sbrt loco-regional - alatro 2017 · 2018. 1. 2. · 5.5 x 4 24 5 1 katz’10 7-7.25 x 5 30 0 0...
TRANSCRIPT
-
Pablo CASTRO PEÑA [email protected]
Cáncer de Próstata
SBRT Loco-regional
-
ASTRO
“Método de radioterapia externa que entrega
de manera muy precisa una alta dosis
de radiación a un blanco extra-craneal”
Definición
Fewer than 40% achive ABLATIVE PSA nadir with doses of 35–37.5 Gy/5
KATARIA et al. - Front. Oncol. 7:157. doi: 10.3389/fonc.2017.00157
Potters L, et al. ASTRO and ACR IJROBP 2010;76:326-32
Términos Alternativos
-SABR “Stereotactic Body Ablative Radiotherapy”
-Hipofraccionamiento Extremo (1 a 5 fracciones)
-
Radiobiología
-
Hipofraccionamiento
Estándar ?
4 estudios Fase III
Resultados a 5 años en toxicidad y eficacia
~6000 pacientes randomizados a RTEc
(1.8-2 Gy/fr) vs Hipo-fraccionamiento (3-3.4 Gy/fr)
Hipo-fraccionamiento NO inferior a
Fraccionamiento Convencional
-
Análisis Toxicidad
-
2003-2009
67 ptes.
Ca.P Bajo Riesgo
Fu1/2= 2.7ª
DT= 36.25 Gy / 5 fracciones
-
-Toxicidad Urinaria G3: 2 casos / Estrechez uretral
Disuria Persistente & Polaquiuria / Lenta resolución
Múltiples cistoscopias y dilatación uretral
-Literatura: Estrechez Uretral: Cirugía: ~8%
Braquiterapia: ~5%
RTE: ~3%
King et al, IJROBP, 2011
Toxicidad
-
Diaria vs. Días Alternos
Entrega de SBRT
Diaria D-A
Tox. Tardía
GU= Gr 1-2 56% (9/16) 17% (7/41)
p=0.007
GI= Gr 1-2 44% (7/16) 5% (2/41)
p=0.001
-
Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. -, No. -, pp. 1e7, 2013
• 864 ptes
• SBRT 36.25 Gy
• Seg.½ 3 años (194 pac. 5ª) EPIC SCORE
-
Score Urinario
-
Score Digestivo
-
Score Sexual
-
- 2006-2011
- Estudio Fase I-II / Multi-institucional
- 45 & 47.5 & 50 Gy x 5 fr x 2.5 semanas
- 91 pacientes
-
Tox. Aguda ≥ Gr.2
>50% circ. PR 24Gy (p=.010)
Tox. Tardía ≥ Gr.3 (6.6%)
50 Gy > 3 cm3 (p 35% circ.PR 39 Gy (p=.003)
-
Meier R. – FrontOncol April 2015 | Volume 5 | Article 48
Comparación Técnicas 1
-
- QOL (EPIC-26)
- Análisis a 2 años
- SBRT vs IMRT vs Braquiterapia
- 645 pac.
Comparación Técnicas 2
-
QOL 2 años
-Muy buena y
similar entre las
3 técnicas
- Experiencia a
partir de centros
de referencia en
tratamiento Ca.P
-
Shaverdian N, Verruttipong D, Wang PC, et al. IJROBP2017;97:516-25
UCLA
-329 pacientes
-IMRT o HDR o SBRT para CaP. (mono-institucional)
-Valoración de expectativas/arrepentimiento vs realidad
de toxicidad obtenida
-Experiencia negativa: 19% en IMRT; 18% HDR y 5%
SBRT (p
-
…resumen de los trabajos
mas importantes hasta actualidad…
-
Series Dosis Gy /Fr FU ½ m Tox.Tardia
GU ≥Gr III %
Tox.Tardia GI
≥Gr III %
Madsen’07 6.7 x 5 41 0 0
Friedland’09 7-7.25 x 5 24 0 1
Mantz’09 7.25 x 5
5.5 x 4
24 5 1
Katz’10 7-7.25 x 5 30 0 0
Bolzicco’10 7x 5 20 2 0
Freeman’11 7-7.25 x 5 60 2 0
Kang’11 8- 8.5 -9 x 4 40 0 0
McBride’12 7.25-7.5 x 5 44 2 5
King’12 7.25 x 5 32 3 0
Jabbari’12 9.5 x 4
9.5 x 2
18 5 0
Oliai’13 7- 7.25-7.5 x 5 37 3 0
Chen’13 7-7.25 x 5 28 1 0
King’13 7 - 8x 5 36 NR NR
Evans’14 9 - 9.5 - 10 x 5 42 NR 6.6
-
Series Dosis Gy /Fr FU ½ m Tox.Tardia
GU ≥Gr III %
Tox.Tardia GI
≥Gr III %
Madsen’07 6.7 x 5 41 0 0
Friedland’09 7-7.25 x 5 24 0 1
Mantz’09 7.25 x 5
5.5 x 4
24 5 1
Katz’10 7-7.25 x 5 30 0 0
Bolzicco’10 7x 5 20 2 0
Freeman’11 7-7.25 x 5 60 2 0
Kang’11 8- 8.5 -9 x 4 40 0 0
McBride’12 7.25-7.5 x 5 44 2 5
King’12 7.25 x 5 32 3 0
Jabbari’12 9.5 x 4
9.5 x 2
18 5 0
Oliai’13 7- 7.25-7.5 x 5 37 3 0
Chen’13 7-7.25 x 5 28 1 0
King’13 7 - 8x 5 36 NR NR
Evans’14 9 - 9.5 - 10 x 5 42 NR 6.6
-
Series Dosis Gy /Fr FU ½ m Tox.Tardia
GU ≥Gr III %
Tox.Tardia GI
≥Gr III %
Madsen’07 6.7 x 5 41 0 0
Friedland’09 7-7.25 x 5 24 0 1
Mantz’09 7.25 x 5
5.5 x 4
24 5 1
Katz’10 7-7.25 x 5 30 0 0
Bolzicco’10 7x 5 20 2 0
Freeman’11 7-7.25 x 5 60 2 0
Kang’11 8- 8.5 -9 x 4 40 0 0
McBride’12 7.25-7.5 x 5 44 2 5
King’12 7.25 x 5 32 3 0
Jabbari’12 9.5 x 4
9.5 x 2
18 5 0
Oliai’13 7- 7.25-7.5 x 5 37 3 0
Chen’13 7-7.25 x 5 28 1 0
King’13 7 - 8x 5 36 NR NR
Evans’14 9 - 9.5 - 10 x 5 42 NR 6.6
-
Análisis Control Enfermedad
-
3203p. 32 – 40 Gy 68,5 - 90.8% 5a
-
- 1100 pacientes evaluados (2003-11)
- Estudio prospectivo multi-institucional - Fase II
- Grupos Riesgo Bajo (58%)
Inter½ (30%)
Alto (11%)
- Seguim.½ 36 m (136 pac. FU 5a)
- Definición de recaída PSA (ASTRO Phoenix)
-
95%
84%
81%
SV según Grupo de Riesgo
-
-254 pac. DT 36.25 Gy
-CaP. Localizado
-Seg’ Medio 60m [8-78m]
-SL Rec. 5ª Bajo Riesgo 97%
Riesgo Inter½ 90.7%
Alto Riesgo 74.1%
-
Anwar M, Weinberg V, Chang AJ, et al. Radiat Oncol 2014;9:42
Lee SH, Kim HJ, Kim WC. Asia Pac J Clin Oncol 2016;12:388-95
Estudios han confirmado que luego de 1 año
de SBRT, comparado con pacientes que
recibieron RTE con fraccionamiento
convencional, la caída media del PSA y nadir
son mas intensas con SBRT.
-
Tecnología para SBRT
-Mismos resultados de Ctrol.Enfermedad y Toxicidad
-Mismos planes dosimétricos (Gantry 10Mv-Obesos)
-Gantry + rápido
-Gantry debe ser tecnología avanzada
-
Requisitos Básicos para Implementación
-
Plataforma Institucional
TrueBeam
STX
Novalis
32
20
00
nu
ev
os
pacie
nte
s /
aῆ
o
-
SBRT Mayo/11 – Mayo/17
711 pacientes
tratados
-
Fraccionamiento Estándar (41 fr.) IMRT
58 días = 8 ½ semanas
35 días = 5 ½ semanas
660 ptes. (‘08-’12)
137 ptes. (‘12-’14)
Hipo-fraccionamiento Extremo (5 fr.) SBRT
10 días = 1 ½ semanas
Hipo-fraccionamiento Moderado (28 fr.) IMRT+IGRT
Curva de Aprendizaje !!
711 ptes. (11/13 al 5/17)
-
Experiencia
Institucional
-
DISEÑO DE PROTOCOLOS
INSTITUCIONALES (en base a experiencias instituciones de referencia y publicaciones)
-
SBRT
95%PTV
8/40Gy
5fr
10dias
SBRT
95%PTV
7.25/36.25Gy
5fr
10dias
Pro
tocolo
s In
stitu
cio
na
les
Bajo Riesgo
Pacientes Añosos
Riesgo Intermedio-
Alto
-
IGRT
Kron T, Thomas J, Fox C, et al. Radiother Oncol 2010;95:191-7.
Considerar MOVIEMIENTO Inter-fracción
Intra-fracción
Movimiento INTRA-fracción
10% posibilidad desplazamiento > 5 mm luego de 18min
En ausencia de IGRT en tiempo real, se debería realizar
una captura de imagen cada 5 minutos max.
Lukka H, Stephanie P, Bruner D, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;94:2.
Xie Y, Djajaputra D, King CR, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:236-46.
-
Implante de 4 marcadores fiduciales de titanio en
glándula prostática, como referencia para IGRT
Tiempo ½: 30 minutos
Preparación IGRT
-
Equipo tratamiento:
- Acelerador Lineal NOVALIS TX (BrainLAB&Varian Trilogy)
- SBRT (IMRT+IGRT) con ExacTrac® inter e intra-fracción
- Fotones 6 MV & Colimador HD-MLC (laminas de 2.5 mm)
IGRT diaria (inter e intra-fracción) con ExacTrac®:
Desplazamiento máximo de fiduciales, ≤ 2 mm.
Si > 2 mm, reposicionamiento del paciente.
Protocolo SBRT
-
-Periodo SBRT 04/11/2013 - 22/07/2015
-N 195 pac.
-FU ½ mínimo 6m 23.81 m [5.7 - 46.3]
-Edad media 69.1ª [48.1 – 86.6]
Reporte SBRT
-
Características Pacientes
Antecedentes n (%)
RTU No 174 (89.2)
Si 21 (10.8)
Diabetes No 168 (86.2)
Si 24 (13.8)
Tabaco No 166 (85.1)
Si 23 (11.8)
Ex-tabaquista 6 (3.1)
Riesgo cardíaco No 64 (32.8)
Si 131 (67.2)
-
Estadificación
Estadificación n(%)
T 1c 1 (0.5)
2a 49 (25.1)
2b 54 (27.7)
2c 84 (43.1)
3a 5 (2.6)
Sin información 2 (1.0)
N N0 193 (99.0)
N1 1 (0.5)
Sin información 1 (0.5)
M M0 190 (97.5)
M1 4 (2.0)
Sin información 1 (0.5)
-
Grupos de Riesgo
12.3%
59.3%
26.0%
2.5%
Bajo Intermedio Alto Metastásico
Grupo de Riesgo
0
20
40
60
80
100
120
140
Núm
ero
de p
acie
nte
s
n = 195 pacientes 59.2%
-
IPSS (Función uro dinámica)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pre
SB
RT
Fin
SB
RT
15
día
s
30
día
s
45
día
s
2 m
eses
6 m
eses
12 m
eses
18 m
eses
24 m
eses
30 m
eses
36 m
eses
Porc
enta
je d
e p
acie
nte
s
Controles
Leve
Moderado
Severo
n Promedio Mínimo Máximo
Pre SBRT 195 6.1 0 35
Fin SBRT 194 8.7 0 30
15 días 187 8.3 0 29
30 días 184 7.8 0 27
45 días 183 7.0 0 28
2 meses 189 5.6 0 34
6 meses 190 5.1 0 31
12 meses 166 5.5 0 30
18 meses 111 4.8 0 22
24 meses 81 4.5 0 28
30 meses 36 3.6 0 24
32 meses 32 4.6 0 19
-
Disuria
0102030405060708090
100
Pre
SB
RT
Fin
SB
RT
15 d
ías
30 d
ías
45 d
ías
2 m
eses
6 m
eses
12 m
eses
18 m
eses
24 m
eses
30 m
eses
36 m
eses
Po
rce
nta
je d
e p
acie
nte
s
Controles
0
1
2
3
4
-
RTOG Rectal
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pre
SB
RT
Fin
SB
RT
15
día
s
30
día
s
45
día
s
2 m
eses
6 m
eses
12
me
se
s
18
me
se
s
24
me
se
s
30
me
se
s
36
me
se
s
Po
rce
nta
je d
e p
acie
nte
s
Control
0
1
2
3
4
-
RTOG Rectal %
FU Gr.0 Gr.1 Gr.2 Gr.3 Gr.4
FIN 78.2 17.9 3.9 0 0
2m 80.4 14.6 5. 0 0
6m 86 8.4 3.9 1.7 0
12m 92.1 3.3 2.6 1.08 0.54
18m 95.1 2.7 1.2 0 1
24m 97.1 1.9 0 0 1
36m 93.5 5.5 0 0 1
-
Predicción de Toxicidad Severa
Método
Regresión de Cox (Cox 1972, Matthews & Farewell 2007)
Variables a probar en
dominio rectal
Diabetes,
Tabaquismo,
Dosis aplicadas
Exceso o no en dosis aplicadas
Variables a probar en
dominio urinario
Diabetes, RTU
Tabaquismo,
Dosis aplicadas
Exceso o no en dosis aplicadas
Variables dependientes
Dominio urinario
Ocurrencia de IPSS Severo
Ocurrencia de IU
Ocurrencia de Disuria ≥ 3
Dominio rectal
Ocurrencia de RTOG-R ≥ 3
Ocurrencia de IF
La regresión de Cox selecciona si
hay variables que aumentan o
disminuyen riesgo de toxicidad
severa
-
Dosis empleadas y
límites permitidos
Dominio rectal La dosis debe ser
RECTO 20Gy (%) < 50%
RECTO V24 Gy < 0.5%
RECTO 32 Gy (%) < 20%
RECTO36 Gy (%) < 10%
cc RECTO (36 Gy) < 1cc
cc RECTO (38 Gy) < 1cc
RECTO 39 Gy (%) < 35%
RECTO v40 Gy (%) < 5cc
cc RECTO (40 Gy) < 8cc
RECTO V42 Gy (%) < 5cc
RECTO ANT D2 % (Gy) < 38Gy
RECTO POST D2 % (Gy) < 16Gy
Dominio urinario La dosis debe ser
Vejiga D2 % < 42Gy
Vejiga V20Gy (%) ≤ 42Gy
Vejiga (v37) cc < 5cc
Vejiga V40 Gy (%) < 10%
Uretra DMAX Gy < 42Gy
Trígono D2% < 42Gy
Trigono D50 < 29.5Gy
-
Dominio Toxicidad Factores
Hazard Ratio
(HR)
HR IC
(95%)-
HR IC
(95%)+ p-value Interpretación del HR
Urinario
IPSS
severo Vejiga (v37) cc 1.062 1.022 1.102 0.002
El aumento una unidad de
la dosis aumenta 6.2% el
riesgo de tener IPSS severo
Trigono D2% No
excedido 0.369 0.178 0.766 0.007
Los pacientes no excedidos
tienen 63.1% menos riesgo
de presentar IPSS severo
IU
Trigono D2% No
excedido 0.417 0.199 0.873 0.020
Los pacientes no excedidos
reducen 58.3% el riesgo de
presentar IU
Disuria ≥
3
Trigono D2% No
excedido 0.129 0.029 0.576 0.007
Los pacientes no excedidos
reducen 87.1% el riesgo de
presentar Disuria ≥3
Rectal IF Recto 39 Gy 1.589 1.115 2.264 0.010
El aumento en una unidad
de esta dosis incrementa
58.9% el riesgo de
desarrollar IF
RTOG-R
≥ 3 cc Recto 36 Gy 1.673 1.055 2.655 0.029
Por cada unidad que
incremente esta dosis,
aumenta 67.3% el riesgo de
tener RTOG-R ≥3
Factor de Riesgo, HR>1 Factor de Protección, HR
-
Sobrevida: Kaplan-Meier
Vejiga V37=10 cc, Trígono D2% No excedido
Vejiga V37=10 cc, Trígono D2% Excedido
Vejiga V37=18 cc, Trígono D2% No excedido
Vejiga V37=18 cc, Trígono D2% Excedido
0 6 12 18 24
Meses
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Sobre
vid
a lib
re d
e I
PS
S S
evero
IPSS severo
92%
70%
80%
88%
Hazard Ratio (HR) HR IC (95%)- HR IC (95%)+ p-value
Vejiga (v37) cc 1.062 1.022 1.102 0.002
Trigono D2% No excedido 0.369 0.178 0.766 0.007
-
Disuria ≥ 3 Sobrevida: Kaplan-Meier
Trígono D2% No excedido
Trígono D2% Excedido
0 6 12 18
Meses
65%
70%
75%
80%
85%
90%
95%
100%
Sobre
vid
a lib
re d
e D
isuria >
= 3
98%
87%
Hazard Ratio (HR) HR IC (95%)- HR IC (95%)+ p-value
Trigono D2% No excedido 0.129 0.029 0.576 0.007
-
Delimitación Trígono y Uretra
-
RTOG-R ≥ 3
Hazard Ratio (HR) HR IC (95%)- HR IC (95%)+ p-value
cc Recto 36 Gy 1.673 1.055 2.655 0.029
Survivor Function: Kaplan-Meier
Dosis Recto 36 Gy =4cc
Dosis Recto 36 Gy =5cc
Dosis Recto 36 Gy =7cc
0 3 6 9 12
Meses
90%
91%
92%
93%
94%
95%
96%
97%
98%
99%
100%
Sobre
vid
a lib
re d
e R
TO
G >
=3
99%
98%
94%
-
SBRT Ganglios Pelvianos
-
- 16 Pacientes CaP. alto riesgo de enfermedad
ganglionar
- HT
- SBRT
- 1fr / semana /5 semanas
- Volúmenes
Próstata 40 Gy
Ggl pelvis 25 Gy
-
-Bladder 50% >2900 cGy
30% receives >3500 cGy;
-Rectum 50% >2700 cGy,
20% receives >3500 cGy;
-Small bowel V27.5 Gy
-
Fase I
Tox GU/GI ≥ 2 a 6 meses 30%
Tox GU / GI ≥ 3 a 6 meses 26%
El análisis de los 15 casos de toxicidad referida
no permitió identificar factores de toxicidad
El criterio de Fase I NO fue cumplido
-
EXPERIENCIA INSTITUCIONAL
SBRT
Próstata y
Áreas Ganglionares
-
-24.5% pacientes SBRT Ggls. Obturadores
-Sin diferencia entre características de factores de
riesgo para toxicidad entre grupos con y sin
ganglios
-
Diferencia TOXICIDAD
Modelos Log lineales (Öğüş & Yazıcı, 2011) para estudiar si el grado de
toxicidad cambia con el tiempo y por efecto de irradiación ganglionar
IPSS
IU
Disuria ≥3
IF
RTOG-R≥3
Cambian en el
tiempo
(las
toxicidades
altas se
reducen)
No cambian en
el tiempo
Ninguna toxicidad aumentó o disminuyó por
efecto de la irradiación ganglionar (p>0.89)
-
Comparación IPSS y RTOG Rectal
en pacientes tratados con
IGB: 85 pacientes
IMRT+IGRT (Hipo 28): 137 pacientes
y SBRT: 204 pacientes
-
IPSS
Control 18 meses
X²=3.03; 4 grados de libertad, p=0,553
No hay diferencias significativas
IGB Hipo 28 SBRT0
20
40
60
80
100
Leve Moderado Severo
Tratamiento (Control 18 meses)
Po
rce
nta
je d
e p
acie
nte
s
-
RTOG Rectal
Control 18 meses
X²=7.401; 8 grados de libertad, p=0,494
No hay diferencias significativas
IGB Hipo 28 SBRT0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4
Tratamiento (Control 12 meses)
Po
rce
nta
je d
e p
acie
nte
s
-
Análisis Costo / Beneficio
-
Medicare
-SBRT $13.645 vs. IMRT $21.023 Kupelian, Metha et al. PRO (2014)
-SBRT < IMRT < PROTONES Bijlani et al. FrontOncol’13 Apr 8;3:77
SBRT
-Tecnología ultima generación Costos
-Profesionales muy capacitados ++++
-
SBRT
-Reduce tiempo ocupación de equipo
por paciente
-Aumenta numero de pacientes/tiempo
Ganancia
+++
-
…a la espera de resultados de estudios
randomizados,……
-
Randomized trial. N=1716
PSA < 20 ng/ml
Gleason score ≤ 3 + 4 = 7
Clinical stage T1c -T2c, N0-X, M0-X
PACE TRIAL (Sponsored by Accuray)
Surgical candidate?
Yes No
Surgery: RALP, LP
vs
Cyberknife SBRT (36.25 Gy)
Cyberknife SBRT (36.25Gy)
vs
CF-IMRT (78 Gy)
01/08/2012 01/09/2016
-
RTOG 09-38 / PI: H. Lukka
Estudio Fase II - Randomizado
N=174 pac. (Bajo riesgo)
Estratificación: Linac vs. Cyberknife vs. Protones
Brazo 1: 36.25 Gy en 5 fr. = 7.25 Gy / 2 ½ sem. (15-17 días)
Brazo 2: 51.6 Gy en 12 días fr. de 4.3 Gy / 2 ½ sem. (16-18 días)
Objetivo Primario:
Demonstrar que 1 año de QOL para esquema hipo,
no es significativamente menor que para esquema de
base..
-
INTERMEDIATE RISK PATIENTS
Scandinavian Randomized study
7 fractions
Widmark, 2011
http://www.slideshare.net/ESOSLIDES/19-widmark
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Reflexión Final
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SBRT para Cáncer de Próstata locoregional:
puede ser prescripto fuera de protocolo de
investigación,
pero bajo estricto protocolo institucional,
con tecnología de ultima generación y personal
altamentente entrenado en IMRT e IGRT.
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Gracias [email protected]