scleroza multipla curs
DESCRIPTION
Reumatologie ColentinaTRANSCRIPT
Scleroza multipla
Curs pentru studenti si rezidenti
Dr. Simona Petrescu, Conf. Dr. Cristina Panea.
Termenul de demielinizare descrie procesul de pierdere a mielinei, cu prezervarea relativa a
axonilor. Acest proces este consecinta unor boli ce produc lezarea invelisurilor mielinei sau a
celulelor ce produc mielina ( respectiv a oligodendrocitelor) (1).
Bolile demielinizante trebuiesc diferentiate de cele ce sunt consecinta unei incapacitati de
formare a mielinei normale ( boli dismielinizante).
Axonii pot suferi un proces de atrofiere si chiar de degenerare, consecinta a demielinizarii.
In definitia bolilor demielinizante nu intra acele suferinte in care degenerarea axonala apare
anterior demielinizarii (1).
Clasificarea bolilor demielinizante: se realizeaza in functie de patogeneza lor:
- demielinizare cauzata de procese inflamatorii,
- demielinizare cauzata de infectii virale,
- demielinizare cauzata de erori castigate metabolice,
- demielinizare cauzata de procese hipoxic – ischemice,
- demielinizare cauzata de compresii focale.
Bolile demielinizante inflamatorii sunt: scleroza multipla, neuromielita optica, encefalomielita
acuta diseminata si leucoencefalita acuta hemoragica.
Scleroza multipla (SM) este cea mai frecventa boala inflamatorie cronica a sistemului nervos
central (SNC) si este caracterizata din punct de vedere patogenic de inflamatie, ce conduce la
demielinizare si de neurodegenerare (2). Etiologia bolii este considerata drept autoimuna cu
raspuns imun necontrolat, cu atac asupra structurilor sistemului nervos, la persoane ce au o
susceptibilitate genetica, in prezenta factorilor externi, din mediu (ce survin in perioada copilariei
sau adolescentei) (3).
Etiologia sclerozei multiple:
Etiologia sclerozei multiple ramane necunoscuta, studiile au demonstrat ca boala are un teren
genetic, peste care se adauga anumiti factori “externi” ce o pot declansa (3) .
Studiile epidemiologice au identificat ca factori de risc externi, responsabili in declansarea
bolii: deficitul de vitamina D, infectia cu virusul Ebstein Barr (mononucleoza infectioasa) si
statutul de fumator (4).
Dintre factorii de risc ereditari relationati cu boala sunt mentionati in literatura polimorfismul
alelelor din complexul major de histocompatibilitate (CMH, HLA), dar si genele implicate in
functia limfocitelor . Intr-un studiu epidemiologic genetic din 2003 s-a raportat un risc de 25%
pentru a dezvolta SM la gemenii monozigoti si de 3-5% pentru alte rude ale pacientului cu SM,
ceea ce sugereaza o importanta componenta genetica a bolii (5).
Riscul de a dezvolta scleroza multipla este crescut de 100 pana la 190 ori in cazul gemenilor
identici, de 20-40 ori la rudele de gradul I, de 7 pana la 13 ori la rudele de gradul II.
Cele mai multe evidente despre implicarea factorilor externi in dezvoltarea bolii au venit de la
studiile ce s-au ocupat de prevalenta si migratie. Prevalenta bolii are o mare variabilitate
geografica, astfel exista o prevalenta joasa de 5/100000 in zone din Africa, Amaerica de Sud si
Asia, pe cand in zone nordice din Scotia, Scandinavia si Canada prevalenta este crescuta de pana
la 100/100000 locuitori. Migrarea inainte de 15 ani de la o zona cu prevalenta inalta la una cu
prevalenta joasa a bolii reduce riscul de a dezvolta boala. Migrarea la o zona cu prevalenta inalta
intre 11 si 45 de ani creste riscul de a dezvolta scleroza multipla, depasind riscul nativilor.
Patologia si patogeneza:
Au trecut mai mult de 100 de ani, de cand SM a fost descrisa clinic si anatomo-patologic (6).
Insa boala ramane si in prezent incomplet descifrata de lumea stiintifica medicala.
Cunoasterea medicala a identificat co-existenta intre inflamatie si neurodegenerare, cel putin in
anumite stadii ale afectiunii. Astfel, se pare ca in scleroza multipla inflamatia este cea care are
rolul initial, fiind urmata de procesele neurodegenerative, pe cand in bolile neurodegenerative
(boala Parkinson, boala Alzheimer), neurodegenerea se afla pe primul loc, fiind urmata de
inflamatie (7).
Sistemul nervos central a fost considerat mult timp ca fiind scutit de efectele mecanismelor
imune. Cercetarile din ultimii ani au pus in evidenta faptul ca celulele SNC raspund intr-un mod
unic la inflamatie. Astfel, in acest proces sunt implicate numeroase celule (macrofage, monocite,
celule T reglatoare si efectorii) cu rol in promovarea mecanismelor reparatorii la nivelul
creierului, la persoanele cu afectiuni inflamatorii, neurodegenerative, dar si la cele sanatoase (7).
Pana in prezent se crede ca scleroza multipla este cauzata de o reactie autoimuna impotriva
mielinei din sistemul nervos central (SNC), precum si impotriva oligodendrocitelor ce produc
aceasta mielina (6, 8-10). In sprijinul acestei ipoteze: gasim in sangele periferic marca unei
disfunctii imune, de asemeni apare activarea unor celule imune proprii, iar patologic obiectivam
prezenta leziunilor mediate imun in SNC ce conduc la demielinizare, precum si leziuni ale
oligodendrocitelor, dar si efectul benefic al terapiilor imune (8-10).
Zonele de demielinizare, numite placi sunt variabile ca dimensiune si forma, ele pot afecta :
cortexul cerebral, zonele subcorticale de substanta alba si cenusie, substanta alba cerebeloasa,
trunchiul cerebral si maduva spinarii. Anumite zone din sistemul nervos central pot fi extensiv
afectate de boala: calea optica, zonele periventriculare, maduva spinarii.
In functie de coloratiile folosite pentru a identifica: mielina, axonii, diferite celule imune, placile
se impart, din punct de vedere patologic in:
- placi active: contin infiltrate perivasculare de limfocite si macrofage; multe din macrofage au
continut lipidic crescut prin detritusuri de mielina;
- placi inactive: cu putine celule, glioza extensiva, cu reducere a densitatii proteinelor
neurofilamentare din axoni;
- placi cronice: zona centrala cu putine celule, cu glioza densa, dar cu zone periferice ce contin
macrofage incarcate cu lipide;
- placi “gri”: regiuni bine delimitate, cu reducere a mielinei, da aceasta nu este absenta, prin
prezenta de axoni slab remielinizati.
Din punct de vedere patologic o combinatie de diferite tipuri de placi este sugestiva pentru
scleroza multipla. Alte elemente sugestive: placi cu dimensiuni si forme variabile, afectarea in
mod asimetric a structurilor cerebrale, a cerebelului, a trunchiului cerebral, a strucurilor de
substanta cenusie profunde cerebrale, a maduvei spinarii, dar si placile localizate la nivelul
cortexului cerebral, in special zona subpiala (1).
Imunopatogeneza:
Studiile patologice au evidentiat leziuni localizate perivascular la nivelul SNC, cu infiltrate de
celule imune la locul leziunilor, respectiv la nivelul mielinei, oligodentrocitelor, dar si la nivelul
axonilor. Totusi studiile patologice ca si cele imagistice (reflexia cea mai “palpabila” a
patologiei) au indicat procese lezionale mult mai extinse in sistemul nervos central al pacientilor
cu SM (11).
Aceste anomalii exista la nivelul substantei albe, implicand axonii si celulele gliale, depasind
zonele cu leziuni focale perivasculare, mai extinse decat se credea anterior, dar si la nivelul
substantei cenusii de la nivelul nucleilor profunzi si de la nivel cortical, ajungand si la nivel
subpial, cu zone de tip “follicle –like”, practic zone de infiltrate inflamatorii, la nivelul
meningelui cerebral (12-14) .
Oligodendrocitele sunt celule gliale ce produc mielina la nivelul SNC. Mielina este o
lipoproteina ce inveleste axonul, cu o grosime de 1 μm, cu zone libere de substanta denumite
noduri Ranvier. Functia fiziologica a nodurilor Ranvier este de a accelera viteza de conduce la
nivel axonal (15). Axonii mielinizati conduc mai rapid potentialele de actiune (in mod saltator,
de la un nod la altul) comparativ cu cei nemielinizati. Un singur oligodendrocit poate sa
contribuie functional la secretia mielinica a pana la 50 de axoni, iar procesul de reinnoire a
straturilor de mielina se petrece de trei ori in decurs de 24 de ore (16) . Oligodendrocitele sunt
cele ce joaca un rol esential in troficitatea axonilor, mentinand integritatea lor structurala si
functionala (17) .
Demielinizarea afecteaza conducerea saltatorie la nivel axonal, astfel, apar simptomele de boala
(deficite neurologice diferite). Cand survin episoade recurente de inflamatie si demielinizare, ele
se traduc clinic prin recaderi in cadrul formelor clinice cu recaderi. Pierderea mielinei conduce la
lipsa axonului de suportul trofic oferit de oligodendrocite, acesta devenind expus la leziuni mai
severe, pana la sectiune fizica si degenerescenta retrograda (18) .
Modelul simplificat al raspunsului imun in SM implica in primul rand un mecanism imun
initiat periferic, ce contribuie la dezvoltarea de leziuni inflamatorii multi-focale, perivasculare
la nivelul SNC, afectand atat substanta alba, cat si pe cea cenusie. O parte din aceste evenimente
inflamatorii se manifesta clinic in cadrul recaderilor de boala, o alta parte contribuie la
acumularea de dizabilitate, legata de recaderi.
O dovada indirecta a mecanismului imun initiat periferic este raspunsul favorabil la terapiile
imune, prin efectul pe aceasta componenta patofiziologica.
Al doilea aspect al modelului simplificat imun in SM este reprezentat de procesul de
compartimentalizare in SNC, ce conduce la leziuni difuze ale substantei albe si cenusii. Aceste
procese sunt mediate de mecanisme inflamatorii distincte (ce includ activarea cronica a celulelor
microgliale), dar si procese ce conduc la degenerare a componentelor neuronale (de exemplu
toxicitatea mediata de glutamat). Toate acestea reprezinta substratul biologic al suferintei difuze
a SNC din boala, manifestat clinic prin progresie graduala a dizabilitatii (3). Ramane o
necunoscuta pana in prezent, momentul in care apare aceasta compartimentalizare a proceselor
inflamatorii in SNC.
Sistemul imun (ce include limfocitele B si T) are capacitatea de a recunoaste si de a dezvolta un
raspuns eficient, bazat pe “memoria “ fata de un antigen declansator. Acest sistem este capabil sa
faca diferenta intre antigenele straine si cele proprii (antigene self).
Celulele T si B au capacitatea de recunoaste si a reactiona fata de propriile antigene (antigenele
self) printr-un subgrup de celule, numite “auto reactive”, care au rolul de a mentine un status de
“toleranta” fata de antigenele self si de a nu declansa un raspuns imun exagerat, cu potential
distructiv fata de gazda (organismul uman).
Acesta reprezinta un status de auto-imunitate, ce se gaseste la toti indivizii sanatosi. Dereglarea
acestui sistem este considerata baza bolilor autoimune (19) .
Activarea celulelor T reactive la antigenele self in periferie, printr-o dereglare a raspunsul imun
innascut sau de catre factori declansatori infectiosi, conduce la demielinizare si lezare a
oligodendrocitelor (8).
Aceste celule T, ajunse in SNC, isi recunosc propriile antigene si activeaza elemente celulare
locale, dar aduna si celule efectorii (9) .
Moartea celulelor oligodendrocitare, urmata uneori si de distructia integritatii mielinei, poate
conduce la distructia tesutului cerebral (8) . Pierderea directa de mielina de pe axoni este
realizata prin invazia macrofagelor (monocite si microglii). Poate apare remielinizare, dar acest
proces este ineficient si nu asigura o reparatie suficienta a functiilor axonale (20) .
In locul zonei inflamatorii, cu tesut distrus apare o cicatrice astrogliala. Astfel, leziunile din SM
sunt o consecinta a leziunilor demielinizante, dar si a incapacitatii de remielinizare.
Un eveniment important in declansarea unei recaderi in cadrul SM este considerata activarea
celulelor T inafara organului tinta (respectiv in periferie), ce pot recunoaste antigenele self la
nivelul SNC (organul tinta), asa cum am precizat anterior. Celulele T activate se ataseaza de
bariera hematoencefalica (BHE), sunt atrase, ulterior produc invazia SNC, unde se pot reactiva
si participa in procesele patogenice de boala (3, 21).
Conceptul de declansare a unui raspuns imun auto-reactiv din periferie, ce ajunge sa determine
leziuni inflamatorii la nivelul SNC, a fost pentru prima data observat dupa introducerea de catre
Pasteur a vaccinului anti rabic (ce contine fragmente neurale). Aceasta vaccinare a fost urmata de
episoade de encefalo-mielita acuta diseminata (ADEM = acute disseminated encephalomyelitis
post vaccinala).
Pentru a fi activate, celulele T recunosc antigene de care se leaga printr-un receptor (T cell
receptor= TCR), iar fragmentul antigenic trebuie sa fie “prezentat” acestui receptor (TCR) prin
intermediul unui “buzunar”al complexului major de histocompatibilitate exprimat pe celula
prezentatoare de antigene (antigen presenting cell= APC). APC sunt reprezentate de celule
dendritice, macrofage, monocite, celule B, celule microgliale ale SNC. Activarea celulelor T si a
celulelor prezentatoare de antigen conduce la proliferare celulara, secretie de citokine precum si
de alte molecule efectorii, cu capacitate citotoxica a unora dintre ele.
Celulele B reprezinta o alta sursa potentiala de celule prezentatoare de antigen (APC) capabile sa
prezinte antigene celulelor T si in periferie, dar si la nivelul SNC. Studiile ce au analizat LCR si
meningele pacientilor cu SM au constatat prezenta de celule B sau celule plasmocitare organizate
in structuri cu centru germinal, ce exprimau molecule costimulatoare la un nivel crescut (22) .
Prin reactiile imune, cu activarea celulara se produc leziuni la nivelul SNC, cu afectare a
straturilor de mielina, a oligodendrocitelor si a elementelor neuronale, leziuni ce sunt produse in
mod direct. S-a constatat ca exista si leziuni produse indirect prin activitatea celulelor NK
(natural killer) ce afecteaza astrocitele, secundar afectand neuronii (23) , dar si prin mecanisme
ce nu sunt imun mediate, cum ar fi prin actiunea citokinelor proinflamatorii, a glutamatului, a
proteazelor matriceale, a oxidului nitric, a radicalilor de oxigen, asa cum studiile au aratat (24,
25) .
Celulele B pe langa functia de APC au si capacitatea de a reactiona la anumite antigene din SNC
si secundar produc auto anticorpi. In LCR al pacientilor cu SM se gaseste un nivel anormal de
Ig, in mod tipic o parte din acestea avand un aspect “oligoclonal” la electroforeza pe gel.
Leziunile specifice ale oligodendrocitelor implica celule T si B prin mecanisme specifice
(citotoxicitate prin celulele T - CD8+, dar si prin anticorpi, in special cei anti MOG= myelin
oligodendrocyte glycoprotein si complement legate de celulele B). Leziunile oligodendrocitelor
sunt si non specifice in cadrul proceselor inflamatorii, fiind cauzate de: enzime proteolitice si
lipolitice, radicali de oxigen, oxid nitric, excitotoxine.
Prin toate aceste mecanisme oligodendrocitele sfarsesc cel mai adesea prin a muri, dar exista si o
suferinta a acestor celule, respectiv o moarte celulara printr-o oligodendropatie de tip “dying
back”, suferinta demielinizanta putin inteleasa, in prezenta unei inflamatii minime, ce afecteaza
partea distala periaxonala (26) .
Apoptoza (moartea programata) oligodendrocitelor poate avea loc chiar inainte de demielinizare,
ca un proces primar, in tesutul cerebral fara ca sa obiectivam semne inflamatorii la acest nivel
(proces patologic primar al placilor din SM) (26) .
In anul 2000 C. Lucchinetti publica un amplu studiu despre patologia leziunilor demielinizante in
SM, constatand o heterogenitate importanta intre leziunile demielinizante ale pacientilor
examinati (post mortem), dar nu si la acelasi pacient, unde erau homogene. Dupa analiza acestor
leziuni imparte in patru mari categorii tipurile de demielinizare din leziunile de SM, urmarind
pierderea de proteine mielinice, extensia si geografia placilor, pattern-ul de leziune
oligodendrocitara, evidenta imuna a activarii complementului.
Tipurile I si II sunt mediate imun, cum sunt leziunile din encefalomielite: mediate prin celulele
T (tip I) si prin anticorpi (tip II). Tipul III si IV de demielinizare sunt sugestive pentru o distrofie
primara a oligodendrocitelor, asemanatoare cu demielinizarile cauzate de virusuri sau toxine
(26).
Aspecte clinice si forme clinice de scleroza multipla:
Scleroza multipla afecteaza mai frecvent femeile ( proportie F:B=2:1), varsta medie de debut este
intre 20-40 de ani. Sub 10% din pacienti sunt diagnosticati anterior varstei de 16 ani. 25% din
pacientii cu SM nu dezvolta o afectare majora a functiilor motorii de-a lungul vietii, pe cand
15% din pacientii cu SM dezvolta rapid afectare a mobilitatii.
Aproximativ 85 % dintre pacientii cu SM dezvolta o forma de boala cu exacerbari periodice,
urmate de recuperare totala sau partiala (forma recurent remisiva); peste 90% dintre acestia
intrand in faza progresiva de boala. 15% dintre pacienti prezinta inca de la debut acumulare
progresiva de deficte neurologice (27) .
Exprimarea clinica a bolii este diversa, fapt ce a necesitat o denumire a situatiilor clinice, in
dorinta unui limbaj comun. In 1996 Lublin si Reingold au realizat o clasificare in functie de
evolutia clinica (28) .
Astfel se descriu urmatoarele patru forme clinice enumerate si descrise in tabelul 1:
Tabel 1: Forme clinice de SM
Forma clinica Modalitate de evolutie
SM recurent remisiva (RR) forma cea mai frecventa, peste 85 % din cazuri, exprimata clinic
prin episoade de deficite neurologice, ce se remit total sau partial
in decurs de saptamani-luni, iar intre episoade nu exista
deteriorare neurologica
SM secundar progresiva (SP) urmeaza faza RR de boala in peste 90% din cazuri, cu agravare
progresiva a deficitelor neurologice (in anumite cazuri se pot
suprapune recaderi, dar pe un fond de deteriorare neurologica
continua)
SM primar progresiva (PP) caracterizata prin deteriorare functionala neurologica progresiva
de la debut, fara recaderi
SM primar progresiva cu recaderi (PR) similar cu forma PP, numai ca la un moment dat se suprapun
episoade de recaderi, cu deficite neurologice ce se pot remite
partial sau total, dar pe fondul unei deteriorari progresive
continue
Studii epidemiologice pe populatii largi au relevat faptul ca prognosticul si cursul SM este mai
degraba relationat cu varsta de debut si cu aparitia fazei progresive a bolii, mai mult decat cu
prezenta si numarul recaderilor sau cu alti parametrii clinici (29) .
De asemeni din studiile epidemiologice aflam ca media recaderilor este de 1,1 per an, in decursul
primilor ani de evolutie a bolii, dar pare sa descreasca odata ce boala inainteaza, in cazul istoriei
naturale a bolii (27) . Factorii trigger ce pot precede recaderile sunt reprezentati de: infectii,
iradierea cerebrala in doze inalte, sfarsitul sarcinii, traumatismele coloanei cervicale, stresurile
(27) .
Simptomele in SM sunt extrem de variate, acest fapt fiind explicat prin distributia leziunilor in
SNC. Majoritatea apar in zone “mute” din punct de vedere clinic, astfel boala este de obicei mai
activa decat pare la examinarea clinica (30) . Majoritatea simptomelor sunt explicate printr-o
pierdere a functiei (tranzitorie sau definitiva). In timpul unui atac (recadere) se produce o
tulburare in conducerea axonala, la locul lezional, acest bloc de conducere fiind cauzat de
demielinizare locala, ce impiedica transmiterea saltatorie a impulsului nervos.
Remisiunea simptomelor se explica prin redistributia canalelor de sodiu de-a lungul
axolemei demielinizate, dar si prin plasticitatea functionala cerebrala, precum si prin
remielinizarea partiala post atac (30) . Aceasta remisiune poate fi incompleta, atunci cand
leziunea axonala a dus la sectiune axonala, cu pierdere axonala. Pierderea lenta, cronica si difuza
a axonilor conduce la progresia bolii (30-32) .
Anumite simptome (numite “pozitive”) sunt explicate printr-o excitabilitate castigata tranzitorie
cauzata de demielinizarea axonilor si se exprima spontan (cum sunt paresteziile sau crizele
epileptice) sau declansate mecanic (cum este semnul Lhermitte = senzatie de curent electric de-a
lungul maduvei spinarii si pe membre, declansata de flexia anterioara a extremitatii cefalice)
(30).
Simptomele cele mai frecvente sunt: vizuale, motorii, senzitive, de coordonare, ale nervilor
cranieni, sfincteriene, dar si cognitive, practic orice simptom poate apare in cadrul puseelor sau
de-a lungul fazelor progresive de boala.
Studiile epidemiologice ale istoriei naturale a bolii (in absenta terapiilor modificatoare de boala)
constata faptul ca:
timpul mediu pentru a atinge o dizabilitate ireversibila, evaluata prin scala EDSS elaborata de
Kurtzke, expanded disability status scale (29) cu scor:
● EDSS=4 (abilitatea de a merge fara ajutor si fara repaus>500 m) este de 8 ani;
● EDSS=6 (abilitatea de a merge cu sprijin unilateral limitata la 100 m, fara repaus) este de 20
de ani;
● EDSS=7 (mers posibil cu sprijin unilateral sub 10 m, fara oprire) este de 30 de ani (29).
Pentru a cuantifica afectarea neurologica din boala se utilizeaza scale ce masoara gradul de
afectare clinica, dar si raspunsul la terapiile diverse (in studiile clinice).
Cea mai utilizata scala clinica este EDSS (expanded disability status scale), scala elaborata de J.
Kurtzke in 1983, dupa experienta clinica cu veteranii din razboiul al II-lea modial, scala ce
masoara gradul de handicap pe diferite scale functionale (33, 34) .
In gradele medii si mai inalte ale scalei, aceasta isi pierde capacitatea de a evidentia modificarile
clinice pe scalele functionale, fiind codificata de capacitatea de mers ( de ambulatie) (34) .
Sunt 7 scale functionale ce pot fi gradate de la 0= normal, pana la 5 sau 6= afectare maxima.
Scalele functionale sunt reprezentate de functia piramidala, vizuala, a trunchiului cerebral,
cerebelara, senzitiva, sfincteriana: a vezicii urinare si a colonului, cerebrala, la care se adauga
capacitatea de a merge fara oprire si fara sprijin, din combinatie acestora (sistem bifid de
cuanticare) obtinandu-se un scor pe o scala de la 0 (examinare neurologica in limite normale) la
10 (decesul prin SM) (33, 35) . Scorurile pe scalele functionale si scorul EDSS au fost utilizate
prima oara pentru a descrie statusul neurologic la diagnostic si dupa 20 de ani de boala a
veteranilor de razboi (33).
Criterii de diagnostic in scleroza multipla:
Stabilirea diagnosticului de scleroza multipla a constituit o problema dificila de-a lungul anilor.
In ultimii 50 de ani criteriile de diagnostic s-au modificat permanent, in schimb toate aceste
criterii au necesitat demonstrarea diseminarii in timp si in spatiu a bolii, documentata clinic
si paraclinic. In plus, toate aceste criterii atrag atentia asupra faptului ca nu trebuie sa existe o
alta explicatie medicala a situatiei pacientului, inainte de a stabili diagnosticul de SM (36-38) .
Criteriile Mc Donald (2001) (36) si cele revizuite (2005, 2010) (37, 38) au inclus in criteriile de
diagnostic datele de imagistica cerebrala prin rezonanta magnetica (IRM) si s-au focusat
asupra stabilirii precoce a diagnosticului, in cazul pacientilor ce se prezinta cu semne si
simptome sugestive pentru diagnosticul de SM ( respectiv cu sindrom clinic izolat, cum ar fi:
nevrita optica unilaterala, oftalmoplegia internucleara, mielopatia incompleta) (39) .
Dupa aplicarea criteriilor se stabileste diagnosticul de SM sau de SM posibila (la risc pentru
SM, dar la care evaluarea este echivoca) (37, 38) .
S-au definit anumite notiuni, cum ar fi : “ce este o recadere “, “care este distanta intre doua
recaderi”, criteriile de diseminare in timp si spatiu imagistice.
Un atac sau o recadere se refera la un episod constuit din tulburari neurologice, de felul celor
intalnite in SM, cand evaluarile clinico-imagistice au stabilit ca leziunea cauzatoare este de
natura inflamatorie sau demielinizanta (37) .
Un atac poate fi descoperit fie prin raportarea subiectiva de catre pacient sau observarea
obiectiva a unor semne neurologice cu durata de minim 24 ore. Este necesar sa evitam situatia
de a declara un pseudoatac (ce poate fi cauzat de cresterea temperaturii corpului sau de o
infectie) (37) .
Pentru a defini doua atacuri separate, este necesar sa treaca minimum 30 de zile intre debutul
primului eveniment si debutul celui de al doilea episod.
Odata cu criteriile revizuite in 2005, analiza lichidului cefalorahidian (LCR) nu mai constituie o
necesitate pentru a stabili diagnosticul (37) . Totusi prezenta anomaliilor imunologice in LCR
(respectiv prezenta benzilor oligoclonale) constituie un element de “siguranta” in stabilirea cu
certitudine a diagnosticului.
Benzile oligoclonale (BO) sunt prezente in lichidul cefalorahidian (LCR) in peste 90% dintre
pacientii cu scleroza multipla (SM) si sunt considerate un biomarker al bolii, desi aceasta
anomalie imunologica este intalnita si in alte boli neurologice .
In cazul in care se foloseste separarea izoelectrica, urmata de imuno-blotting se pare ca peste
95% din pacientii cu SM au in LCR cel putin o proteina de tip IgG, ce nu se regaseste in ser,
furnizand o evidenta importanta de prezenta a bolii.
Odata ce benzile oligoclonale sunt prezente la un individ, acestea nu dispar indiferent de
evolutia bolii sau de terapia utilizata (40, 41) .
Din cauza specificitatii si sensibilitatii inalte intr-un anumit context clinic, determinarea
prezentei BO in LCR este de ajutor pentru a sustine diagnosticul, dar si pentru a identifica
pacientii cu sindrom clinic izolat (SCI) ce au un risc crescut de a dezvolta SM clinic definita (40,
41) .
S-a convenit in cadrul consensului expertilor in scleroza multipla ca inainte de a stabili
diagnosticul de SM, cel putin o recadere va trebui sa fi fost documentata pe baza examenului
neurologic obiectiv, a aspectului potentialelor evocate vizuale (PEV) sau a examenului imagistic
RM (38) .
Diferitele prezentari clinice si datele aditionale necesare pentru a stabili diagnosticul de scleroza
multipla (SM) sunt cuprinse in tabelul 2.
Tabel 2: Criteriile Mc Donald revizuite 2010
- doua sau mai multe atacuri, cu evidente clinice
-nu sunt necesare date aditionale*
-doua sau mai multe atacuri, cu evidenta clinica a unei leziuni
-diseminare in spatiu demonstrata prin: una sau mai multe leziuni vizibile in secventa T2, in cel putin doua din patru regiuni tipice pentru SM ale SNC (periventricular, juxtacortical, infratentorial sau spinal) SAU asteptam un alt atac clinic, ce implica un alt loc din SNC
-un atac, cu evidenta clinica a doua sau mai multe leziuni
-diseminarea in timp demonstrate prin:prezenta simultana a unei leziuni captanate de gadolinium asimptomatice, si a unei leziuni necaptante in orice moment sau
o noua leziune T2 si/sau o leziune captanata de gad la o Examinare RM de urmarire, efectuata la orice moment dupa scan de baza SAUal doilea atac clinic
-un atac, cu evidenta clinica a unei leziuni(prezentare monosimptomatica, sindrom clinic izolat)
-diseminare in spatiu demonstrata prin: una sau mai multe leziuni vizibila in secventa T2, in cel putin doua din patru regiuni SNC tipice pentru SM (periventricular, juxtacortical, infratentorial sau spinal) SI-diseminare in timp, demonstrata prin: prezenta simultana a unei leziuni captanate de gadolinium asimptomatice si a unei leziuni necaptante in orice moment sau o noua leziune T2 si/sau o leziune captanata de gad la o Examinare RM de urmarire, efectuata la orice moment dupa scan de baza SAUal doilea atac clinic
-progresie insidioasa neurologica sugestiva pentru SM
Un an de progresie a bolii (determinata retrospectiv sau prospectiv) si doua din urmatoarele trei criterii **:
• 1. evidenta diseminarii in spatiu la nivel cerebral : o leziune sau mai multe in secventa T2, in regiunile caracteristice pentru SM (periventricular, juxtacortical, infratentorial sau spinal) •2. evidenta pentru diseminare in spatiu la nivel spinal:doua sau mai multe leziuni in secventa T2• 3.LCR pozitiv (evidenta benzilor oligoclonale sau a unui index Ig crescut sau ambele)
* Nu sunt necesare teste aditionale, dar este de dorit ca diagnosticul de SM sa fie facut cu
imagistica a sistemului nervos central si daca alte diagnostice alternative au fost excluse.
** Leziunile captante de gadolinium nu sunt necesare, iar la pacientii cu sindroame spinale sau
de trunchi cerebral leziunile simptomatice sunt excluse.
Actualele criterii de diseminare in timp (DIT) din punct de vedere imagistic au fost stabilite
in 2010 de Montalban si colaboratorii si constau in demonstrarea uneia din situatiile urmatoare:
prezenta simultana a unei leziuni captante de gadolinium asimptomatice si a unei leziuni
necaptante in orice moment sau o noua leziune T2 si/sau o leziune captanta de gadolinium la o
examinare RM de urmarire, efectuata la orice moment dupa o examinare RM (scan) de baza
(42).
Cat despre criteriile de diseminare in spatiu (DIS) imagistice si acestea au fost reactualizate,
folosindu-se criteriile Swanton. Astfel, evidentierea a una sau mai multe leziuni vizibile in
secventa T2 in cel putin doua din patru regiuni tipice pentru SM ale SNC, respectiv
localizarile: periventriculara, juxtacorticala, infratentoriala sau spinala, constituie actualele
criterii de DIS. Un fapt particular este ca in aceste criterii, leziunile captante de gadolinium nu
sunt cerute pentru DIS, in plus daca pacientul prezinta sindrom clinic de trunchi cerebral sau
spinal, atunci leziunile simptomatice sunt excluse din criterii si nu contribuie la contabilizarea
leziunilor (43, 44) .
Imagine RM cu leziuni periventriculare si juxta corticale:
Imagine RM cu leziune infratentoriala- trunchi cerebral:
Imagine RM cu leziune periventriculara captanata de gadolinium (asimptomatica):
Imagine RM cu leziuni multiple la nivel spinal:
Sunt in dezbatere in continuare criteriile de diagnostic ale SM, astfel, s-a constatat prin studii, ca
acordul interobservatori pentru criteriile Mc Donald, asupra diseminarii in spatiu (DIS) pe baze
clinice, in special, este suboptimal, iar acordul asupra informatiilor clinice de diseminare in timp
(DIT) este mai inalt decat cel de diseminare in spatiu, in timp ce acordul asupra RM pentru
diseminare in spatiu a fost mai bun decat cel pentru diseminare in timp (38) .
Actualele criterii de diagnostic (Mc Donald revizuite in 2010) simplifica diagnosticul , cu mai
putine examinari RM si trebuie aplicate pacientilor cu simptome clinice tipice (sindrom clinic
izolat tipic, sau sindrom progresiv de la debut pentru formele progresive) (38) .
Diagnosticul de scleroza multipla ramane unul dificil, ca si in alte suferinte neurologice, in lipsa
unui test definitoriu pentru boala.
Tratamentul in scleroza multipla:
In ultimele decenii terapia pacientilor cu SM s-a schimbat odata cu introducerea a diferite
medicamente imunomodulatoare si imunosupresoare. Scopul este de a modifica istoria naturala a
bolii (disease modifying treatment). Studii recente au demonstrat faptul ca initierea cat mai
rapida a terapiei imunomodulatoare (inca din stadiul de SCI) poate reduce dizabilitatea pe termen
scurt si lung.
Nu exista un tratament ce vindeca aceasta boala, dar sunt terapii recomandate pentru recaderi si
pentru a impiedica aparitia altor pusee (numite terapii modificatoare de boala, cum sunt
preparatele de interferon, glatiramer acetate). Nu exista terapii recomandate pentru forma primar
progresiva (45) .
Pentru puseu (recadere) sunt recomandate urmatoarele tratamente:
•puls terapie cu: Methylprednisolon (Solu Medrol) 1000mg in pev/zi, timp de trei sau cinci
zile.
In cazuri cu evolutie severa se incearca terapie cu:
•plasmafereza sau
•Ig G iv.
Tratamentul de fond in SM recurent remisiva:
—terapia de prima linie:
•IFN beta 1 a: (Avonex) 30 microgr im /sapt, pentru cei cu sindrom clinic izolat si pentru cei
cu SM recurent remisiva (scor de dizabilitate sub sau egal cu 5.5),
•IFN beta 1a: (Rebif) 44 microgr sc X 3/sapt, pentru cei cu SM recurent remisiva (scor de
dizabilitate, respectiv EDSS sub sau egal cu 5.5), la copii intre 12 si 18 ani (doza este de 22
microgr sc X3/saptamana), la cei cu forma secundar progresiva cu recaderi,
•IFN beta 1b: (Betaferon/Extavia) 250 microgr sc la fiecare 2 zile, pentru cei cu sindrom
clinic izolat, pentru cei cu SM recurent remisiva (cu scor de dizabilitate, respectiv EDSS la
includere sub sau egal cu 5.5), pentru cei cu forma secundar progresiva cu recaderi (cu scor
de dizabilitate, respectiv EDSS la includere sub sau egal cu 6.5).
In cazul terapiei cu preparate de IFN beta cele mai frecvente reactii adverse sunt cele de tip
“raceala” (flu-like sundrome), cu febra, cefalee, dureri musculare, simptome ce dispar de
obicei dupa 4-6 luni de la initierea tratamentului. Pacientii sub terapie cu IN beta trebuie sa
fie monitorizati biologic, cu dozare de enzime hepatice periodic. Rareori acesti pacienti isi
pot agrava simptomele depresive.
•glatiramer acetate: (Copaxone) 20 mg sc/ zilnic, pentru cei cu SM recurent remisiva (cu scor
de dizabilitate, respective EDSS la includere sub sau egal cu 5.5), la cei cu sindrom clinic
izolat.
Rareori pot apare reactii adverse la acest produs, de tip alergic, inrosire a tegumentelor
(flushing), eozinofilie, de asemeni pot apare reactii tegumentare, de tip lipodistrofie.
Terapia combinata intre preparatul de IFN beta 1a (o injectie saptamanal) si glatiramer acetat
(1 fiola sc zilnic) s-a dovedit ineficienta (46).
—terapia de linia a doua:
•mitoxantrone (Novantrone), este un imunosupresor (citostatic), care are reactii adverse de
temut: cardiotoxicitatea, hematologice (produce leucemie); doza este de 12 mg/m2 de
suprafata corporala, in pev primite la cate 3 luni, pana la o doza totala de 100 mg/m2 de
suprafata corporala; pentru cei cu SM recurent remisiva agresiva, pentru cei cu SM secundar
progresiva, pentru cei cu SM progresiva cu recaderi.
•natalizumab (Tysabri), este un anticorp monoclonal cu tinta asupra moleculelor de adeziune
de la nivelul celulelor mononucleare, astfel previne adeziunea acestora de endoteliul vascular al
barierei hematoencefalice; cu reactii adverse de temut: dezvoltarea de infectii oportuniste ale
sistemului nervos central, cum este leucoencefalopatia multifocala progresiva (afectiune
demielinizanta virala, cauzata de virusul JC); doza este de 300 mg in pev/ luna. In Europa,
natalizumab a fost aprobat ca monoterapie pentru pacientii cu forma de boala cu activitate
crescuta, in ciuda tratamentului cu interferon, dar si pentru pacientii cu un nivel initial ridicat de
activitate al bolii.
In prezent se utilizeaza un program de stratificare a riscului de a dezvolta leucoencefalopatie
multifocala progresiva, urmarind prezenta anticorpilor impotriva virusului JC, nivelul acestor
anticorpi, dar si existenta in istoricul medical al pacientilor de terapii imunosupresive (ex:
mitoxantrona, azatioprina, ciclofosfamida).
• fingolimod (gilenya): imunomodulator ce este un agonist neselectiv a receptorilor de
sfingozina 1- fosfat, ce impiedica iesirea limfocitelor din ganglionii limfatici si migrarea
limfocitelor catre locurile cu inflamatie (nu determina imunosupresie pentru ca functia de
activare a celulelor T si B ramane intacta, precum si a celulelor T cu memorie.
In Europa, fingolimod a fost aprobat ca monoterapie pentru pacientii cu forma de boala cu
activitate crescuta, in ciuda tratamentului cu interferon, dar si pentru pacientii cu un nivel initial
ridicat de activitate al bolii, avand aceleasi indicatii ca si natalizumab. Este prima terapie orala
aprobata in SM, doza este de 0.5mg/zi.
Anterior initierii terapiei cu fingolimod trebuie verificat statusul de anticorpi anti virus varicelo-
zosterian (eventual vaccinare anterior), avand in vedere posibilitatea dezvoltarii de infectie
herpetica cerebrala.
Din aprilie 2012 firma producatoare contraindica produsul celor ce au avut infact miocardic sau
accident vascular cerebral in ultimele 6 luni anterior initierii terapiei, celor ce prezinta bloc
atrioventricular grad II sau III, celor ce prezinta aritmii cardiace, ce i-au tratament antiaritmic.
In martie 2013 Agentia Europeana a medicamentelor a aprobat ca terapie de linia intai in formele
recurent remisive de boala doua medicamente orale: Teriflunomida (Aubagio), derivat activ a
Leflunomidei, medicatie aprobata pentru tratamentul poliartritei reumatoide (Arava), precum si
Dimetil fumaratul BG-12 (Tecfidera), medicatie aprobata pentru tratamentul psoriazisului;
medicamente ce nu sunt inca disponibile in Romania.
Este important sa stabilim daca pacientii raspund sau nu la terapia imunomodulatoare de prima
linie. Definitia clinica de neresponsivitate sau de raspuns suboptimal: este situatia cand un
pacient care prezinta una sau mai multe recaderi sau progresie sustinuta de 0,5 puncte sau mai
mult pe scala EDSS, dupa un an de tratament, comparativ cu anul precedent inceperii
tratamentului cu IFNβ/GA.
Din punct de vedere imagistic (la examinarea prin RM), se defineste ca neresponsiv acel pacient
ce are una sau mai multe leziuni active noi (captante de substanta paramagnetica), cu leziuni noi
sau marirea unor vechi leziuni (vizibile in secventa T2) sau o noua leziune in hiposemnal
(vizibila in secventa T1) associate unui puseu clinic in decurs de un an de la initierea terapiei sau
acei pacienti ce prezinta pe parcursul unui an o crestere semnificativa a activitatii bolii evident
prin RM, chiar in lipsa unui puseu clinic (47).
In cazul in care pacientii nu raspund la tratamentul imunomodulator de prima linie atunci se trece
(“escaladare” a terapiei) la medicatia de linia a doua (imunomodulatoare sau imunosupresiva).
Alte variante posibile sunt: trecerea la doze crescute de IFN beta sau schimbarea cu alt
medicament (trecerea la GA). Este important este sa identificam alte posibile cauze ale lipsei de
raspuns la terapiile de linia I, cum ar fi dezvoltarea de anticorpi impotriva produselor.
Tratamentul simptomatic in scleroza multipla (48):
Simptomele din scleroza multipla ce necesita tratament:
•disfunctii motorii si de coordonare: ex. spasticitatea, pareza, ataxia, tremorul;
•disfunctiile ale trunchiului cerebral: ex. diplopia, nistagmus, dizartria, disfagia;
•disfunctiile ale sistemului vegetativ: ex. disfunctii sfincteriene urinare, ale intestinului,
sexuale;
•probleme psihiatrice si psihologice: ex. depresia, disfunctiile cognitive, fatigabilitatea;
•durerea si simptomele paroxistice, incluzand crizele de tip epileptic.
Vom enumera tipurile de tratamente recomandate pentru fiecare din aceste categorii de
simptome.
Pentru spasticitate: se recomanda:
•fizioterapia;
•tratament per os cu: baclofen, benzodiazepine, gabapentin, (recomandare de tip A pentru
baclofen si gabapentin),
•tratament injectabil cu:toxina botulinica (recomandare de tip A)
•baclofen intratecal, printr-o pompa implantata,, triamcinolone acetonide intratecal.
Pentru fatigabilitate: se recomanda:
•scaderea temperaturii corpului (clasa II sau clasa II de evidenta in diferite studii,
recomandare tip A), exercitii fizice (recomandare tip B),
•terapia medicamentoasa: amantadina (clasa II sau clasa III de evidenta in diferite studii,
recomandare tip A), 4-aminopiridina, 3,4-diaminopiridina (clasa II sau clasa III de evidenta,
recomandare tip a), pemoline, L-carnitina (clasa I de evidenta, recomandare tip B),
modafinil(opinia expertilor, recomandare tip U).
Pentru sindroame dureroase: durerea legata de SM: cea din nevrita optica ,cefaleea prin
leziunile demielinizante de la nivelul trunchiului cerebral sau de la nivelul maduvei spinarii
cervicale, durerea pseudoradiculara sau durerea cronica resimtita ca o arsura la nivelul
membrelor, a trunchiului (poate fi bilaterala si asimetrica), definite ca durere neuropata:
•antidepresive triciclice sau antiepileptice (amitriptilina, carbamazepina, gabapentina,
lamotrigina, topiramate), (recomandari de tip A).
Pentru tulburari sfincteriene urinare:
•fizioterapie: antrenament al musculaturii pelvine, combinat sau nu cu stimulare electrica
pentru cei cu volum residual scazut, incontinenta (clasa II de evidenta),
•terapia medicamentoasa: compusi anticolinergici (oxibutinin, tolterodine), agenti alfa
blocanti (tamsulonide), baclofen (terapie de linia doi in cazul unei vezici hiperactive),
desmopresina (ADH, ce reduce frecventa nicturiei); tratamentul infectiilor urinare (terapie cu
antibioticul potrivit, conform antibiogramei pentru cel putin 10 zile), profilaxia infectiilor urinare
(metenamina),
• tratament invaziv: cateterizare intermitenta aseptica,tratament intravezical (instilatii cu
oxibutinin), cateter continuu vezical,
•neuromodularea (stimulare continua a radacinii S3 utilizand un electrod implantat),
proceduri chirurgicale.
Pentru tulburarile sfincteriene intestinale:
•pentru constipatie: hidratare adecvata, fizioterapie, antrenament al musculaturii pelvine,
lactuloza, supozitoare cu glicerina, evitarea de anticolinergice, injectare de toxina botulinica in
cazul spasticitatii sfincterului, stimularea motilitatii intestinale prin domperidone sau
metoclopramid are o eficacitate chestionabila,(opinia expertilor)
•pentru incontinenta: golire regulate a intestinului la fiecare a treia sau a patra zi,
implantarea unui stimulator electric anal,igiena locala, EMG pentru a exclude o suferinta
periferica (opinia expertilor).
Pentru disfunctia sexuala (poate fi primara prin leziunile demielinizante, secundara prin
simptomele asociate cum sunt spasticitate, fatigabilitate, disfunctii sfincteriene, dar si tertiara
cauzata de reactiile psihologice cauzate de dizabilitatea din boala):
•identificarea disfunctiei, istoric medical, cu terapii medicamentoase in antecedente,
istoric al relatiei, cu eventuala consiliere psihologica,
•terapia medicamentoasa: inhibitorii de fosfodiesteraza 5, cum este sildenafil (clasa I de
evidenta), sau mai noi(vardenafil, tadalafil), pentru cei cu probleme cardiace: apomorfina
sublingual ( clasa II de evidenta), pentru cei cu disfunctiue erectile psihogena: yohimbina,
•tratament chirurgical, invaziv: injectii cu prostaglandine in corpii cavernosi.
Pentru ataxia si tremor :
•fizioterapia, terapia ocupationala,
•terapia medicamentoasa: beta blocante (propranolol-clasa III de evidenta), antiepileptice
(gabapentin-clasa III de evidenta), clonazepam, 5 hidroxitriptofan (ondasetron), isoniazid (clasa
III de evidenta), canabinoizi, alcool,
•tratament chirurgical: operatii stereotaxice cu stimulare profunda cerebrala (recomandare
tip C).
Pentru disfunctia cognitiva:
•antrenare de memorie si atentie (clasa III de evidenta, recomandare tip B),
•terapie medicamentoasa: donepezil (clasa I/III de evidenta,dupa diverse studii), terapia
cu IFN (clasa II de evidenta).
Pentru depresie: se recomanda:
•consiliere, psihoterapie (clasa II de evidenta, recomandare tip B),
•terapie medicamentoasa: antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptarii serotoninei,
inhinitori ai monoaminoxidazei (recomandare tip A).
Pentru simptomele paroxistice:
-nevralgii trigeminale, glosofaringiene, pseudoradiculare;
-parestezii, disestezii, semn Lhermitte;
-ataxie sau dizartrie paroxistica;
-diskinezii: distonie paroxistica, hemispasm facial, tremor, akinezie,coreoatetoza kinesigena;
-miokimie faciala;
-mioclonus, singultus;
-vertij, greata, tuse;
-vedere incetosata, oscilopsie, spasm de convergenta, spasm al muschiului ridicator al pleopei;
-fenomenul Uhthoff (agravare a simptomelor restante la cresterea temperaturii corpului).
Se recomanda:
•nevralgia trigenimala: carbamazepina (de prima linie, recomandare tip A), fenitoin,
baclofen, lamotrigina, gabapentina, topiramate, oxcarbazepina, valproat (terapie de linia a doua)
sau terapie chirurgicala:termocoagulare, instilare de glycerol in cavum Meckeli (terapie de linia
doi),
•alte manifestari paroxistice: carbamazepina ramane terapia de prima intentie, alte
tratamente: lamotrigina, gabapentin, fenitoin, valproat, clonazepam; pentru cei cu fenomen
Uhthoff: evitarea caldurii si tehnici de racire a temperaturii corpului; pentru hemispasmul facial:
toxina botuluinica,
•simptome oculare: pentru nistagmus: gabapentin sau memantina (clasa III de evidenta,
recomandare de tip B ), baclofen, 3,4 diaminopiridina (clasa I de evidenta, recomandare de tip
B),
•dizartria si disfonia: tehnici de comportament, de pronuntie, proteze, iar pentru disfonia
spasmodica injectare de toxina botulinica, tratament chirurgical,
•disfagia: terapia de inghitire (recomandare de tip C), tratament chirurgical(montare de
gastrostoma, recomandare de tip B), pentru hipersalivatie;: droguri anticolinergice sau injectare
locala de toxina botulinica,
•crize epileptice: initierea de terapie antiepileptica (opinia expertilor).
!!! Mai am de adaugat cateva exemple (caz) care sa ilustreze cateva date imagistice, combinate
cu cele clinice.
Reference List
(1) Compston A. Complexity and heterogeneity in demyelinating disease. Brain 2007 May;130:1178-1180.
(2) Zindler E, Zipp F. Neuronal injury in chronic CNS inflammation. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2010 Dec;24:551-562.
(3) Bar-Or A. The immunology of multiple sclerosis. Semin Neurol 2008 Feb;28:29-45.
(4) Wingerchuk DM. Environmental factors in multiple sclerosis: Epstein-Barr virus, vitamin D, and cigarette smoking. Mt Sinai J Med 2011 Mar;78:221-230.
(5) Willer CJ, Dyment DA, Risch NJ, Sadovnick AD, Ebers GC. Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2003 Oct 28;100:12877-12882.
(6) Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000 Sep 28;343:938-952.
(7) Gemma C. Neuroimmunomodulation and Aging. Aging Dis 2010 Dec 1;1:169-172.
(8) Hafler DA. Multiple sclerosis. J Clin Invest 2004 Mar;113:788-794.
(9) Lassmann H. Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts. Brain Pathol 2005 Jul;15:217-222.
(10) Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000 Jun;47:707-717.
(11) Filippi M, Rocca MA. MRI evidence for multiple sclerosis as a diffuse disease of the central nervous system. J Neurol 2005 Nov;252 Suppl 5:v16-v24.
(12) Bo L, Vedeler CA, Nyland HI, Trapp BD, Mork SJ. Subpial demyelination in the cerebral cortex of multiple sclerosis patients. J Neuropathol Exp Neurol 2003 Jul;62:723-732.
(13) Dutta R, Trapp BD. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis. Neurology 2007 May 29;68:S22-S31.
(14) Magliozzi R, Howell O, Vora A, et al. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain 2007 Apr;130:1089-1104.
(15) Hartline DK, Colman DR. Rapid conduction and the evolution of giant axons and myelinated fibers. Curr Biol 2007 Jan 9;17:R29-R35.
(16) McTigue DM, Tripathi RB. The life, death, and replacement of oligodendrocytes in the adult CNS. J Neurochem 2008 Oct;107:1-19.
(17) Brady ST, Witt AS, Kirkpatrick LL, et al. Formation of compact myelin is required for maturation of the axonal cytoskeleton. J Neurosci 1999 Sep 1;19:7278-7288.
(18) Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998 Jan 29;338:278-285.
(19) Ermann J, Fathman CG. Autoimmune diseases: genes, bugs and failed regulation. Nat Immunol 2001 Sep;2:759-761.
(20) Franklin RJ. Why does remyelination fail in multiple sclerosis? Nat Rev Neurosci 2002 Sep;3:705-714.
(21) Kabat EA, Wolf A, Bezer AE. THE RAPID PRODUCTION OF ACUTE DISSEMINATED ENCEPHALOMYELITIS IN RHESUS MONKEYS BY INJECTION OF HETEROLOGOUS AND HOMOLOGOUS BRAIN TISSUE WITH ADJUVANTS. J Exp Med 1947 Jan 1;85:117-130.
(22) Tuohy VK, Yu M, Yin L, et al. The epitope spreading cascade during progression of experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Immunol Rev 1998 Aug;164:93-100.
(23) Antel J, Owens T. Multiple sclerosis and immune regulatory cells. Brain 2004 Sep;127:1915-1916.
(24) Lassmann H, Bruck W, Lucchinetti CF. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. Brain Pathol 2007 Apr;17:210-218.
(25) Waxman SG. Nitric oxide and the axonal death cascade. Ann Neurol 2003 Feb;53:150-153.
(26) Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000 Jun;47:707-717.
(27) Vollmer T. The natural history of relapses in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2007 May 15;256 Suppl 1:S5-13.
(28) Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996 Apr;46:907-911.
(29) Vukusic S, Confavreux C. Natural history of multiple sclerosis: risk factors and prognostic indicators. Curr Opin Neurol 2007 Jun;20:269-274.
(30) Smith KJ. [Pathophysiology of multiple sclerosis]. Rev Prat 2006 Jun 30;56:1299-1303.
(31) Bruck W. The pathology of multiple sclerosis is the result of focal inflammatory demyelination with axonal damage. J Neurol 2005 Nov;252 Suppl 5:v3-v9.
(32) Coman I, Aigrot MS, Seilhean D, et al. Nodal, paranodal and juxtaparanodal axonal proteins during demyelination and remyelination in multiple sclerosis. Brain 2006 Dec;129:3186-3195.
(33) Kurtzke JF. Historical and clinical perspectives of the expanded disability status scale. Neuroepidemiology 2008;31:1-9.
(34) Noseworthy JH. Clinical scoring methods for multiple sclerosis. Ann Neurol 1994;36 Suppl:S80-S85.
(35) Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983 Nov;33:1444-1452.
(36) McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001 Jul;50:121-127.
(37) Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005 Dec;58:840-846.
(38) Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011 Feb;69:292-302.
(39) Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008 Nov;14:1157-1174.
(40) Deisenhammer F, Egg R, Giovannoni G, et al. EFNS guidelines on disease-specific CSF investigations. Eur J Neurol 2009 Jun;16:760-770.
(41) Link H, Huang YM. Oligoclonal bands in multiple sclerosis cerebrospinal fluid: an update on methodology and clinical usefulness. J Neuroimmunol 2006 Nov;180:17-28.
(42) Montalban X, Tintore M, Swanton J, et al. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010 Feb 2;74:427-434.
(43) Swanton JK, Fernando K, Dalton CM, et al. Modification of MRI criteria for multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 Jul;77:830-833.
(44) Swanton JK, Rovira A, Tintore M, et al. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007 Aug;6:677-686.
(45) Kieseier BC, Wiendl H, Hemmer B, Hartung HP. Treatment and treatment trials in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2007 Jun;20:286-293.
(46) Lublin FD, Cofield SS, Cutter GR, et al. Randomized study combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol 2013 Mar;73:327-340.
(47) Foley J. Recommendations for the selection, treatment, and management of patients utilizing natalizumab therapy for multiple sclerosis. Am J Manag Care 2010 Jun;16:S178-S183.
(48) Henze T, Rieckmann P, Toyka KV. Symptomatic treatment of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG) of the German Multiple Sclerosis Society. Eur Neurol 2006;56:78-105.