptosis of lymphocytes


• Mechanics surgery 1600BC• Mechanics -- surgery,1600BC• Physics -- radiotherapy,1896• Chemistry -- chemotherapy,1942C e st y c e o e apy, 9• Biology -- immunotherapy,1976• BRIGTT - Lund

-Brain Immuno Gene Tumor Rherapy

BRIGTTBRIGTT

HJÄRNANResectionarea??

Ethyl-NitrosoUrea to pregnant raty p gOffspring develop transplantable CNS tumours

ENU

Stereotacticimplantationp

In vitro culture SalfordSalford

The rat glioma models RG2 N32 N29The rat glioma models RG2, N32, N29

Stereotacticimplantation in in the brain (caudate n.)in the brain (caudate n.)

In vitro cultureof rat glioma cells

3 weeks later,a tumour (diam. g4-6 mm) giving symptoms, has developed

Salford 99Salford 99

developed

Immunisering mot experimentellt injicerade hjärntumörer

N32 hjärntumörceller N32 hjärntumörceller till vilka IFN-gamma genen överförtsg g

IMMUNISERINGDag 0 Dag 1,8,15

(3, 10, 17)Stereotaktiskinjektion av 5000 celler

IMMUNISERING

( , , )j

I

Dag 21 100%DÖDA

72% BOTADE!

Immuneresp

Överföra erfarenheterna fråndjurförsök till människaFrån Lab till KlinikFrån Lab till KlinikTranslational research

Genmodifierade hjärntumör-celler för

immunisering mot elakartade hjärntumörerimmunisering mot elakartade hjärntumörer(BRIGTT studien)

TumörresektionTumörresektion> 80% vid operation

Salford



T ö ktiTumörresektion> 80% vid operation

H dd lHuvuddelen av tumören överföres i steril näringslösning till Klin Transduktill Klin Transduk-tions Laboratoriet

Salford


immunisering mot elakartade hjärntumörerimmunisering mot elakartade hjärntumörer(BRIGTT studien)TumörresektionTumörresektion> 80% vid operation

Huvuddelen av tumören överföres i steril näringslösning

Hjärntumörcellernafår föröka sig vid KTLoch kontrolleras medg g

till Klin Transduk-tions Laboratoriet

karyotypering (räkning av kromoso-merna vid Klin Gen)

Salford


immunisering mot elakartade hjärntumörerimmunisering mot elakartade hjärntumörer(BRIGTT studien)Tumörresektion

IFN-gamma genTumörresektion> 80% vid operation


Hjärntumörcellernafår föröka sig vid KTLoch kontrolleras med

Med hjälp av adenoviral vektor införes humantg g



införes humant Interferongammakonstrukt i hjärntumörceller-hjärntumörcellerna som därefter röntgenbestrålas vid Rad. Fys.y

Salford



IFN-gamma

Tumörresektion> 80% vid operation



Med hjälp av adenoviral vektor införes humanttill Klin Transduk-

tions Laboratorietkaryotypering (räkning av kromoso-merna vid Klin Gen)

införes humant Interferongammakonstrukt i hjärntumörceller-hjärntumörcellerna som därefter röntgenbestrålas vid Rad. Fys.

IMMUNISERING3-4 mån. efter op. y

Salford

(Upprepas var 3e vecka, 4 - 10 ggr)



IFN-gamma

Tumörresektion> 80% vid operation



Med hjälp av adenoviral vektor införes humantg g



införes humant Interferongammakonstrukt i hjärntumörceller-hjärntumörcellerna som därefter röntgenbestrålas vid Rad. Fys.

IMMUNISERING3-4 mån. efter op. y

Salford

(Upprepas var 3e vecka, 4 - 10 ggr)



Antigen-specifika T-celler (T) passerar aktivt genom BBB and hittar de spridda “guerilla” cellerna

HjärnanT T

TT TT T

TTTM

M

T

T T

KapillärBlod Hjärn Barriär T

Gr1+CD11b+ myeloid cellsInhibiting T cell function,

Radiation Therapy


• Mechanics surgery 1600BC• Mechanics -- surgery,1600BC• Physics -- radiotherapy,1896• Chemistry -- chemotherapy,1942C e st y c e o e apy, 9• Biology -- immunotherapy,1976• BRIGTT -- Immunogene therapy• RIGTT -- radioimmunotherapy, 2008

R I G T T

RADIO IMMUNO GENERADIO IMMUNO-GENE TUMOUR THERAPYTUMOUR THERAPY

Bertil R.R. PerssonBertil R.R. PerssonProfessor of medical radiation physicsProfessor of medical radiation physics

隆德大学隆德大学Lund University,

221 85 LUND Sweden85 U S

瑞典

Animals were given a single radiation treatment using a 60Co radiotherapy unitpy

text

Inoculation at day 0 and treatments were performed at day 7 after inoculationday 7 after inoculation

text

Number of Survivals versus total number of rats in each group with intra cerebral implanted N29tumors treated with IFN-g cell immunization (IMU IFNg), single fraction radiation therapy (RT) and their

combination at 7 days after inoculation. Immunization was repeated for at least two more times at days 21 and 35.

text

Survival plot of intra cerebral implanted N29 tumors Controls (Lower panel). Immunization withsyngeneic N29 tumor cells (2nd panel); radiation therapy (3rd panel) and a combination of

radiation therapy and immunization (upper panel).

text

Radio Immuno Gene Tumor Therapy = RIGTTBertil R.R. Persson FD MDhc

Professor emeritus Radioecology, Human Oncology & Medical Radiation PhysicsRadioecology, Human Oncology & Medical Radiation Physics

Due to your work in the field of RadioDue to your work in the field of Radio Immuno Gene Tumor Therapy ³RIGTT². I would like to invite you to join a growingI would like to invite you to join a growing group of investigators interested in radiation and immunity by becoming a member of our

BR-RIDGE group "R di ti d I it ""Radiation and Immunity"

within the

Radiation Research SocietyRadiation Research Society.

samverkan mellan vårt imunförsvar och ...¶reläsning_vårt_krig_mot_cancer.pdfav professor klas...

Documents