Sclerosi MultiplaSclerosi MultiplaSclerosi MultiplaSclerosi Multipla

Prof. Lorenzo PinessiProf. Lorenzo Pinessi

Dipartimento di Neuroscienze e Salute MentaleDipartimento di Neuroscienze e Salute MentaleDipartimento di Neuroscienze e Salute MentaleDipartimento di Neuroscienze e Salute MentaleAO Città della Salute e della ScienzaAO Città della Salute e della Scienza

& Università di Torino& Università di Torino& Università di Torino& Università di TorinoCentro Sclerosi MultiplaCentro Sclerosi Multipla

Neurologia INeurologia I

2La Sclerosi MultiplaLa Sclerosi MultiplaÈ una malattia infiammatoriaÈ una malattia infiammatoria cronica demielinizzante, a patogenesi autoimmune, che colpisce il sistema nervosocolpisce il sistema nervoso centrale con decorso variabile, spesso progressivamente invalidante.invalidante.

StoriaDescritta nel XIX secolo da Jean-Martin Charcot (sclérose en

l )plaques). Triade sintomatologica: nistagmo, tremore intenzionale, parola scandita.

SM: DefinizioneSM: Definizione

MalattiaMalattia infiammatoriainfiammatoria cronicacronica delladella mielinamielina centrale,centrale,mediatamediata dada LinfocitiLinfociti CDCD44+,+, probabilmenteprobabilmente scatenatascatenatadada unouno oo piùpiù agentiagenti esogeniesogeni inin unun soggettosoggetto

ii ibilibil LL if iif i li i hli i hgeneticamentegeneticamente suscettibilesuscettibile.. LaLa manifestazionemanifestazione clinicheclinichesonosono rappresentaterappresentate dada segni/sintomisegni/sintomi focali,focali, multifocali,multifocali,

i di ii di i i t tii t tiepisodiciepisodici oo persistentipersistenti..

Blumhardt LD. Dictionary of Multiple Sclerosis. Martin Blumhardt LD. Dictionary of Multiple Sclerosis. Martin Dunitz ed. London UK. SSIF 2004Dunitz ed. London UK. SSIF 2004

5L’epidemiologia della Sclerosi Multipla

• La prevalenza della malattia segue una distribuzione con gradiente crescente dalle zone equatoriali verso i poli: la prevalenze più alte si registrano nei

Sclerosi Multipladalle zone equatoriali verso i poli: la prevalenze più alte si registrano nei paesi nordici (Nord Europa, Canada, USA) e nel sud del mondo (Oceania, Sud-Africa), e si riducono drasticamente in Africa, Sud-est asiatico

6

L’ id i l i d ll S l i M lti l

• Prima causa di disabilità neurologica dei giovani adulti

L’epidemiologia della Sclerosi Multipla

Prima causa di disabilità neurologica dei giovani adulti• Prevalenza di circa 2,5 milioni di pazienti SM nel mondo

in Italia è di circa 61.000• In Italia ci sono 1800 nuovi casi ogni anno1

• La regione più colpita in Italia è la Sardegna• Età d'esordio tipicamente compresa tra 20-40 anni• Le donne sono colpite due- tre volte più degli uomini

1=Dato AISM 2010

SM: TIPI di DECORSOSM: TIPI di DECORSOSM: TIPI di DECORSOSM: TIPI di DECORSOSM recidivante-remittente SM primariamente progressiva

10 %

SM secondariamente progressiva SM recidivante progressivaSM secondariamente progressiva

< 5%

SM recidivante progressiva

SM: IL RUOLO DEL SISTEMA SM: IL RUOLO DEL SISTEMA IMMUNITARIOIMMUNITARIOIMMUNITARIOIMMUNITARIO

2- ROTTURA DELLA2 ROTTURA DELLABARRIERA EMATOENCEFALICA1- ADESIONE

DI CELLULE TAUTOREATTIVE

Cellula T autoreattiva

AUTOREATTIVE

Monocita

Cellula T autoreattiva

3 INFIAMMAZIONE4 DEMIELINIZZAZIONE

Astrocita

PRODUZIONE DI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE

E DI AGENTI DEMIELINIZZANTIAstrocita

SM: aspetti fisioSM: aspetti fisio--patologicipatologici

•• PerPer demielinizzazionedemielinizzazione sisi intendeintende laladi t idi t i i li l t t lt t l d lld ll iidistruzione,distruzione, parzialeparziale oo totale,totale, delladella guainaguainamielinicamielinica deglidegli assoniassoni..

•• LaLa demielinizzazionedemielinizzazione determinadetermina ununLaLa demielinizzazionedemielinizzazione determinadetermina ununrallentamentorallentamento /azzeramento/azzeramento delladellaconduzioneconduzione deglidegli impulsiimpulsi elettricielettriciconduzioneconduzione deglidegli impulsiimpulsi elettricielettriciattraversoattraverso lele vievie deldel sistemasistema nervosonervosocentralecentralecentralecentrale..

La SM:La SM:La SM:La SM:demielinizzazione e danno assonaledemielinizzazione e danno assonale

Trapp et al, 1998

Centro SM, S.C. Neurologia 2 DU, Direttore Prof. L. PinessiCentro SM, S.C. Neurologia 2 DU, Direttore Prof. L. PinessiDipartimento di Neuroscienze, A.O. Città della Salute e della Scienza di TorinoDipartimento di Neuroscienze, A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino

Com’è cambiata la sclerosi multiplaCom’è cambiata la sclerosi multiplaCom è cambiata la sclerosi multipla Com è cambiata la sclerosi multipla nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?

EpidemiologiaEpidemiologiap gp gPatogenesiPatogenesiDiagnosiDiagnosiDiagnosiDiagnosiTerapiaTerapia

Prognosi?Prognosi?

EpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologiaEpidemiologiaDistribuzione della malattia variabile nelle diverse

fi haree geograficheAree ad alta (>30/100000); media (5-30); bassa (<5/100000) prevalenza

Da: Compston A, Confraveaux C, McAlpine textbook of Multiple Sclerosis

Variabilità di distribuzioneVariabilità di distribuzione

SM: malattia “nordica”-> la distribuzione della l i è l i d ll di i i d i imalattia è la traccia della disseminazione dei geni

“nord Europei”

Da: Compston A, Confraveaux C, McAlpine textbook of Multiple Sclerosis

VR P: 106,6/100000

PD P: 80,5/100000Ranzato, 2003

FE P:120/100000

VR P: 106,6/100000Gajofatto, 2013

FE P:120/100000I: 3,8/100000

Granieri, 2007

FR P 95/100000FR P: 95/100000Millefiorini, 2010

SA P: 71,6/100000P: 224/100000I: 4,31/100

Iuliano, 2008Da: Rosati; Neurolog Sci, 2001

Sardu; 2012

CT P: 127,1/100000I :7/100000

CL P: 165,8/100000I: 9 2/100000 Nicoletti, 2011 I: 9,2/100000

Grimaldi, 2007

PREVALENZAPREVALENZAINCIDENZARAPPORTO TRA I SESSIGRADIENTE NORD SUDGRADIENTE NORD SUD

C ’è bi t l l i lti lC ’è bi t l l i lti lCom’è cambiata la sclerosi multipla Com’è cambiata la sclerosi multipla nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?

EpidemiologiaEpidemiologiaPatogenesiPatogenesiPatogenesiPatogenesiDiagnosiDiagnosiT iT iTerapiaTerapia

Prognosi?Prognosi?gg

STUDI di GENOME WIDE ASSOCIATION

C 50 l i i l i i i d ll i i i i lCa 50 loci coinvolti in vario modo nella risposta immunitaria e nel metabolismo della vitamina D

EBSTEIN BARR VirusEBSTEIN BARR Virus– 100% pazienti MS sono positivi per Ab anti EBV– La mononucleosi presenta analoga distribuzione geografica dellaLa mononucleosi presenta analoga distribuzione geografica della

SM– I soggetti che hanno contratto mononucleosi hanno un rischio di

sviluppare SM pari a 2 3 x rispetto ai soggetti che hanno contrattosviluppare SM pari a 2,3 x rispetto ai soggetti che hanno contratto infezione asintomatica

– Il rischio di contrarre SM dovrebbe essere nullo nei pazienti che non sono venuti in contatto con EBV intermedio in chi hanon sono venuti in contatto con EBV, intermedio in chi ha contratto infezione asintomatica, elevato in chi ha contratto mononucleosiRecentemente dimostrate cellule T che crossreagicono e cross– Recentemente dimostrate cellule T che crossreagicono e cross riconoscono antigeni di EBV ed antigeni della proteina basica della mielina a supporto di un meccanismo di mimetismo molecolare.

in utero infanzia adolescenza età adulta

HLA

Predisposizione genetica Tratto MS/ endofenotipo Esordio clinico

Esposizione solareHLA

HLA

p zSupplementazione di vit. DDieta ricca in olio di pesce

HLALoci di sucettibilità non HLASesso femminile

EBVAltri virus?Deficit di vit D

EBVAltri virus?Sesso femminile

Mese di nascitaNascita ad alte latitudini

Deficit di vit. DResidenza ad alte latitudini

Mimetismo molecolareMimetismo molecolare

I tti ti t di ti i t i it iIn soggetti geneticamente predisposti, una risposta immunitaria diretta contro il virus avrebbe anche come bersaglio COMPONENTI DELL’OSPITE che presentino somiglianze con l’agente infettivo

3,26%

2,13%

3 10%3,10%

Radiol Med. 2012 Aug;117(5):855-64. Epub 2012 Jan 7.Prevalence study of chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis: preliminary data.multiple sclerosis: preliminary data.Floris R, Centonze D, Fabiano S, Stefanini M, Marziali S, Del Giudice C, Reale CA, Castelli M, Garaci F, Melis M, Gandini R, Simonetti G.

RESULTS:RESULTS: CCSVI was detected in 55% of patients in the MS group and 35% in the control group; the difference was not statistically significant (p=0.089).

Neurol Res. 2012 Oct;34(8):770-9. CSVI is associated with multiple sclerosisCSVI is associated with multiple sclerosis.Morovic S, Zamboni P.RESULTS:RESULTS: Studies of prevalence show a great variability in prevalence

of CCSVI in MS patients Ho e er a recent metaof CCSVI in MS patients. However, a recent meta-analysis assessed an over 13 times increased prevalence in MS Global hypoperfusion of the brain and reducedin MS. Global hypoperfusion of the brain, and reduced cerebral spinal fluid dynamics in MS was shown to be related to CCSVI. Post-mortem studies show a higher gprevalence of intraluminal defects in the main extracranial vein in MS patients in respect to controls.

C ’è bi t l l i lti lC ’è bi t l l i lti lCom’è cambiata la sclerosi multipla Com’è cambiata la sclerosi multipla nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?nelle ultime decadi?

EpidemiologiaEpidemiologiaPatogenesiPatogenesiPatogenesiPatogenesiDiagnosiDiagnosiT iT iTerapiaTerapia

Prognosi?Prognosi?gg

DiagnosiDiagnosi

1983

2001

2005

2010

DiagnosiDiagnosiDisseminazione nello spazio

Almeno 3 dei seguenti:g

1 lesione captante gadolinio o 9 lesioni iperintense in T2 almeno 1 lesione sottotentorialealmeno 1 lesione iuxtacorticalealmeno 3 lesioni periventricolari

2001

20052005

1 o piu lesioni T2 in almeno 2 delle 4 aree: periventricolari iuxtacorticali sottotentorialiperiventricolari, iuxtacorticali, sottotentoriali, midollari 2010

Immagini da: www.risonanzamagneticasm.it/risonanza-magnetica (sito SIN)

Disseminazione nel tempoa. una lesione assumente gadolinio in una

sede non implicata nell’attacco, a tre mesi dall’ esordio dell’ attacco

2001

b. una nuova lesione iperintensa in T2 ad almeno sei mesi dall’attacco

a. una lesione assumente gadolinio in una sede non implicata nell’attacco, a tre mesi

2005dall’ esordio dell’ attacco

b. una nuova lesione iperintensa in T2 in l i i t ti d

2005

qualsiasi momento a partire da un esame di riferimento effettuato ad almeno un mese dall’ esordio clinico

Simultanea presenza di una lesione captante ed una non captante gadolinio, asintomatica

l i T2 l i t t2010

2010o una nuova lesione T2 o una lesione captante gadolinio rispetto ad una RMN basale

Immagini da: www.risonanzamagneticasm.it/risonanza-magnetica (sito SIN)

GRAZIE PER L’ATTENZIONEGRAZIE PER L’ ATTENZIONE

Centro SM, S.C. Neurologia 2 DU, Direttore Prof. L. PinessiDipartimento di Neuroscienze, A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino

InterferoneInterferone ββ nella sclerosinella sclerosiInterferone Interferone ββ nella sclerosi nella sclerosi multipla:multipla:pp

follow up a lungo terminefollow up a lungo termine

Gli outcomes a breve periodo predicono gli outcomes a distanza?

Esistono misure surrogate acquisibili nel breve i d h i i d di di lperiodo che siono in grado di predire l’

evoluzione futura nei pazienti in terapia immunomodulante?

Quanto a lungo deve essere mantenuta la terapia?

Effetti a lungo termine della Effetti a lungo termine della Sclerosi Multipla (MS)Sclerosi Multipla (MS)

Accumulo di disabilità– Fisica– Neuropsicologica

Ridotta qualità di vitaRidotta qualità di vita

Ridotta aspettativa di vita *

* Tradizionalmente parametro non considerato dai neurologi e rischio poco percepito dal paziente

25

LA SCLEROSI MULTIPLA RIDUCE L’ ASPETTATIVA DI VITA (7-12 ANNI)

DATI IN P.TI NON DMT-TREATED

60

p < 0.001

49,550

60

p =0.001Tempo dall’esordio a DSS 10 (morte) 42,2

40

10 (morte)

29,230

20

10

0 1 2 ≥ 3Relapses nei primi due anni

Da: The London Ontario Natural History Cohort (n=806). Scalfari et al, Brain 2010; 133: 1914-1929

Estensione degli studi a breve termine dei DMDs Estensione degli studi a breve termine dei DMDs in RRMSin RRMSin RRMSin RRMS

Terapia N° of pts (Retention rate

%)

Durata del Follow-up

IFNβ-1 aI.M. weekly 122 (40%) 15y

(Bermel, 2010)122 (40%) y

IFNβ-1 a s.c3 times weekly(Kappos, 2006) 382 (68%) 8y

IFNβ-1 b s.c E.O.D. 328 (88%) 16y

(Ebers, 2010)328 (88%) 16y

GAS.C. daily

(Ford, 2010)150 (60%) 15y

IFNN β1aa s.c:LLTFU

8 aa.

PRISMS: Long-term follow-up

I pazienti trattati sin dall’ inizio accumulano disabilità più lentamenteaccumulano disabilità più lentamente

dei pazienti trattati tardivamente

PRISMS: Long-term follow-up

20 La percentuale di pazienti relapse free è più del doppio nel gruppo trattato ad alto dosaggio, rispetto

15

(%)

15.4 al placebo

10

apse

-fre

e

8.16 5

5

Rela 6.5

0sc IFN β-1a sc IFN β-1a Placebo/IFN β-1a

Kappos L et al. Neurology 2006;67:944–53

44 tiw (n=136) 22 tiw (n=123) (n=123)

PRISMS: Long-term follow-up

p=0.002p=0.114

25%

)

20

15in B

OD

(%

15

10

n ch

ange

i

5Med

ian

sc IFN β-1a 44 ti (n 125)

sc IFN β-1a 22 ti (n 114)

Placebo/IFN β-1a (n 110)

0

44 tiw (n=125) 22 tiw (n=114) (n=110)

Kappos L et al. Neurology 2006;67:944–53

LTFU 21 anni: tempo dalla randomizzazione alla morte

Il trattamento precoce con IFNb1b i i dIFNb1b si associa ad una riduzione del 46,8% del rischio di mortalità a 21 anni in confronto con il trattamento iniziale con placebo

IFNβ1b 250 μcg

HR 0,532 (CI 0,314-0,902)

placebo

( )

p= 0,0173

da: Poster Goodin et al AAN 2011

Cause di morteCause di morteEtà media al decesso: 51, 8 anni

Causa di morte determinata per 83% dei pazienti (67/81)

Causa di morte:– Correlata alla SM: 81% (54/67)– Altre cause

Nessuna categoria /causa di morte over rappresentataNon casi di morte inusualiNon casi di morte inusuali6 morti precoci per cae 10 per malattia vascolare

Bayer HealthCare data on file, July 6, 2011 update

Dati sulla progressione 113 pazienti raggiungono EDSS 6: gg g45,6%, 38,8%, 45,8%rispettivamente nei gruppi placebo, 50 e 250 mcg. (non significativo)*

Tempo medio al raggiungimento di gg gEDSS 6:

14,5; 12,8 e 16,1 anni

<10 % 10 - 79%> 80%12,4 14,95 20,122* Non vi è evidenza che il ritardo

16

18

20

Tempo mediano dall'esordio dei

sintomi a EDSS=6

nel trattamento abbia un impatto sulla disabilità

Ebers et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010; 81:907-912. 10

12

14EDSS=6

<10 % 10 - 79% > 80%

Studio LTF: esposizione a Betaferon19Studio LTF: esposizione a Betaferon

17

18Ma…il trattamento continuativo è la causa o l’ effetto del

miglior decorso? (il paziente responder è motivato a continuare il trattamento)

15

16Tempo mediano dall'esordio dei sintomi a SMSP

il trattamento)

13

14

12<10 % 10 - 79% > 80%

esposizione a Betaferon

Ebers et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010; 81:907-912.

Dati da una coorte italiana di pazienti SMRR

Tempo dalla prima visita a EDSS di 4* in pazienti trattati** vs. non trattati (studio osservazionale)

0 3027.8%

0,20

0,25

0,30m

ulat

iva

20.5%

Gruppo non trattato (n=401)

0,10

0,15

obab

ilità

cum

Gruppo trattato (n=1,103)

20.5%

0,00

0,05

1 2 3 4 5 6 7

Pro

Follow up (anni)

P = 0.0174

*Propensity score-adjusted survival curves for end point **IFNB-1a i.m. n=444; IFNB-1a s.c. 22mcg n=407, 44mcg n= 72; IFNB-1b n=180

Follow-up (anni)

Il trattamento con IFNB influenza la progressione della disabilità

Trojano et al. Ann Neurol 2007

Il trattamento con IFNB influenza la progressione della disabilità

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Centro SM, S.C. Neurologia 2 DU, Direttore Prof. L. PinessiDipartimento di Neuroscienze, A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino

2.Radiol Med. 2012 Aug;117(5):855-64. doi: 10.1007/s11547-011-0767-5. Epub 2012 Jan 7.Prevalence study of chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis: preliminary d tdata.Floris R, Centonze D, Fabiano S, Stefanini M, Marziali S, Del Giudice C, Reale CA, Castelli M, Garaci F, Melis M, Gandini R, Simonetti G.SourceDipartimento di Diagnostica per Immagini, Imaging Molecolare, Radiologia Interventistica e Radioterapia, Roma, ItalyItaly.AbstractPURPOSE: This study aimed to evaluate the prevalence of chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) in patients with multiple sclerosis (MS).MATERIAL AND METHODSMATERIAL AND METHODS: From November 2009 to February 2010, 74 participants (40 MS patients and 34 healthy controls) were enrolled in a randomised singleblind prospective study. All participants underwent ultrasonography (US) to detect signs of CCSVI.RESULTS: CCSVI was detected in 55% of patients in the MS group and 35% in the control group; the difference was not statistically significant (p 0 089)statistically significant (p=0.089).CONCLUSIONS: In our experience, a slight difference exists in the prevalence of CCSVI between MS and healthy controls, but it is not as yet clear which parameters may be most significant. This preliminary study failed to show a statistically significant difference in the prevalence of CCSVI among patients affected by MS. It did, however, reveal a tendency that requires a larger number of patients to achieve statistically significant resultsrequires a larger number of patients to achieve statistically significant results

1992: HSC in 2003: NPC in 2007: MSC in MS patients EAE EAE (ev, intrathecal)

iPS?

1997: HSC in MS patients

2005: MSC in EAE

NPC in monkeysMS patients EAE