sativex 09 05_slide

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/14

Delta-9-tetrahidrocanabinol / CannabidiolEspasticitat en Esclerosi Múltiple

Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’HebronData 12/05/2011 Codi 09/11

1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ

Facultatiu que efectua la sol·licitud: XXXServei: NeurologiaJustificació de la sol·licitud: Tractament addicional per a la millora dels símptomes en pacients amb espasticitat moderada o greu deguda a esclerosi múltiple que no han respost de manera adequada a altres medicaments antiespàstics. Data recepció de la sol·licitud: Març 2011Autors: Ariadna Perez Ricart , Joan Carles Juárez, Lourdes Girona Brumos

2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT

Nom genèric: Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) i Cannabidiol (CBD) (nabiximols)Nom comercial: Sativex®Laboratori: GW Pharma LTD - Almirall S.A. (drets de comercialització a Espanya)Grup terapèutic. Denominació: Altres analgèsics i antipirètics Codi ATC: N02BG10Via d’administració: BucalDispensació: Diagnòstic Hospitalari sense cupó precinte. EstupefaentVia de registre: Descentralitzada.

Presentacions i preu

Forma farmacèutica i dosisEnvàs de x

unitatsCodi nacional

Cost per unitat PVP amb IVA (€)

Cost per unitat PVL amb IVA (€)

Sativex 2.7 mg/2.5 mg solució per polvorització bucal

3 esprais de 10 ml

6722251 510,55 € 446,26 €

3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA

3.1 Introducció i mecanisme d’acció

L’esclerosis múltiple (EM) és una malaltia incapacitant que es caracteritza per presentar imflamació, desmielinització i degeneració axonal que afecten tant al cervell com a la medul·la espinal, provocant múltiples plaques escleròtiques que redueixen o bloquejen la transmissió de senyals cap i des del cervell i medul·la espinal1. Aquests bloqueigs neuronals provoquen, entre d’altres símptomes, espasticitat i espasmes musculars en un 90 % dels pacients en algun moment de la malaltia.

La espasticitat es defineix com un increment involuntari del to muscular, tant persistent com transitori que deriva en angoixa provocada pel dolor, la mobilitat reduïda i la interferència d’aquests símptomes en les activitats de la vida diària2.

El tractament de la espasticitat és simptomàtic i té com a objectiu reduir l’elevat to muscular. Actualment, el tractament de referència inclou el baclofè, la tizanidina, les benzodiazepines com clonazepam, la gabapentina, el dantrolè i la toxina botulínica A3.

1

Centre col·laborador de l’ISMP-EspanyaInstitute for Safe Medication Practices

IMD006Cat 15/ 04/2008


El Sativex® és un extracte de Cannabis sativa que inclou una combinació en proporció 1:1 dos dels principals components de la planta, el THC i el CBD4. El THC, que és el component més psicoactiu de la planta, actua com agonista parcial dels receptors cannabinoides CB1 i CB2 de les terminacions nervioses, modulant l’alliberació de diferents neurotransmissors2. A través d’aquest mecanisme d’acció, en models animals d’EM i espasticitat, s’ha mostrat una reducció de la rigidesa de les extremitats i millores en la funció motora5. És per això que s’ha postulat el seu benefici clínic en el control de l’espasticitat associada a EM. El CBD, en canvi, és un component no psicotròpic de la mateixa planta, que antagonitza l’activitat psicòtropa i sedativa del THC a la vegada que potencia els seus efectes terapèutics4.

Existeixen altres medicaments no aprovats en el nostre medi però sí a nivell internacional que incorporen cannabinoides6:

Fàrmac Nom comercial Indicació Països amb aprovacióDronabinol Marinol® Nàusees i vòmits secundaris a

quimioteràpia, que no responen als tractaments habituals.

EEUURegne UnitCanadaIrlanda

Nabilona Cesamet®

Dronabinol Marinol® Pèrdua de la gana en el síndrome anorèxia-caquèxia en malalts amb SIDA

EEUU

3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació

AEMyPS (Juliol 2010): Tractament addicional per la millora dels símptomes en pacients amb espasticitat moderada o greu deguda a l’Esclerosi Múltiple (EM) que no han respost de manera adequada a altres medicaments antiespàstics i que han mostrat una millora clínicament significativa dels símptomes relacionats amb l’espasticitat durant un període inicial de prova del tractament.

Indacions aprovades per Sativex® en altres països:País Espasticitat Dolor neuropàticEspanya XRegne Unit XCanada X

3.3 Posologia, forma de preparació i administració5,7

Posologia: Variable, en funció dels símptomes de cada pacient. La dosi mitja en els assajos clínics va ser de 8 polvoritzacions al dia.

Es requereix un període d’ajust de dosi, que pot durar fins a dues setmanes. Aquest període s’inicia amb 1 polvorització per la nit i s’incrementa gradualment la dosi diària, fins a un màxim de 12 polvoritzacions al dia, per tal d’aconseguir un alleujament òptim dels símptomes. Es recomana mantenir aquesta dosi òptima en funció de la resposta i tolerabilitat individuals i no superar les12 polvoritzacions/dia.

2


IMD006Cat 15/ 04/2008


La resposta del pacient al fàrmac s’ha de reavaluar després de 4 setmanes de tractament. Si no s’observa una millora clínicament significativa dels símptomes relacionats amb l’espasticitat durant el període inicial de prova, s’ha de suspendre l’ús del fàrmac. Aquesta millora, en els assaigs clínics, es defineix com una millora d’almenys el 20% en els símptomes relacionats amb l’espasticitat en l’escala numèrica de valoració (NRS).

El benefici del tractament a llarg termini s’ha de reavaluar periòdicament.

Administració: S’administra per via sublingual o en la mucosa oral en forma de polvorització. Cada polvorització correspon a 100 mcl i conté 2.7 mg de THC i 2.5 mg de CBD.

Preparació:Cada cop que s’estrena un polvoritzador, s’ha de realitzar un únic cop 3 polvoritzacions de preparació, amb l’objectiu de preparar el mecanisme de la bomba dosificadora. Un cop realitzades aquestes polvoritzacions, en cada envàs queden 90 polvoritzacions.

S’ha de conservar en nevera. Un cop obert el polvoritzador, es manté estable a temperatura ambient durant 6 setmanes (42 dies).

3.4 Farmacocinètica 5,8

Absorció: Ràpida absorció, Cmax mitjana: 4 ng/ml amb Tmax: 45-120 minuts després de l’administració en dosi única de 10.8 mg de THC (4 polvoritzacions).Els paràmetres farmacocinètics presenten una elevada variabilitat interindividual, que també està influenciada per la via d’administració. Amb dosis similars, s’assoleixen nivells plasmàtics inferiors de THC i altres cannabinoides per via bucal respecte a la forma d’administració d’abús, tal com mostra la figura . L’efecte psicòtrop del THC està relacionat amb l’increment ràpid dels seus nivells en plasma.

3


IMD006Cat 15/ 04/2008


Figura 1: Nivells plasmàtics de THC en funció de la via d’administració8.

Distribució: UPP: 97%. Ràpida distribució al greix corporal. Metabolisme: Substrat del CYP1A2, del CYP2C9, del CYP2C19 i del CYP3A4.Tant el THC com el CBD pateixen metabolisme de primer pas hepàtic a 11-OH-THC i 7-OH-CBD. Principals metabòlits del THC i CBD: 11-OH-THC i CBD-7-oic.Eliminació: Per femta. Aproximadament un terç d’aquests fàrmacs inalterats i els seus metabòlits són excretats en l’orina.

4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA

4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluada

Principalment, destaquen 4 estudis fase II, 2 de seguiment i un metaanàlisi, que s’exposen a continuació.

4


IMD006Cat 15/ 04/2008


4.2.a Resultats dels assaigs clínics

Estudis fase III

Tots els estudis inclouen com a grup de tractament 2.7 mg de THC i 2.5 mg de CBD (NABS) vs placebo.

Estudi Criteris inclusió Variables Resultats ObservacionsWade et al9

2004

160 pacients80 NABS80 placeboMàx. 48polvoritzacions/dia

multicèntricdoble cegal·leatoritzatparal·lel

Duració:10 setmanes

EM estable 4 setmanes abans de l’estudi i en tractament estable que experimenta un dels següents problemes amb suficient grau de gravetat: espasticitat, espasmes, problemes urinaris, tremolor o dolor no musculoesquelètic.No haver utilitzat altres cannabinoides com a mínim 7 dies abans de la selecció de pacients.

-Primària:Reducció en l’escala VAS pel símptoma que representa més problemes pel pacient (PSS)

-Secundàries:-Puntuació VAS per cada símptoma

-Mesures de discapacitat (escala modificada d’Ashworth, índex de motricitat, tems a recòrrer 10 metres), cognició, estat d’ànim, son i fatiga i BADL.

Diferència entre NABS i placebo:Primària:-5.93, (IC -13.52, 1.65) p=0.124

Secundàries: Grup espasticitat: 37 pacientsVAS: -22.79, (-35.52, -10.07) p=0.001

Tota la resta de variables secundàries són no estadísticament significatives excepte 2:GNDS: 1.81 (0.02, 3.60) p=0.048Qualitat del son, reducció de la puntuació en l’escala VAS -7.10 (-14.11, -0.08) p= 0.047

-Limitació: Combinació dels resultats dels diferents símptomes en una única variable (PSS).

-Les últimes 4 setmanes són de fase oberta. Presenten els resultats obtinguts al final de les 6 setmanes.

-No poden assegurar que els pacients no prenien altres cannabinoides ni que els pacients siguin cegs al tractament.

-Variables secundàries significatives:3/18

Collin et al10

2007

189 pacients124 NABS65 placeboMàx. 48polvoritzacions/dia

multicèntric doble cegal·leatoritzat 2:1paral·lel

Duració: 6 setmanes

±18 anys, EM estable ≥ 3 mesos amb espasticitat ≥ 2 grups musculars i Ashworth ≥ 2 amb resposta inadequada a la teràpia antiespàstica estàndardTractament estable ≥ 30 dies abans d’entrar i durant l’estudi

Es permet ús concomitant de la resta de medicació, prohibint l’ús d’altres cannabinoides

-Primària:Reducció de la gravetat de l’espasticitat utilitzant NRS

% pacients amb reducció de l’espasticitat mesurada per NRSdel ≥30%

del ≥50%

-Secundàries:-Reducció de l’escala Ashworth, índex de motricitat, mitja d’espasmes diaris.

Diferència entre NABS i placebo:Primària:0.52, (IC -1.029, -0.004) p=0.048

NABS: 48 (40%) Placebo:14 (21.9%) 18.1% (IC 4.73, 31.52), p=0.014NABS: 27 (17.5%) Placebo 6 (9.4%)8.1% (IC -1.73, 17.98) p=0.189

Secundàries:Cap variable és estadísticament significativa

-Els pacients podrien no ser cegs al tractament pel patró d’efectes adversos

5


IMD006Cat 15/ 04/2008


Collin et al11 2010

337 pacients167 NAVS170 placebo

Màx. 24polvoritzacions/dia

multicèntricdoble cegal·leatoritzatparal·lel

Duració:15 setmanes

EM ≥ 6 mesos, espasticitat moderada (min ≥ 4 NRS) provocada per EM ≥ 3 mesos i amb resposta inadequada al tractament antiespàstic.Tractament per l’espasticitat estable els≥ 30 dies abans d’entrar i durant l’estudi

-Primària:Reducció de la gravetat de l’espasticitat utilitzant NRS

-Secundàries:- Mesures de discapacitat (escala modificada d’Ashworth, temps a recórrer 10 metres), cognició, son, fatiga, BADL i gravetat dels espasmes.

Diferència entre NABS i placebo:Primària-0.46, p=0.035

Secundàries:Totes les variables són estadísticament no significatives excepte 3:Pacients que aconsegueixen millora ≥ 30% en NRSNABS: 44 pacients, placebo: 35 pacients, OR= 1.74 (IC 1.024-2.960), p=0.040Dels 51 pacients que amb NABS aconsegueixen ≥ 30% de millora, el 50 (98%), 48 (94%) i 37 (73%) diuen que han millorat en un 10, 20 i 30%, respectivament, al menys un cop dins de les primeres 4 setmanes de tractament.Temps a recòrrer 10 metres: -1, p=0.042CGIC: OR 1.79, p=0.013; facilitat de transport: OR= 2.144, p=0.007

-Limitació:Anàlisi per protocol: únics resultats significatius (resultats mostrats)

-Variables secundàries significatives: 3/15

Novotna et al12

2011

572 pacientsfase A241 fase B:124 NAVS117 placebo

Màx. 12Polvoritzacions/dia

multicèntricdoble ceg al·leatoritzat paral·lelen 2 fases

Duració:19 setmanes1 screenigFase A: 4 setmanesFase B:12 setmanes2 setmanesseguiment post estudi

EM ≥ 6 mesos, espasticitat moderada-greu (≥ 4 NRS) provocada per EM durant ≥ 3 mesos i amb resposta inadequada al tractament antiespàstic estàndard. Tractament EM i espasticitat estable ≥ 30 dies abans i durant l’estudi.

Es permetia continuar amb la teràpia antiespàstica.

-Per la fase B: ≥20% de millora de mitjana en NRS a la setmana 4 (final fase A) en relació al nivell basal

-Primària:-Reducció de la gravetat de l’espasticitat utilitzant NRS

-Reducció de la gravetat de l’espasticitat utilitzant NRS

-Reducció de la gravetat de l’espasticitat utilitzant NRS

-Secundàries:- Mesures de discapacitat (escala modificada d’Ashworth, temps a recórrer 10 metres, índex de motricitat), cognició, son i estat d’ànim.

-Número de pacients que responen (≥ 30%)

Diferència entre NABS i placebo:Primària:Final fase A:% de millora dels pacients que no passen a fase B (no responedors) Resultats inici estudi-final fase A:≤5% de millora: 50%>5-≤10% de millora: 14%>10-≤15% de millora: 16%>15-≤20% de milora: 11%>20% (pacients no són elegibles per la fase B): 9%Pacients que passen a fase B (241, 42%) Resultats inici-final fase A:-3.01 punts

Final fase B (NRS inici fase B-final fase B):0.84 (IC -1.29, -0.40) p=0.0002

-Secundàries (inici fase B-final fase B): A excepció de les següents variables, la resta són no estadísticament significatives:

NABS: 74%; placebo 51 %; OR: 2.73 (1.59-4.69) p= 0.0003

-2.53, p=0.005-0.88, p<0.0001

-Durant la fase A només es tracta amb NABS (simple ceg), durant la fase B: NABS vs placebo.

-Variables secundàries significatives: 7/23.

6


IMD006Cat 15/ 04/2008


-Freqüència d’espasmes -Interrupcions al dormir NRS-BADL- SGIC -CGIC; impressió de la funció-PGIC

2.04, P=0.00671.70, p= 0.023

2.40, p=0.0051.96, p=0.005

EM: Esclerosi MúltipleNABS: Nabiximols, (Sativex® , no disposa de DCI)VAS: Visual Analogue ScaleGNDS: The Guy’s Neurological Disability ScaleNRS: Numerical Rating Scale

BADL: Barthel Activities of Daily LivingPGIC: physician global impression of changeCGIC: Carer global impression of changeSGIC: Subject global impression of change

Motius d’exclusió de pacients (anàlisi per protocol):Collin et al 2010: En el grup NABS, es van excloure pacients per presentar pobre resposta al tractament.

Altres estudisEstudi Criteris

inclusióVariables Resultats Observacion

sWade et al13

2006

137 pacients

obertseguiment, extensió del’estudi Wade et al 2004

Duració mitja: 434 dies

Duració segumiment post interrupció:14 dies

EM amb un dels següents símptomes: espasticitat, espasmes, problemes de bufeta, tremolor o dolor. Com a mínim un d’aquests símptomes ha de tenir VAS ≥ 50 mm. Han de haver completat l’estudi de Wade et al 2004

-Nivells d’intoxicació segons escala VAS-Aparició de síndrome d’abstinència física o psicològica a la retirada

Pacients que completen l’any de tractament (73 pacients)→Evolució de les escales VAS des de l’inici de l’estudi Wade et al 2004 fins a la setmana 82 pels diferents símptomes:

→Nivells d’intoxicació segons escala VAS: la mediana va ser de <5% durant tot l’estudi. Només 3 pacients van interrompre l’estudi per possibles símptomes associats a intoxicació (confusió/somnolència, atordiment).Pacients que realitzen una supressió brusca dels NABS (25 pacients, 18%) després de 225 dies: Temps en que tarden els símptomes relacionats

amb l’EM a reaparèixer després de la supressió dels NABS: 10 dies

Pacients que tornen a utilitzar NABS: 22 (88%) No apareixen símptomes consistents amb

síndrome d’abstinència però 11 van experimentar símptomes tipus síndrome de retirada: interrupcions en el son, onades de calor i fred, cansament, baix estat d’ànim, disminució de la gana, labilitat emocional, somnis vívids, intoxicació (1 pacient).

-No dissenyat per demostrar eficàcia a llarg termini sinó manteniment dels efectes

-Elevada pèrdua de pacients: 58 (42%). D’aquests, 24 pacients es perden per falta d’eficàcia (no milloren més els símptomes) i 17 (12%) paren per efectes adversos.

-Pacients amb interrupció brusca dels NABS: mostra poc representativa

Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya

Estudi SEGUIVEX14

174 pacients

> 18 anys, S’inclouen varis símptomes. Pel que fa a espasticitat: EM amb espasticitat clínicament rellevant (escala

-Primària:Caracts. Clíniques i epidemiològiques

-Secundàries: entre altres:-Efecte percebut pels pacients-Impacte sobre

Primària, per al grup d’espasticitat en EM:→Pacients amb EM: 49.7% EM + espasticitat: 52 pacients (31.5%) →Mitja de polvoritzacions: 6 /dia. →Tractament concomitant pacients amb espasticitat:30 pacients amb 1-2 fàrmacs, 13 amb 3-4 i 2 amb ≥ 5. →Motius de retirada de l’estudi: RA 15 (28.8%), falta d’eficàcia 14 (26.9%)

Millora del percentatge d’espasticitat:→La proporció de pacients que presentava espasticitat

-Tractament a 6 hospitals de Barcelona amb Sativex® com a ús compassiu

-Es retiren de l’estudi 99 pacients dels 174 pacients

7


IMD006Cat 15/ 04/2008


Espasticitat:54 (31%)Dolor neuropàtic crònic: 47 (27%)

Duració:21 mesos

d’Ashworth ≥ 2 grups musculars en les extremitats inferiors), que hagi transcorregut almenys 1 mes des de l’últim brot amb resposta inadequada a tractament antiespàstic.

la qualitat de vida-Evaluar l’impacte de NABS en la discapacitat (EDSS)-Grau satisfacció del pacient i del investigador del tractament-Toxicitat -Dosis de manteniment

contínuament passa del 48.2% a la visita inicial al 36.5% en l’última visita.

Resultats globals de l’estudi:→Grau satisfacció:Molt satisfet, metge 26 (19.3%), pacient 29 (21.5%). Una mica satisfet: metge 29 (21.5%), pacient 29 (21.5%), ni satisfet ni insatisfet: metge 35 (25.9%), pacient 22 (16.3%).

(60%), un 40% en els 3 primers mesos.

EDSS: extended disability status scale

Metaanàlisis

Estudi Criteris inclusió

Variables Resultats Observacions

Wade et al15

2010

Metanàlisi de:

- Wade et al 2004 (1)- Collin et al 2007 (2)- Collin et al 2010 (3)


EMEspasticitat

-Primària:Eficàcia: Canvi en:Escala VAS i escala NRS

Pacients amb ≥ 30% de millora en espasticitat

Valoració subjectiva del pacient

Diferència entre NABS i placebo:Primària:

-0.32 (IC -0.61, -0.04) p=0.026

NABS 130, placebo 77, OR: 1.62 (IC 1.15, 2.28), p=0.0073

NABS 169, placebo 105, OR: 1.66(IC 1.19, 2.30), p=0.0036

OR: 1.67 (IC 1.05, 2.65) p=0.030

-Escala VAS modificada a escala numèrica

-Pot ser que els pacients no siguin cegs al tractament

-Només s’ha fet el metanàlisi amb tres assaigs clínics.

4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats

La MHRAconsidera adequat l’ús de l’escala NRS per a determinar canvis en la gravetat de l’espasticitat tot i que l’escala amb què històricament s’ha avaluat aquesta és l’escala Ashworth8. Segons Farrar et al.16, un 18% (20%) és el mínim canvi que ha d’experimentar un pacient per considerar-se clínicament important, i un pacient responedor és a aquell que experimenta una reducció de l’escala NRS del 30%.

Els estudis són molt curts, inclús els estudis a llarg termini. A més a més, l’estudi d’extensió inclou pocs pacients.

Les significacions estadístiques s’obtenen en alguns dels estudis després d’un anàlisi per protocol.

Les diferències entre els tractament obtingudes, al seu torn, són petites. A excepció de l’estudi de Novotna et al, on la disminució al final de la fase A dels pacients responedors és de 3 punts, i al final de la fase B és de 1 punt, les disminucions són de mitjana 0.5 punts en l’escala NRS, probablement, pel fet d’incloure en els estudis pacients no responedors dins dels estudis.

8


IMD006Cat 15/ 04/2008


Les variables secundàries avaluen l’increment de mobilitat, millora de les activitats de la vida diària i percepció del pacient. Mostren una tendència a ser favorables amb l’ús de Sativex però poques d’elles aconsegueixen significació estadística.

No hi ha estudis comparatius de NABS amb baclofè intratecal o altres antiespàstics.

4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusions

Les revisions sistemàtiques avaluen l’evidència disponible dels cannabinoides (nabilona, THC oral) en general, incloen la combinació de THC amb CBD, no només en l’espasticitat secundària a Esclerosi Múltiple sinó també en d’altres indicacions (antiemèsi, dolor) encara que hi ha dos revisions especifiques d’espasticitat.

Les conclusions són les següents:

Karst M17: Els cannabinoides són efectius en el tractament del dolor crònic, especialment en el dolor neuropàtic i en la espasticitat dolorosa.

Turcotte D18: En l’ús dels cannabinoides, és important la selecció del pacient i realitzar un ajust de dosis gradual, considerant que és un punt clau per millorar els resultats terapèutics amb aquests fàrmacs. L’actual evidència en eficàcia i tolerabilitat situa aquests fàrmacs com a fàrmacs de segona línia, quan hagin fallat les teràpies o fàrmacs coadjuvants en cas de ser necessaris.

Smith P19: Els efectes terapèutics dels cannabinoides poden ser descrits com a moderats i

apareixen en les mesure subjectives més que les mesures objectives.

4.4 Avaluació de fonts secundàries

National Institute of Clinical Excellence (NICE)20: Té un informe tècnic d’avaluació de Sativex aturat.

Per la recent introducció del fàrmac, a la guia clínica del NICE pel maneig de l’EM en l’atenció primària i secundària21, no hi ha posicionament dels NABS dins del tractament de l’espasticitat en l’EM.

Scottish Medicines Consortium22: no ho recomana en el seu sistema de salut perquè el laboratori que té l’autorització no ha demanat la revisió d’aquest producte per aquesta indicació.

Revisió d’experts, Sastre-Garriga, J23: Conclou que els estudis mostren una reducció en la gravetat dels símptomes associats a l’espasticiat, el que condueix a una major habilitat per realitzar les activitats de la vida diària i una millor percepció dels pacients i dels seus cuidadors en relació al seu estat funcional. Tot això, no tots els pacients amb espasticitat deguda a EM es poden beneficiar del tractament.

9


IMD006Cat 15/ 04/2008


Generalitat de Catalunya - Institut Català de Farmacologia - Informe Seguivex14: En les conclusions de l’estudi Seguivex i Seguivex-emesi, on avaluen la combinació THC amb CBD en diferents indicacions (dolor neuropàtic, espasticitat en EM, antiemètic, caquèxia en SIDA) conclou que s’ha observat una millora en alguns dels símptomes tot i que aquest estudi no permet arribar a conclusions sobre l’eficàcia ja que és un estudi observacional d’usos compassius. Tot i això, considera que aquests els resultats d’aquest estudi (ref. Taula eficàcia) haurien de permetre continuar amb l’ús compassiu de NABS com a alternativa terapèutica per als pacients que no responen als tractaments de referència. (bit)

5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT

5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o gravetat)

Resum dels efectes adversos descrits a cada estudiEstudi Efectes adversos NABS Placebo ObservacionsWade et al9

2004

160 pacients80 NABS80 placebo

MareigsDesconfort al lloc d’aplicacióFatigaAlteracions en l’atencióMal de capSomnolència

26 (32.5%)

21 (26%)12 (15%)

7 (8.8%)7 (8.8%)7 (8.8%)

10 (12.5%)

18 (22.5%)3 (3.8%)

0 13 (16.3%)1 (1.3%)

Efectes dosi limitants: intoxicació i reducció excessiva del to de les extremitats inferiors.

Wade et al13

2006

Estudi a llarg termini

Dolor bucalMareigsDiarreaNauseaDesordres de la mucosa oralMal gust

28 (20.4%)20 (14.6%)17 (12.4%)15 (10.9%)

12 (8.8%)11 (8%)

No hi ha grup placebo

RA greus possiblement relacionades amb NABS: 5 RA en 3 pacients:Convulsions (2), vòmits (1), alteracions de l’equilibri (1) i diarrea (1).

Collin et al10

2007

189 pacients124 NABS65 placebo

MareigsFatigaInfeccions del tracte urinariSequedat de boca

40 (32.3%)13 (10.5%)

13 (10.5%)11 (8.9%)

7 (10.8%)4 (6.2%)

6 (9.2%)4 (6.2%)

RA: NABS:102 pacients (82%)Placebo: 46 pacients (71%)→Apareixen 7 RA greus, 4 en el grup de NABS.→6 pacients es retiren de l’estudi per RA en el grup NABS, 2 en el grup placebo.

Collin et al 11

2010


MareigsFatigaNauseaDesordres psiquiàtrics→Depressió→Insomni

53 (32%)42 (25%)53 (32%)

28 (17%)4 (2%)4 (2%)

17 (10%)32 (19%)17 (10%)

2 (1%)5 (3%)

Reaccions adverses (RA): NABS:156 pacients (93%); 87% relacionat amb el fàrmacPlacebo: 132 pacients (78%); 56% relacionats amb el fàrmac→15 pacients en el grup NABS presenten RA greus, 4 considerats

10


IMD006Cat 15/ 04/2008


→Apatia→Estat de confusió→Dissociació

3 (2%)3 (2%)3 (2%)

1 (1%)00

relacionats amb el tractament i resolts. →Interrupció de l’estudi per RA:NABS: 9 ( 5%)Placebo: 5 (3%)→46 pacients (28 NABS, 17%; 18 placebo, 11%) presenten desordres psiquiàtrics, 6 considerats greus i relacionats amb NABS

Novotna et al12

2011

572 pacientsfase A241 fase B:124 NAVS117 placebo

Fase A (n=572)MareigsFatigaSomnolènciaSequedat de bocaNàuseaVertigen

Fase B (n=241)Infeccions del tracte urinariVertigenEspasmes muscularsNàusees

80 (14%)34 (5.9%)29 (5.1%)24 (4.2%)23 (4%)21 (3.7%)

9 (7%)7 (6%)

7 (6%)5 (4%)

12 (10%)1 (1%)

8 (7%)2 (2%)

Fase A (n= 572)RA en 268 pacients (46.9%)

Fase B (n=241)NAVS: 66 pacients (53%)Placebo: 57 pacients (49%)

Estudi SEGUIVEX14

Sequedat de bocaSomnolènciaConfusióMareigsFatigaAlteració del gust

26 (50%)23 (44.2%)15 (28.8%)14 (26.9%)13 (25%)9 (17.3%)

No hi ha grup placebo

→RA motiu de retirada: Sequedat de boca 9 (60%), somnolència 7 (46.7%) i en igual proporció mareigs, confusió, fatiga i ansietat 6 (40 %).

RA: Reacció Adversa

A continuació, s’indiquen els efectes adversos segons fitxa tècnica, obtinguts a partir d’assaigs controlats amb placebo en 1.500 pacients amb EM, d’acord amb la classificació d’òrgans del sistema MedDRA5:

Classificació d’òrgans del sistema MedDRA

Molt freqüents ≥ 1/10

Freqüents de ≥ 1/100 a < 1/10

Poc freqüents de ≥ 1/1000 a < 1/100

Infeccions i infestacions FaringitisTrastorns del metabolisme i de la nutrició

Anorèxia (incloent disminució de la gana), increment de la gana

Trastorns psiquiàtrics Depressió, desorientació, dissociació, eufòria

Al·lucinació (no especificades, auditives, visuals), il·lusions, paranoia, ideació suïcida, percepció delirant*

Trastorns del sistema nerviós

Mareigs Amnèsia, alteració de l’equilibri, alteració de l’atenció, disàrtria, disgeusia, letargia, alteració de la memòria, somnolència

Síncope

Trastorns oculars Visió borrosaTrastorns de l’oïda i del laberint

Vertigen

Trastorns cardíacs Palpitacions, taquicàrdiaTrastorns vasculars HipertensióTrastorns respiratoris, toràcics i mediastínics

Irritació de la gola

Trastorns gastrointestinals Restrenyiment, diarrea, boca seca, glossodínia, ulceració de la boca, nàusees, molèsties en la boca, dolor bucal, vòmits

Dolor abdominal (superior), canvi de color de la mucosa oral, exfol·liació de la mucosa oral*, estomatitis, canvi de color de les dents

Trastorns generals i alteracions en el lloc

Fatiga Dolor en la zona d’aplicació, astènia, sensació anormal,

Irritació en la zona d’aplicació

11


IMD006Cat 15/ 04/2008


d’administració sensació de borratxera, malestar general

Lesions traumàtiques, intoxicacions i complicacions de procediments terapèutics

Caiguda

*Notificada en estudis oberts a llarg termini

5.3. Fonts secundàries sobre seguretat

Wang T23: revisió sistemàtica d’efectes adversos publicats dels cannabinoides. A part de la combinació THC i CBD, també avalua el THC oral en diferents indicacions i dosis. Conclou que molts dels efectes adversos no són greus ni inesperats.

Smith, P19: conclou que els cannabinoides no semblen tenir reaccions adverses serioses sobre la cognició i l’estat d’ànim a llarg termini però hi ha raons per estar preocupat sobre els efectes dels cannabinoides en adolescents, gent predisposada a la psicosis i sobre el SNC del fetus.

5.4. Precaucions d’ús en casos especials

PediatriaNo es recomana l’ús d’aquest fàrmac en menors de 18 anys per falta de dades.

AnciansEs recomana administrar el fàrmac amb precaució per les seves possibles reaccions adverses a nivell del SNC, malgrat que en els assajos clínics es van incloure pacients fins a 90 anys d’edat. Embaràs No s’ha d’utilitzar a no ser que el benefici superi els riscs potencials pel fetus i/o embrió.

LactànciaContraindicat ja que hi ha probabilitat d’excreció de nivells considerables de cannabinoides a la llet materna.

Contraindicacions Hipersensibilitat als cannabinoides o algun dels excipients. Antecedents personals o familiars d’esquizofrènia o altres malalties psicòtiques com

trastorn greu de la personalitat. Lactància.

Interaccions 14 :

El THC i el CBD són inhibidors dèbils de les subunitats CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. No obstant, l’efecte inhibidor in vitro s’ha observat a dosis molt superiors a les administrades en humans.

12


IMD006Cat 15/ 04/2008


Precaucions amb els fàrmacs depressors del Sistema nerviós central com opioides, sedants (clonazepam) i hipnòtics ja que poden augmentar l’efecte sedant de la combinació THC i CBD.

Nabiximols podria augmentar els nivells plasmàtics d’amitriptilina.

6. ÀREA ECONÒMICA

6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usuals

Sativex® es comercialitza en caixes de 3 flascons amb 90 polvoritzacions útils per flascó. Cada flascó té un preu de 148,75€. El cost d’una polvorització és de 1,65€.

La dosi s’ajusta segons tolerància i efectivitat. La mitja observada als assajos clínics per pacients amb esclerosi múltiple és de 8 polvoritzacions al dia. Per tant el cost diari del tractament seria de 13,2 €, i si s’utilitzessin dosis de 12 polvoritzacions seria de 19,8€.

Segons aquestes dades, el cost anual per pacient és de 4.818-7.227€.

L’impacta pressupostari per la dispensació ambulatòria de l’hospital seria de 72.270€ (8 polv per 15 pac) - 144.540€ (12 polv per 20 pac)

7. ÀREA DE CONCLUSIONS

7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades i conclusions a l’hospital

Sativex® és un fàrmac força segur que mostra eficàcia moderada com a tractament adjuvant en la disminució de l’espasticitat associada a Esclerosi Múltiple sempre que el pacient mostri com a mínim un 20% de millora en l’escala NRS a les 4 setmanes.

Degut el elevat cost s’hauria d’ajustar la seva utilització als pacients en que el benefici justifiqués el cost

8. BIBLIOGRAFIA

1. Avaluació del Protocol Farmacològic de l’Esclerosi Múltiple. Informe d’avaluació per la Comissió

Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron 10/03/2011. Codi 05/11. 2. Malfitano AM, Proto MC, Bifulco M. Cannabinoids in the management of spasticity associated with multiple

sclerosis Neuropsychiatr Dis Treat 2008:4(5) 847-8533. Thompson A, Toosy A, Ciccarelli O. Pharmacological management of symptoms in multiple sclerosis: current

approaches and future directions. Lancet Neurol 2010; 9: 1182-99

13


IMD006Cat 15/ 04/2008


4. Sastre-Garriga J, Vila C, Clissold S, Montalban X. THC and CBD oromucosal spray (Sativex®) in the management of spasticity associated with multiple sclerosis. Expert REv. Neurother. 2011: 11(5)

5. Fitxa tècnica de Sativex. Disponible a: http://www.agemed.es Accés el 18 d’Abril de 20116. Comisión Clínica de la Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas. Ministerio de Sanidad y

Politica Social. Secretaria General de Politica Social. Cannabis II. Informe de la Comisión Clínica.7. Rabanal M, Rams N. Ús terapèutic dels cannabinoides: Estudis Seguivex i Seguivex-Emesi. Butlleti

d’informació Terapèutica 2008: 20 (5)8. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Public Information Report. Sativex® Oromucosal

spray UK/H/961/01/DC. Disponible a: http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/CON2033380 Accés el 18 d’Abril de 2011

9. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004; 10: 434-441

10. Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14 (3): 290-6

11. Collin C, Ehler E, Waberzinek G, Alsindi Z, Davies P, Powell K et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res 2010; 32 (5): 451-9

12. Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex®), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010; Mar 1. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03328.x.

13. Wade DT, Makela PM, House H, Bateman C, Robson P. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: 639-645

14. Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. Fundació Institut Català de Farmacologia. Informe final. Estudio piloto de seguimiento de pacientes que reciben Sativex® como uso compasivo o como medicación extranjera en seis centros hospitalarios de Barcelona para el tratamiento del dolor neuropático, espasticidad secundaria en esclerosis múltiple o el síndrome de anorexia-caquexia (SEGUIVEX). Març 2008. Disponible a: http://www.gencat.cat/salut/depsalut/pdf/seguivexemeinf.pdf Accés el 18 d’abril de 2011

15. Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16 (6) 707-714

16. Farrar JT, Troxel AB, Stott C, Duncombe P, Jensen MP. Validity, reliability and clinical importance of change in a 0-10 numeric rating scale measure of spasticity: a post-hoc analysis of a randomized, double-bind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2008; 30: 974-985

17. Karst M, Wippermann S, Ahrens J. Role of Cannabinoids in the treatment of pain and (painful) spasticity. Drugs 2010; 70 (18): 2409-2438

18. Turcotte D, Le Dorze J, Esfahani F, Frost E, Gomori A, Namaka M. Examining the roles of cannabinoids in pain and other therapeutic indications: a review. Expert Opin. Pharmacother. 2010; 11 (1): 17-31

19. Smith P. New approaches in the management of spasticity in multiple sclerosis patients: role of cannabinoids. Ther Clin Risk Manag 2010: 6 59-63

20. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Health Technology Appraisal. Sativex as an add-on treatment of moderate to severe spasticity in multiple sclerosis. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11681/52258/52258.pdf Accés el 18 d’abril de 2011

21. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Management of multiple sclerosis in primary and secondary care. Disponible a: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10930/29199/29199.pdf Accés el 18 d’abril de 2011

22. Sottish Medicines Consortium. Cannabinoid oromucosal spray (Sativex®) No 703/11. Disponible a: http://www.scottishmedicines.org.uk/files/advice/cannabinoid_Sativex_NON-SUBMISSION_FINAL_MARCH_2011_for_website.pdf Accés el 18 d’abril de 2011

23. Wang Tongtong, Collet JP, Shapiro S, Ware M. Adverse effects of medial cannabinoids: a systematic review. CMAJ 2008; 178 (13): 1669-78

14


http://www.scottishmedicines.org.uk/files/advice/cannabinoid_Sativex_NON-SUBMISSION_FINAL_MARCH_2011_for_website.pdf

http://www.scottishmedicines.org.uk/files/advice/cannabinoid_Sativex_NON-SUBMISSION_FINAL_MARCH_2011_for_website.pdf

http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10930/29199/29199.pdf

http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11681/52258/52258.pdf

http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/CON2033380

http://www.agemed.es/

sativex 09 05_slide

Health & Medicine