Schildkliertesten:

interpretatie en

beleidsimplicaties

Brigitte Decallonne

I.G. Endocrinologie

Schildkliertesten aanvragen is eenvoudig

Schildkliertesten eenduidig interpreteren en

behandelen daarentegen …

Nadenken vooraleer (of) aan te vragen is

dus al een begin

2

definities schildklierdysfunctie

TSH T4, T3

primair

hypo

hyper

Secundair/Centraal

hypo

hyper

“subklinisch”

hypo nl

hyper nl

zeldzaam!

frequent

Zeer frequent

moeilijk

Definities schildklierdysfunctie

3

4

TSH = dé barometer van schildklierfunctie

= dé screeningsparameter voor

schildklierfunctie

op voorwaarde van

– normale hypothalamische/hypofysaire functie (zeldzaam

abnormaal)

– afwezigheid van acute ziekte

– afwezigheid van zwangerschap

5

6

Picomolaire range… correcte meting = challenge

ageingchild

adult

pregnancy7

HCG

LT4/anti-thyroid drugs

Screening

Subklinische hypothyroïdie

TPO antistoffen

8

zwangerschap

= TSH-like

Zwangerschap: ware stress test voor de schildklier

9

TBG

hCG

Free

T4

TT4

TSH

10 20 30 40

Weeks of gestation

Concentr

ation

11

12

1375 pages…

• Overte schildklierdysfunctie:

ongunstig voor moeder en kind

• Wie screenen?

• Hoe screenen?

• Wat zijn normaalwaarden?

• Wie behandelen?

14

zwangerschap en gekende hypothyroïdie

L-T4-behoefte neemt vroeg toe

≈ oestrogeenspiegel

+ 30 % tegen 10 weken

+ 50 % tegen 20 weken

bij gekende hypoT: anticipeer en instrueer !

bij zwangerschapswens: extra controle TSH

bij diagnose zwangerschap + 30 %

+ 2 dagdosissen/week of + 25/50 µg

opvolging 6-8 weken (endocrinoloog)

richtwaarden

TSH <2.5 mU/L

normaal tot hoognormaal vrij T4

Zwangerschap en gekende hypothyroidie

15

16

17

Wie screenen bij zwangerschap(swens)?

18

Normale range TSH tijdens zwangerschap:

• Tot recent:

– 1e trimester: TSH<2,5 mU/L

– 2e en 3e trimester: TSH <3 mU/L

Normale range TSH tijdens zwangerschap:

• Tot recent:

– 1e trimester: TSH<2,5 mU/L

– 2e en 3e trimester: TSH <3 mU/L

• 2017 ATA guidelines:

– 1e trimester: TSH <4 mU/L

– 2e en 3e trimester +- normale range voor niet

zwangeren

Subclinical

hypothyroidism

Presence of TPO

antibodies

Adverse neonatal

outcome?Low IQ

Low birth weight

Prematurity

Adverse maternal

outcome?Infertility

miscarriage

Pre-eclampsia

Premature delivery

22

TPO antilichamen

en miskraam

Duidelijke

associatie ≠

causaliteit

Thangaratinam BMJ 2011

Subklinische hypoT: TSH≥4, nl vrij T4

Hypothyroxinemia: TSH nl, verlaagd vrij T4

Primaire outcome: IQ op leeftijd van 5 jaar

24

NEJM

Casey 2017

Randomization at mean of 16,7 weeks of gestation…

Quid IQ parents?

26

2017 ATA guidelines

Paucity of high quality double-blind placebo-controlled

randomised trials in the field of thyroid and pregancy

Prioriteiten (o.a.):

RCT of early LT4 intervention (4-8 weeks)

- in women with subclinical hypothyroidism child IQ?

- in euthyroid women with + TPO Abs prevention of

miscarriage and preterm delivery?

A study evaluating the safest timing of the different anti-

thyroid drugs for management of hyperthyroidism during

pregnancy

28

ageingchild

adult

pregnancy29

Effect maternele

ziekte van graves

op neonatus

Placental

transfer

T4

Antithyroid drugs

TSH-R Abs

mother fetus

Neonatal hypothyroidism with goiter (TSH very high) due

to treatment of mother with Graves’ disease treated with

thyrostatic drugs

31

Bisschop & van Trotsenburg, NEJM, 2014

Tachycardia, exoftalmus, loss of subcutanous fat, …

32

Neonatal hyperthyroidism due to treatment of mother with

Graves’ disease and very high TSH-R antibodies

33

Voorgeschiedenis van Graves en

zwangerschap(swens):

steeds TSH EN TSHR antistoffen checken

(dus ook na thyroïdectomie of behandeling

met radiojood)

34

ageingchild

adult

pregnancy35

Assays

Dynamiek schildkliertesten

Amiodarone

Subklinische hyperthyroïdie

Free T4 by equilibrium dialysis

Very hard to quantify

CALCULATED free T4 and T3

• Total T4 and T3 measurement

Combined with

• T3RU (T-uptake) to correct for protein binding

FTI = T4 x T3RU or “free thyroxin index”

• OR measure TBG and calculate T4/TBG ratio

Interferences in free thyroid hormone tests

• Protein Interferences (paraproteins)

• Congenital TBG excess or deficiency

• Pregnancy

• FFA, drugs

• Familial Dysalbuminemic and Transthyretin-Associated Hyperthyroxinemias

• Heterophile Antibodies

• Anti-Reagent Antibodies (rhutenium, streptavidin)

• T4 and T3 Autoantibodies

Clinicians should warn the laboratory in case of doubt

(up to 300 000 µg/day)

41

Biotin supplements (often over the counter)

Strong binding to streptavidin, used in many clinical laboratory tests

Falsely high and low results

Potential clinical misinterpretation!!

Eigenaardige schildkliertesten, zeker indien discrepant met

kliniek:

denk aan assay probleem eerder dan aan zeer zeldzame

oorzaak van schildklierdysfunctie!!

Laat ‘vitamines’ 2 dagen stoppen

Zo blijvend gestoord: spreek met klinisch bioloog die

andere test zoekt die geen gebruikt maakt van

streptavidine.

42

Dynamiek schildkliertesten

43

Amiodarone

44

pulmonaal

gastrointestinaal

cardiaal

oftalmologischdermatologisch

langetermijngebruik: 50% ontwikkelt neveneffecten die noodzaken tot stop

interactie andere medicatie

45

endocrinologisch

fysiologische effecten op de schildklier

inhibitie dejodinase (D1/D2)

jodium: 30-100 x

dagelijkse behoefte

< antagonisme receptor

hormonale resistentie

↓ T3

↑ reverse T3

Wolff-Chaikoff effect:

tijdelijk ↓ schildklierhormoon

gevolgd door tijdelijk ↑ TSH

46

∆ referentiewaarden

TSH eerst ↑ 20-50% (tot 20 mU/L, +/- 3

maand)

nadien steady state met normaal TSH

T4 eerst ↑ tot >50%

nadien ↑ tot +/- 20-40%

T3 ↓ +/- 20%

fysiologische effecten op de schildklier: prevalentie 100%

Nieuw setpoint onder amiodarone niet behandelen!

↑ T4 bij amiodaronegebruikers is normaal

“normaal” T3 en zeker ↑ T3 bij amiodaronegebruikers is

abnormaal

47

Pathofysiologische effecten amiodarone op de schildklier

intrinsieke

drugeffecten

jodiumgeïnduceerde

effecten

HYPOTHYROÏDIE HYPERTHYROÏDIE HYPERTHYROÏDIE

= toxische thyroiditis

type 1

R/thyrostatica

type 2

R/glucocorticoiden

prevalentie 15-20%

48

49

Milde hyperthyroidie

• Mortaliteit

• CV

• fracturen

50

Collet et al., Arch Int Med, 2012

Association mild hyperthyroidism & CV risk

52

Segna et al, J Int Med, 2017

53

voorstel aanpak milde HYPERthyroïdie

ATA, AACE, 2011

Scintigrafie + echografie

Toxische nodus (nodi) Ziekte van Graves

TSH < 0,1 TSH 0,1-0,4 TSH < 0,1 TSH 0,1-0,4

Behandel met I131

* >65j

* Postmenopauzaal

* <65j met sympt, of CV belast,

of osteoporose

Overweeg I131

* >65j

* Evt <65j (risico progr)

Behandel met I131 (evt keuze

thyrostatica)

* >65j

* postmenopauzaal

*<65j met sympt, of CV belast,

of osteoporose

Overweeg observatie

Evt thyrostatica bij >65j of CV belast

ageingchild

adult

pregnancy54

TSH

Interferentie ziekte

Interferentie medicatie

Milde hypothyroïdie

Vadiveloo, JCEM, 2013

55

Gebruik van leeftijdsspecifieke

TSH normaalwaarden, zeker >70 jaar

reclassificatie van abnormaal naar normaal

TSH en leeftijd: setpointwijziging?

Shift naar rechts

Non-thyroidal illness (NTI):

- prevalent bij ouderen

- transiënt

- geen behandeling nodig

- DD milde HYPERthyroïdie

interferentie ziekte

T3

T4

rT3

T2

TSH

TRH

D1, D2

D3 D1, D2

D3

Acute ziekte:

veranderingen in perifeer

metabolisme

Verlengde ziekte:

+ neuroendocriene dysfunctie

CKD

affects on thyroid

homeostasis at

multiple levels

Basu & Mohapatria, Ijem, 2012

T3: ↓ total and ↓free

No ↑ total rT3

↑ TSH

OVERT HYPO TSC HYPO TNTI

?

TSH? Cut-off? TSH? Cut-off?

CKD: a-typical form of NTI

niveau effect voorbeeld

↓ TSH glucocorticoïden, dopamine

↓T4 naar T3 conversie betablockers, glucocorticoiden

↑T4 metabolisatie anti-epileptica

eiwitbinding T4 heparine

59

Wijziging setpoint , geen reële schildklierdysfunctie

interferentie medicatie

60

associatie milde HYPOthyroïdie en cardiovasculair risico

Rodondi et al, JAMA, 2010

Meta-analysis: geen associatie met coronaire events, cardiovasculaire mortaliteit en totale

mortaliteit

cardiovasculair risico, gestratificeerd voor TSH en leeftijd

TSH

Leeftijd

61

Rodondi et al, JAMA, 2010

Meer coronaire events en CV mortaliteit bij TSH >10

ETA, ETJ, 2013

62

Voorstel aanpak milde HYPOthyroïdie

Klinische en biochemische diagnose van

schildklierdysfunctie bij ouderen

wordt gecompliceerd door fysiologische en iatrogene

factoren (ziekte, medicatie)

belang van goede anamnese/klinisch

onderzoek/medicatielijst (inclusief

vitamines&supplementen) bij interpretatie van

schildklierfunctietesten van de oudere patiënt

63

doel TSH zo start substitutie:

- ‘enge’ referentierange 0.4 - 2.5 mU/L

- zwangerschap 0 - 2.5 mU/L

- Oud +/- CV belast 1 – 5.0 mU/L

- Chronische nierinsufficiëntie 1-10 mIU/L

Cave oversubstitutie!

64

‘normale’ waarde (TSH, vrij T4) = populatiespreiding

≠ individueel setpoint

interpretatie:

diagnostische setting ≠ therapeutische setting

integreer biochemie + klinische context + medicatiegebruik,

cave onterechte behandeling

discordante testen: correleer met kliniek + hou rekening met

mogelijk assay probleem

tijdens therapie: evalueer ook dynamiek en anticipeer op

verdere evolutie om therapie te bepalen

gehospitaliseerde patiënten: cave veralg screenen

cave interpretatie/diagnostiek

milde schildklierdysfunctie: behandel ifv risicostraficatie

zwangerschap: andere TSH-range en andere richtwaarde tijdens

LT4 substitutie

TAKE HOME SCHILDKLIERTESTEN

65