Allgemeine Pathologie

(AP8)

Schnittkurs

Metastasen

Version 04/2013

Institut für Pathologie

Bemerkung zum vorliegenden Schnittkurs-AP8 (Version 04/2013) Handout/Download Da mitunter aus urheberrechtlichen Gründen eine Publikation des verwendeten Bildmaterials über das Internet nicht vertretbar ist, wird diesbezüglich, mit der Bitte um Verständnis, auf die Präsentation im Rahmen des Kurses verwiesen. Der textliche Inhalt der Präsentation hingegen sei Ihnen hiermit als Lernunterlage zur Verfügung gestellt. Essen im April 2013 Dr. Thomas Hager

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Alle Malignome können metastasieren (Ausnahme: Gliome (pilozytisches Astrozytom),

Basalzellkarzinome (früher Basaliom); geringes Metastasierungspotential (0,1 %))

Die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung steigt

mit der Aggressivität des Tumors mit der Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors mit der Größe des Primärtumors

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Absiedlung(en) eines malignen Tumors in andere Organe

(griechisch , von μετα~, meta~ (– weg) und στάση, stáse (– die Stelle, Haltung, der Ort)

Metastase(n)

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Pathophysiologie

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An sich ein „entwicklungs-physiologischer Prozess“, bei dem durch Verlust der Zelladhäsion und eine erhöhte Zell-Motilität induziert wird. Entwicklungs-physiologische Bedeutung

Z.B. grundlegend für die Bildung des Mesoderms und des Neuralrohrs

Epithel-Mesenchym-Transition (EMT) … … und umgekehrt (MET) …

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Epithel-Mesenchym-Transition (EMT) … … und umgekehrt (MET) …

„Down-Regulation“ von Adhäsionsmolekülen (z.B. e-Cadherin) …

„Up-Regulation“ von bestimmten mesenchymalen Markern (z.B. Vimentin, glattmuskuläres Aktin (SMA)) …

… Ausbildung eines spindeligen Zell-Phänotyps …

… folglich bessere zelluläre Migrationseigenschaft und Motilitätssteigerung .

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Intravasation Eindringen in die Metastasierungswege (nach den Prinzipien der Invasion) Verschleppung Verschleppung von Tumorzellen über Lymphe, Blut oder „Körperflüssigkeit“ (initial durch die anatomischen Strukturen vorgegben) Extravasation Austritt aus den Metasasierungswegen

Metastasierungskaskade

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Innerhalb der Blutbahn „tumorzide Wirkung“ des Blutes

Tumozellkomplexe induzieren einen lokalen Gerinnungsvorgang

-> Ausbildung eines „Tumorzell-Embolus“

Schutz vor Wirkung des Blutes

Begünstigung bei der Anhaftung an Gefäßendothel

„unspezifischer Pförtnereffekt“ für die Emigration

ins Gewebe

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Pathophysiologische Aspekte der hämatogenen Metastasierung

Metastasierungs-Präferenz diverser

Tumoren in spezifische Zielorgane

z.B. Prostatakarzinom -> Knochen

„Lungenkarzinom“ -> Nebennieren, Gehirn

Neuroblastom -> Leber, Knochen

Organotropismus („Homing“)

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„Homing“ - Patho-Mechanismen

Gewebsmilieu Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktor- Rezeptoren, Durchblutung etc. haben Einfluss auf die Metastasierung Grundlage Beobachtung, dass Tumoren bestimmter Gewebe trotz guter Vaskularisation selten meta- stasieren (z.B. Skelettmuskulatur)

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Fähigkeit von Tumorzellen spezfische Membran- rezeptoren (z.B. Adhäsionsmoleküle, Sialylsäureliganden, etc.) zu exprimieren deren Liganden bevorzugt auf den Endothelien des Zielorgans (lokale Unterschiede der Endothelzellen) exprimiert werden (z.B. CD44 … Adhäsionsmolekül der regulären T- Lymphozyten; dadurch erleichterte Metastasierung zu lymphoiden Organen)

„Homing“ - Patho-Mechanismen

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Chemokin-Theorie Tumorzellen die vermehrt Chemokinrezeptoren exprimieren metastasieren bevorzugt in Organe mit erhöhter Konzentration derer Liganden z.B. CXCR4 (z.B. bei Mamma-Karzinom); Ligand CXCL12 (Lunge, Leber, Knochen)

„Homing“ - Patho-Mechanismen

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Tumorschlaf („tumor dormancy“)

Fähigkeit mikroskopisch kleiner Tumoren oder metastasierter Tumorzellen zuweilen jahrelang zu überleben ohne zu wachsen Grundlage - Angehaltener Zellzyklus - Dynamisches Gleichgewicht zwischen Proliferation und Apoptose - Immunogene Faktoren Cave ! Mögliche Folge … Spätrezidive nach erfolgreicher Therapie des/eines „Primarius“

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1. Cavitäre Metastasierung

2. Lymphogene Metastasierung

3. Hämatogene Metastasierung

4. Implantations-/Impfmetastasen

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Definition

Metastasierung (mittels Flüssigkeit) innerhalb von Körperhöhlen

Einbruch eines Tumors in einen (präformierten) Hohlraum und in Folge Weiterwachsen an anderer Stelle (dieses Hohlraums). Betrifft die serösen Körperhöhlen (Pleura-, Perikard- und Peritonealhöhle) sowie die Liquorräume des Gehirns.

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Der natürliche Verlauf der Lymphdrainage bestimmt das Muster des Lymphknotenbefalls

Karzinome metastasieren meist lymphogen, Sarkome hämatogen

Tumorausbreitung über die Lymphgefäße; Vasa afferentes (Lymphangiosis carcinomatosa; TNM … L1) in regionäre Lymphknoten (Lymphknotenmetastase; TNM … pN1, pN2, etc.)

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Definition

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Über vasa afferentes zunächst Ansiedlung der Tumorzellen in der Peripherie

Danach Ersatz des gesamten Lymphknotens (Größenzunahme, Verfestigung)

(Cave Lymphödem!)

Bildung von Konglomeraten

regionär → juxtaregionär → zentral → Ductus thoracicus → hämatogen

Lymphogene Metastasierung

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(engl. der „Wächter“)

Konzept … bei der lymphogenen Metastasierung wird angenommen, dass zunächst ein/mehrere einer Lymphknotenstation vorgeschalteten Lymphknoten befallen wird/werden (bevor eine weitere Lymphknoten-Affektion folgt); …

Sentinel-Lymphknoten

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TNM … z.B. pN1 (1/1; sn+)

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… d.h. bei tumorfreiem Sentinellymphknoten wird die Wahrscheinlichkeit, dass die nachgeschaltete Lymph-knotenstation tumorbefallen ist als gering eingestuft (und folglich auf die weitere regionäre Lymphadenektomie verzichtet).

Sentinel-Lymphknoten

Anwendungsgebiete z.B. Mammakarzinom, malignes Melanom Bedeutung … evtl. Verbesserung des Tumorstageings … u.U. Verbesserung der Prognose (jedoch nicht gesichert)

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Granulom vom Sarkoidtyp (Schema)

Riesenzelle vom Langhans-Typ

Epitheloidzelle

Lymphocyt

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Verschleppung von Tumorzellen auf dem Blutweg

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Definition

Hämangiosis carcinomatosa (TNM V1) Gefäßeinbruch; Nachweis von … Tumorzellen/Tumorverbänden in Blutgefäßen Fernmetastase(n) (TNM pM1) Absiedelung(en) von Tochtergeschwulsten (lat. Filia/ae) in, dem Ursprung des Primärtumors, fernen Organen

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Typen der hämatogenen Metastasierung

1. Cavatyp

2. Pfortadertyp

3. Lungentyp

4. Vertebral-venöser Typ

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Cavatyp:

Primärtumor sitzt im Abflußgebiet

der Hohlvene (z.B. Nieren-, Leber-,

Schilddrüsenkarzinome sowie

Karzinome des unteren Rektums

(Abfluss V. cava inferior!)).

Die Metastasierung erfolgt über

die V.cava via rechtes Herz in die

Lunge.

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Typen der hämatogenen Metastasierung

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Pfortadertyp: Tumor sitzt im Abflußgebiet der V. portae (z.B. Tumoren des Magen-Darm-Traktes, des Pankreas und der Milz - Ausnahme unteres Rektum !). Absiedlung primär in die Leber (sekundär über die Vena cava inferior in die Lunge)

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Typen der hämatogenen Metastasierung

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Lungen(venen)typ: Primärtumor der Lunge streut über die Lungenvenen und das „linke Herz“ in das Gefäßsystem des großen Kreislaufs Metastasierung erfolgt entsprechend in Organe welche in dieser Strombahn lokalisiert sind (z.B. in die Leber, Knochen oder Gehirn)

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Typen der hämatogenen Metastasierung

Vertebral-venöser Typ: Tumorzellen metastasieren retrograd über das paravertebrale Venengeflecht. Dies führt zu Knochenmetastasen (bei z.B. Nieren-, Prostata- und Schilddrüsenkarzinomen)

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Typen der hämatogenen Metastasierung

Implantations-/Impfmetastasen

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Definition

Verschleppung von Tumorzellen bei

chirurgischen Eingriffen oder Feinnadel-

punktionen (z.B. in den Stanzkanal) mit in

Folge dortigem Tumorwachstum

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Literatur (exemplarisch)

Böcker, Denk, Heitz, Höfler, Kreipe, Moch – Pathologie, 5. Auflage, Urban & Fischer 2012 Pschyrembel Klinisches Wörterbuch 2013, 264. Auflage, De Gruyter 2012

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