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SCREENING NEONATALE O G G I

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SOMMARIO

SommarioSCREENING E SOCIET ..............................................................................6

Che cos lo screening neonatale ......................................................................6

Quali sono i motivi per lavvio di un programma di screening neonatale?........6

Gli inizi dello screening neonatale ....................................................................7

LO SCREENING IN PRATICA ......................................................................9

Raccolta dei campioni di macchie di sangue essiccato .....................................9

Tempi del prelievo del campione e necessit di ripetizione del test ..................10

DIFETTI DELL'OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI (FAO) ........................11

Deficit primitivo di carnitina (CUD) ...................................................................11

Deficit di L-3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) .................13

Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD) .................................15

Deficit di proteina trifunzionale mitocondriale (TFP) .........................................18

Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD) .......................20

ALTERAZIONI DEGLI ACIDI ORGANICI .....................................................22

Aciduria 3-idrossi-3-metilglutarica (HMG) ........................................................22

Acidemia glutarica tipo I (GA I) .........................................................................23

Acidemia isovalerica (IVA) .................................................................................25

Deficit di 3-metil-crotonil-CoA carbossilasi (3-MCC) .........................................27

Acidemie metilmaloniche (MUT) .......................................................................29

Deficit di -chetotiolasi (BKT) ...........................................................................31

Acidemia propionica (PA) ..................................................................................33

Deficit multiplo di carbossilasi (MCD) ...............................................................35

ALTERAZIONI DEGLI AMINOACIDI ............................................................37

Aciduria argininosuccinica/citrullinemia ............................................................37

Omocistinuria (HCY) ..........................................................................................39

Malattia delle urine a sciroppo dacero (MSUD) ...............................................41

Fenilchetonuria (PKU) .......................................................................................43

Tirosinemia tipo I (TYR I) ...................................................................................45


ALTRE ALTERAZIONI ..................................................................................48

Deficit di biotinidasi ..........................................................................................48

Fibrosi cistica (CF) .............................................................................................49

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) ............................................51

Iperplasia surrenale congenita (CAH) ................................................................53

Ipotiroidismo congenito (CH) ............................................................................55

Cellule falciformi e altre emoglobinopatie ........................................................57

Galattosemia.....................................................................................................59

Immunodeficienza combinata grave (SCID) ......................................................61

TECNOLOGIE ..............................................................................................63

Immunodosaggio ..............................................................................................64

Fluorimetria a tempo-risolto .............................................................................66

Dosaggio enzimatico .........................................................................................67

Spettrometria di massa tandem (MS/MS) .........................................................69

Isoelettrofocalizzazione.....................................................................................70

PCR end-point basata su TR-FRET .....................................................................71

RIFERIMENTI UTILI ....................................................................................73

Organizzazioni che forniscono informazioni sullo screening .............................73

Abbreviazioni ....................................................................................................77

BIBLIOGRAFIA............................................................................................79

Bibliografia generale sullo screening neonatale e la sua storia ........................79

Acidemia glutarica tipo I ...................................................................................79

Acidemia isovalerica .........................................................................................80

Acidemia propionica .........................................................................................80

Acidemie metilmaloniche ..................................................................................80

Aciduria argininosuccinica/citrullinemia ............................................................81

Cellule falciformi e altre emoglobinopatie ........................................................81

Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media ...............................................82

Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga .....................................82


Deficit di -chetotiolasi .....................................................................................83

Deficit di biotinidasi ..........................................................................................83

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi .........................................................83

Deficit di L-3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga ...............................84

Deficit di 3-metil-crotonil-CoA carbossilasi .......................................................84

Deficit di proteina trifunzionale.........................................................................85

Deficit multiplo di carbossilasi ..........................................................................85

Deficit primitivo di carnitina ..............................................................................86

Fenilchetonuria .................................................................................................86

Fibrosi cistica.....................................................................................................86

Galattosemia.....................................................................................................87

3-idrossi-3-metilglutaril aciduria .......................................................................87

Immunodeficienza combinata grave .................................................................87

Iperplasia surrenale congenita ..........................................................................88

Ipotiroidismo congenito ....................................................................................89

Malattia delle urine a sciroppo dacero .............................................................89

Omocistinuria ....................................................................................................89

Tirosinemia tipo I ..............................................................................................90


Che cos lo screening neonataleLo screening neonatale una forma di assistenza sanitaria preventiva che ha lo scopo di esaminare ibambini nei loro primi giorni di vita, per scoprire la presenza di patologie icui sintomi principali potrebbero non essere evidenti.

Affinch uno screening possa funzionare in modo ottimale, sono necessarie anali si semplici eaffidabili. Inoltre, deve esistere un trattamento che si riveli efficace in caso di individuazione precoce di una patologia. Le malattie per cui si effettuano screening sono diverse; possono essere di natura genetica, endocrina, metabolica o ematologica. Ci che tutte queste malattie hanno in comune che, in assenza di un trattamento tempestivo, causeranno danni gravi al bambino.

A differenza dei processi sanitari basati sul trattamento, lo screening neonatale si basa sulla popolazione. Ci significa che le analisi non vengono effettuate solo suibambini malati, ma atutti ibambini, compresa la vasta maggioranza che apparir del tutto sana. Unanalisi di screening ha lo scopo di capire se un bambino sia pi arischio di un altro di essere affetto da unalterazione. Non fornisce linformazione certa che un bambino abbia unalterazione. Qualora unanalisi di screening mostri un risultato anomalo, necessario eseguire analisi diagnostiche per confermare la presenza di una malattia.

importante riconoscere che il processo di screening neonatale comporta molto pi che una semplice analisi di screening. Listituzione di un programma richiede che siano posti in essere sistemi per la raccolta efficiente dei campioni da tutti ineonati, per redigere irisultati eper leventuale richiamo di un bambino per le analisi diagnostiche. Inoltre, ed laspetto pi importante, necessario attivare un sistema che assicuri che ibambini con alterazioni confermate ricevano il trattamento tempestivo di cui necessitano.

Quali sono i motivi per lavvio di un programma di screening neonatale?Secondo quanto dichiara Harry Hannon, medico egi direttore della sezione per lo screening neonatale di CDC (Centers for Disease Control and Prevention, centri per il controllo ela prevenzione delle malattie), lo screening neonatale

SCREENING E SOCIET


essenziale per assicurare che non vi siano sofferenze non necessarie acarico dei genitori edei neonati, eper prevenire quanti pi esiti avversi delle alterazioni sia possibile eoffrire (al bambino affetto) una vita quanto pi possibile simile aquellanormale che ci si aspetterebbe in assenza di malattia.

Bench la riduzione della sofferenza si un obiettivo naturale per tutti iprofessionisti del settore sanitario, linvestimento nelle cure preventive assicura vantaggi significativi se si confronta il costo complessivo di un programma screening aquello del caso in cui sia necessario fornire cure esostegno per tutta la vitaapersone con malattie che avrebbero potuto essere trattate con efficacia sefossero state identificate con sufficiente anticipo.

Figura 1. Nel materiale impiegato per descrivere ivantaggi dello screening neonatale, lo UP-NIH (University of the Philippines-National Institutes of Health) in associazione con Philhealth (Philippine Health Insurance Corporation) ha presentato icasi di due bambini entrambi positivi per ipotiroidismo congenito. La bambina di 7 anni asinistra nellimmagine stata curata con successo dopo lo screening neonatale con cui si indivi-duata la malattia. Il ragazzo di 14 non stato sottoposto ascreening, la mancanza di un trattamento tempestivo ha provocato un ritardo nello sviluppo.

Gli inizi dello screening neonataleLa storia dello screening neonatale cominci allinizio del ventesimo secolo, quando Sir Archibald Garrod, medico britannico pioniere della genetica medica, utilizz il termine inborn error of metabolism (errore congenito del metabolismo) per il titolo della sua Croonian Lecture del 1908 tenuta al Royal College of Physicians di Londra. I quattro errori congeniti considerati da Garrod furono albinismo, alcaptonuria, pentosuria ecistinuria. Lavorando solo dopo pochi anni dopo la riscoperta del lavoro di Mendel, Garrod stabil che un problema in una specifica via biochimica era connesso alla mutazione di un gene.

Un vero impulso verso lo screening neonatale ebbe inizio con il lavoro del medico Robert Guthrie e, in particolare, il suo lavoro con ibambini affetti da fenilchetonuria (PKU). In seguito alla nascita nella sua famiglia di un bambino con una malattia dello sviluppo (bench non si trattasse di PKU), cominci ainteressarsi di questi soggetti, specialmente del potenziale insito in una tempestiva identificazione di PKU. Si scopr che ibambini in cui si identificava la malattia


potevano essere trattati con una dieta abasso contenuto di fenilalanina eche, grazie alla scoperta eal trattamento tempestivi, ineonati godevano di uno sviluppo cognitivo normale, rispetto agli infanti non trattati che sviluppavano grave ritardo mentale.

Guthrie era un ricercatore nellambito delle patologie tumorali econosceva bene lo sviluppo dei test di inibizione batterica (BIA). In questo test, si utilizzano unceppo batterico eun mezzo di crescita in modo tale che la crescita batterica non possa avere luogo se non si aggiunge una terza sostanza, quella del test. Quando si aggiungono campioni non noti al mezzo di crescita eal ceppo batterico, la successiva crescita batterica proporzionale alla quantit di sostanza nei campioni non noti.

Nel 1962, Guthrie mise apunto un test di inibizione batterica che ha rappre sentato il primo, sensibile epoco costoso test di screening per PKU. Il test noto come test di Guthrie. Quando Guthrie introdusse anche un sistema per la raccolta eil trasporto dei campioni di sangue su carta da filtro, divenne possibile lo screening genetico su vasta scala, economicamente conveniente.

In seguito allimplementazione da parte dello stato del Massachussets, amet degli anni Sessanta, del primo programma di screening neonatale universale, inizialmente per lidentificazione di una sola alterazione, liperfenilalaninemia (HPA), altri stati presto seguirono liniziativa. Questa patologia rappresenta tuttora la maggior parte dei programmi di screening alivello globale.

Poco dopo lintroduzione del test di Guthrie, furono sviluppati test batterici anche per consentire lo screening di altre malattie, come la malattia delle urine asciroppo dacero (MSUD) elomocistinuria. Lintroduzione della tecnologia radioimmunologica negli anni Settanta ha consentito lo sviluppo di un test adeguatamente poco costoso esemplice per la tiroxina (T4). Livelli bassi di questo ormone sono associati allipotiroidismo congenito (CH), che ha unincidenza pi elevata rispetto aPKU. Unaltra importante patologia per la quale fu implementato lo screening la galattosemia.

Nel corso del decennio successivo, itest radioimmunologici o immunoradiometrici (o le controparti non radioattive di queste due tecniche) sono stati introdotti per sostanze quali lormone di stimolazione della tiroide (TSH, con unulteriore attrezzatura per lo screening di CH), il 17OHprogesterone (17OHP, per lo screening delliperplasia congenita), ela tripsina immunoreattiva (IRT, per lindividuazione precoce della fibrosi cistica).


LO SCREENING IN PRATICA

Raccolta dei campioni di macchie di sangue essiccatoSi pu affermare che il processo per lo screening neonatale abbia inizio con la raccolta dei campioni di sangue, che avviene tipicamente fra il secondo eil quinto giorno di vita (dove il giorno della nascita numerato come 0). Luso delle macchie di sangue essiccato nello screening neonatale il metodo generalmente preferito, poich facile ottenere icampioni eoccorre solo una piccola quantit di sangue.

A seconda dei tempi edi altri fattori locali, la raccolta dei campioni pu avvenire presso il luogo del parto, presso una clinica postnatale o adomicilio. Il sangue verr prelevato di solito da unostetrica o da uninfermiera esar compilata una scheda per il campione, con tutte le informazioni necessarie in accompagnamento al campione stesso.

Il sangue viene prelevato dal tallone del bambino, che va delicatamente riscaldato. Larea in cui eseguire la puntura, allinterno della zona ombreggiata nellillustrazione, va pulita con una soluzione adeguata, ad esempio una soluzione alcolica al 70%, quindi si attende che la soluzione si asciughi allaria. Siutilizza poi una lancetta sterile per la puntura, auna profondit non superiore a2 mm. La prima goccia di sangue che si forma pu essere pulita con una garza sterile asciutta. Non si deve stringere il piede.

Figura 2. Prelievo di sangue da un lato del fondo del tallone del bambino.

Si deve attendere che si formi una goccia di sangue sufficientemente grande da riempire il cerchio stampato sulla carta per la raccolta; il sangue va poi applicato


solo sul lato posteriore della carta. Il sangue deve riempire completamente il cerchio esaturare lo spessore della carta.

Va applicata una sola goccia di sangue su ogni cerchio, eogni cerchio deve essere riempito. La ferita pu essere successivamente trattata secondo la pratica locale, esi deve lasciare asciugare allaria la carta atemperatura ambiente (1522 C). Durante lasciugatura, le carte non vanno impilate.

I campioni asciutti vanno inviati direttamente al laboratorio per la misurazione.

Tempi del prelievo del campione e necessit di ripetizione del testBench vi siano ovvi vantaggi di ordine pratico nella possibilit di effettuare lo screening primario mentre il bambino si trova ancora nel reparto maternit dellospedale, in molti casi la raccolta dei campioni pu ragionevolmente avvenire dopo i5 giorni suggeriti in precedenza. Tuttavia, importante ricordare che, permolte delle alterazioni descritte, per ibambini trovati positivi si deve iniziare il trattamento almeno entro poche settimane dalla nascita. Poich la ripetizione del test si rende necessaria per tutti ibambini inizialmente risultati positivi alloscreening, importante esercitare un controllo rigoroso sui tempi dello screening primario. Per questo motivo, alcuni marker tradizionalmente utilizzati per idosaggi dopo 5 giorni sono recentemente stati oggetto di attenzione. Adesempio, il dosaggio della tirosina, un marker per la tirosinemia di tipo I, nelmomento in cui un bambino si trova nel reparto di maternit dellospedale pu condurre aun risultato erroneo dello screening. Un marker preferibile per latirosinemia di tipo I pu essere il succinilacetone, che chiaramente individuabile molto prima, dopo la nascita.

Per ibambini nati prematuramente pu essere necessaria una ripetizione dellanalisi per CH al momento equivalente a36 settimane di gestazione. La ripetizione dei test per molte alterazioni pu anche rendersi necessaria nei bambini che hanno ricevuto una trasfusione di sangue poco dopo la nascita.

I bambini positivi allo screening vengono indirizzati aun team specialistico direttamente dal laboratorio; imedici locali vengono informati. Questi passaggi hanno lo scopo di assicurare linizio tempestivo del trattamento per la patologia in questione.


DIFETTI DELL'OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI (FAO)

Deficit primitivo di carnitina (CUD)CenniIl deficit primitivo di carnitina (CUD) una condizione che impedisce allorganismo di utilizzare igrassi per la produzione di energia, in particolare nei periodi di assenza di alimentazione (digiuno). La carnitina, una sostanza naturale acquisita prevalentemente mediante lalimentazione, utilizzata dalle cellule per elaborare igrassi eprodurre energia. Nei soggetti con CUD, le proteine note come trasportatori della carnitina non funzionano correttamente. Queste proteine normalmente trasportano la carnitina nelle cellule eimpediscono nellorganismo la perdita di carnitina nelle urine. Si stima che CUD colpisca meno di 1 soggetto per 100.000nati vivi. Tuttavia, si rilevato che in Giappone tale patologia ha un tasso di incidenza di 1:40.000 nati vivi.

Aspetti cliniciTipicamente, isintomi iniziali della patologia compaiono durante linfanzia o la prima infanzia eincludono spesso alterazioni del tessuto cerebrale (encefalopatia) che causano anomalie funzionali; un ingrossamento del cuore con disturbi del flusso sanguigno (cardiomiopatia); confusione; vomito; debolezza muscolare; basso livello di zuccheri nel sangue (ipoglicemia). Esiste anche il rischio di complicanze gravi, come arresto cardiaco, problemi al fegato, coma, morte improvvisa inaspettata. Patologie gravi dovuta aCUD possono essere scatenate da periodi di digiuno o da malattie come infezioni virali, soprattutto in presenza di una riduzione dellalimentazione.

Questa condizione viene talvolta confusa con la sindrome di Reye, una grave patologia che si sviluppa nei bambini nel momento in cui stanno apparentemente guarendo da infezioni virali come la varicella o linfluenza.

Esami diagnosticiLo screening neonatale mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato identifica livelli bassi di carnitina libera(C0). Anche il valore di (C0+C2+C3+C16+C18:1+C18)/Cit si ritiene sia un rapporto indicativo. Lanalisi della carnitina nel plasma enellurina riveler un calo dei livelli dicarnitina(C0) libera etotale nel plasma eleccesso di escrezione urinaria


di carnitina. Si deve controllare anche la madre del neonato, perch in seguito ai risultati, mediante screening, di anomalie acarico dei neonati sono stati identificati molti casi di CUD acarico delle madri. La diagnosi viene effettuata mediante lanalisi dei trasportatori esequenziamento del gene OCTN2.

TrattamentoIl trattamento dei pazienti con CUD mediante integrazione per via orale con Lcarnitina porta aun lento aumento dei livelli plasmatici di carnitina. Se ilivelli del bambino riflettono un deficit primario materno di carnitina, laumento dei livelli plasmatici rapido; questo dovrebbe indicare una diagnosi di deficit primario materno di carnitina. I pazienti con CUD devono anche evitare il digiuno e, talvolta, oltre alla somministrazione di Lcarnitina si applica una dieta con basso contenuto di grassi ed elevato contenuto di carboidrati. Sono state definite le linee guida per la gestione del deficit di carnitina edi altri disturbi mitocondriali degli acidi grassi.

Poich la diagnosi ela terapia per CUD sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. I soggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico di uno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.


Deficit di L-3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD)CenniIl deficit di L3idrossiacilCoA deidrogenasi acatena lunga(LCHAD) un disturbo acarico della ossidazione mitocondriale degli acidi grassi. LCHAD uno dei due enzimi che intervengono nella terza reazione (su quattro) della ossidazione degli acidi grassi; laltro enzima SCHAD (idrossiacilCoA deidrogenasi acatena corta), che agisce su substrati acatena pi corta. Lattivit di LCHAD avviene alivello della proteina trifunzionale mitocondriale, che agisce nella catalisi di 3reazioni sequenziali della ossidazione. Il deficit di LCHAD avviene come difetto isolato (qui descritto) oppure in associazione con il deficit degli altri 2enzimi nel deficit della proteina trifunzionale mitocondriale. Il deficit di LCHAD compromette lossidazione degli acidi grassi acatena lunga (16atomi di carbonio epi), di origine alimentare o endogena. Si stima che lincidenza del deficit di LCHAD sia di almeno 1 caso per 75.000nati vivi.

Aspetti cliniciIl deficit di LCHAD pu presentarsi clinicamente dal primo giorno di vita ai 3anni di et. Sono stati descritti due scenari clinici. Un gruppo di pazienti con deficit di LCHAD presenta sintomi di cardiomiopatia, con esito potenzialmente fatale. Sono stati descritti diversi problemi cardiaci, fra cui cardiomegalia, ipertrofia ventricolare sinistra eridotta capacit contrattile. Linsorgenza pu essere di natura acuta o cronica. Un secondo gruppo di pazienti presenta, generalmente dopo il digiuno, ipoglicemia non chetotica, vomito, ipotonia, epatomegalia. Pu verificarsi rabdomiolisi. Entrambe le presentazioni sono altamente variabili, con caratteristiche che possono sovrapporsi. I sintomi possono avere inizio con una patologia apparentemente innocua (un raffreddore o unotite media), che causa un digiuno prolungato. Spesso isintomi precedono la comparsa dellipoglicemia. Lipoglicemia causata dallincapacit di soddisfare le esigenze gluconeogeniche durante il digiuno, nonostante lattivazione di una via alternativa per la produzione di substrato: la proteolisi. Lesame fisico del bambini con patologia acuta pu rivelare epatomegalia dalieve amoderata edebolezza muscolare. Mediante lesame di laboratorio del sangue possibile riscontrare ipoglicemia, valori elevati di CK eanomali ditransaminasi. Caso unico fra ipazienti con disturbi dellossidazione degli acidigrassi, isoggetti LCHAD possono sviluppare nel corso del tempo neuropatia periferica sensomotoria eretinopatia pigmentosa. Allautopsia si rileva steatosi epatica eci spesso porta aunerrata diagnosi di sindrome di Reye o di sindrome di morte improvvisa del neonato(SIDS).


Nelle donne con feto affetto da deficit di LCHAD stata descritta una complicanza della gravidanza, la sindrome HELLP (emolisi, valori elevati degli enzimi del fegato, valori bassi delle piastrine).

Esami diagnosticiLo screening neonatale mediante spettrometria di massa tandem di una macchia di sangue essiccato identifica livelli elevati di diverse acilcarnitine acatena lunga (C16OH, C16:1OH, C18OH, C18:1OH eC16OH/C16 si ritiene sia un rapporto indicativo). Test biochimici su sangue eurina per carnitina, acilcarnitine, acilglicine eacidi organici hanno valore diagnostico per questo disturbo. Con lanalisi degli acidi organici nellurina generalmente si rileva lapresenza di acidi dicarbossilici eidrossidicarbossilici, ma questa condizione pu essere normale quando la patologia non in fase acuta. Lanalisi dellattivit di LCHAD nei fibroblasti pu consentire di rivelare isoggetti affetti rispetto ai portatori eterozigoti ealle linee normali di fibroblasti. Lattivit di LCHAD andrebbe valutata dopo la precipitazione degli anticorpi aseguito dellattivit diSCHAD, per via della sovrapposizione nel riconoscimento dei substrati.

I pazienti LCHAD hanno comunemente una mutazione (1528G>C) alivello di una subunit della proteina trifunzionale mitocondriale. Lindividuazione dellemutazioni del DNA nei soggetti affetti consente di confermare irisultati dei test biochimici edi rilevare con precisione iportatori asintomatici fra gli altri membri della famiglia. La diagnosi prenatale possibile mediante lo studio degli enzimi da coltura degli amniociti o mediante lo studio in vitro della via di ossidazione. anche possibile utilizzare lanalisi del DNA per la diagnosi prenatale dei feti affetti nelle gravidanze arischio, in cui entrambi igenitori sono portatori di una mutazione nota.

TrattamentoPer la gestione medica di LCHAD fondamentale evitare il digiuno, soprattutto durante iperiodi di elevato stress metabolico, come nel corso di malattie. Il digiuno notturno non dovrebbe protrarsi oltre le dodici ore eibambini devono essere alimentati in tarda serata per ridurre tale periodo. Laggiunta di amido dimais alimentare crudo mescolato aliquidi da assumere al momento di andare aletto, in alcuni casi ha portato nei bambini auna diminuzione della frequenza dellipoglicemia mattutina. Si dovr evitare un regime alimentare ricco di grassi naturali. Lintegrazione con trigliceridi acatena media supera il blocco metabolico efornisce calorie sicure. Non sono stati rilevati benefici mediante


integrazione orale con Lcarnitina per quanto concerne leliminazione o il miglioramento dei sintomi clinici.

Durante iperiodi di malattia va incoraggiata unelevata assunzione di carboidrati, con lavvio di integrazione endovenosa di glucosio nel caso in cui il bambino non riesca acontenere iliquidi o non sia in grado di nutrirsi adeguatamente per via orale. Per isoggetti con deficit di LCHAD, imperativo che il paziente letargico riceva destrosio per via parenterale per evitare lipoglicemia durante lavalutazione.

Poich la diagnosi ela terapia per il deficit di LCHAD sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione conuno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dalmedico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. I soggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico di uno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.

Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD)CenniIl deficit di acilCoA deidrogenasi acatena media (MCAD) unalterazione della ossidazione degli acidi grassi che si verifica almeno in 1 caso per 25.000nati vivi. Il deficit enzimatico alivello di acilCoA deidrogenasi acatena media, una delle quattro acilCoA deidrogenasi mitocondriali coinvolte nel processo iniziale di deidrogenasi nella ossidazione degli acidi grassi. Il deficit di MCAD compromette la capacit di ossidazione degli acidi grassi acatena media (612atomi di carbonio) di origine alimentare o endogena.


Aspetti cliniciIl deficit di MCAD solitamente di presenta fra il secondo mese eil secondo anno di vita, bench sia stata rilevata la sua comparsa anche apartire dal secondo giorno di vita efino allet adulta. La presentazione clinica spesso scatenata da patologie apparentemente innocue come unotite media o una sindrome virale. Levento scatenante solitamente un digiuno prolungato, che aumenta la lipolisi ela necessit di ossidazione degli acidi grassi. I sintomi comprendono vomito, letargia, apnea, coma, arresto cardiopolmonare o morte improvvisa inspiegabile. I sintomi iniziali spesso precedono la comparsa di ipoglicemia profonda, esono probabilmente correlati alivelli elevati di acidi grassi liberi. Lipoglicemia causata dallincapacit di soddisfare le esigenze gluconeogeniche durante il digiuno, nonostante lattivazione di una via alternativa per la produzione di substrato (catabolismo proteico). Lesame fisico del bambino con patologia acuta importante per rivelare epatomegalia da lieve amoderata, inoltre in alcuni pazienti si pu riscontrare unevidente debolezza muscolare. In assenza di indicazioni precedenti di malattia metabolica, il 2025% di pazienti colpiti da questa patologia muore acausa del primo episodio o della prima malattia. Allautopsia si rileva edema cerebrale esteatosi acarico di fegato, cuore ereni, eci spesso porta aunerrata diagnosi di sindrome di Reye o di sindrome di morte improvvisa del neonato(SIDS). Questo disturbo causa circa l1% dei decessi SIDS.

Esami diagnosticiLo screening neonatale mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato prelevato dal tallone identifica livelli elevati di acilcarnitina C8 (ottanoil), solitamente accompagnati dagli esteri della carnitina C10(decanoil), C6 (esanoil) eC10:1 (decenoil). Si rilevato che anche irapporti C8/C2 eC8/C10 sono indicativi. Nel caso di patologia sintomatica, le analisi del sangue di laboratorio possono rilevare ipoglicemia, acidosi metabolica, acidosi lattica media, iperammoniemia, BUN elevato elivelli elevati di acido urico. Solitamente sono alte anche le transaminasi sieriche. Lurina spesso mostra livelli impropriamente bassi di chetoni o la loro assenza, acausa della compromissione dellossidazione degli acidi grassi. Nei pazienti non trattati si riscontrano tipicamente livelli bassi di carnitina in siero eurine. Test biochimici su sangue eurina per carnitina, acilcarnitine, acilglicine eacidi organici hanno valore diagnostico per questo disturbo. Sinota aciduria dicarbossilica, caratterizzata da elevazioni di suberilglicina ed esasnoilglicina. Neifibroblasti, lattivit dellacetilCoA deidrogenasi acatena media gravemente deficitaria nei soggetti affetti, mentre iportatori eterozigoti della patologia solitamente hanno livelli


medi di attivit, ma per il resto risultano immuni, sia per laspetto clinico sia per quello metabolico.

Lindividuazione delle mutazioni del gene MCAD sul cromosoma 1 nei soggetti affetti conferma irisultati biochimici eidentifica con precisione iportatori asintomatici fra gli altri membri della famiglia. La comune mutazione 985A>G responsabile di circa l85% dei casi. possibile effettuare lanalisi sul DNA del tessuto postmortem nel caso in cui non siano disponibili campioni di plasma eurine. La diagnosi prenatale possibile mediante lo studio degli enzimi da coltura degli amniociti. Per la diagnosi nei feti affetti nelle gravidanze arischio pu inoltre essere utile lanalisi del DNA degli amniociti o dei villi corionici.

TrattamentoLa necessit di evitare il digiuno fondamentale nella gestione medica di MCAD; soprattutto durante iperiodi di elevato stress metabolico, come in caso di malattia. Il digiuno durante la notte va gestito con alimentazione notturna o in tarda serata, ove appropriato. Laggiunta di amido di mais alimentare mescolato aliquidi da assumere al momento di andare aletto, in alcuni pazienti ha portato auna diminuzione della frequenza dellipoglicemia mattutina. Durante iperiodi di malattia va incoraggiata unelevata assunzione di carboidrati, con lavvio di integrazione endovenosa di glucosio nel caso in cui il bambino non riesca acontenere iliquidi o non sia in grado di nutrirsi adeguatamente per via orale.

Lefficacia preventiva di una dieta abasso contenuto di grassi non chiara, ma si deve evitare un eccesso di acidi grassi acatena lunga emedia. Lintegrazione per via orale con Lcarnitina stata associata auna riduzione della frequenza edella gravit degli episodi. La continua necessit di integrazione con carnitina nel periodo postpuberale incerta enon stata adeguatamente studiata.

Poich la diagnosi ela terapia per il deficit di MCAD sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dalmedico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue molto spesso un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. Isoggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente


non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico di uno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.

Deficit di proteina trifunzionale mitocondriale (TFP)

CenniIl deficit di proteina trifunzionale mitocondriale (TFP) unalterazione della ossidazione mitocondriale degli acidi grassi. Sul complesso dellenzima TFP situato nella membrana mitocondriale interna sono situate tre attivit enzimatiche che operano in modo sequenziale nellossidazione degli acidi grassi. Si tratta degli enzimi acatena lunga enoilCoA idratasi eidrossiacilCoA deidrogenasi (LCHAD) edi chetoacilCoA tiolasi. Il complesso TFP consiste di due diverse subunit proteiche ( e) codificate da due geni nucleari. Ilcomplesso TFP specifico per gli acidi grassi con lunghezza pari o superiore a10 atomi di carbonio. Si stima che TFP colpisca meno di 1 soggetto per 100.000nati vivi.

Aspetti cliniciNei pazienti colpiti da deficit di TFP sono state riferite diverse presentazioni cliniche. La presentazione comune compare nellinfanzia esegue un periodo di digiuno associato auna malattia non grave. Il paziente sviluppa ipoglicemia, ipotonia eacidemia lattica. Allesame fisico spesso si rilevano areflessia e cardiomiopatia epu verificarsi morte improvvisa. I pazienti possono avere livelli elevati di CK eanche rabdomiolisi ein qualche caso si riscontrata iperammoniemia. Sono stati misurati bassi livelli di carnitina nel siero enei muscoli. La biopsia ha evidenziato steatosi epatica. Molti di questi pazienti muoiono acausa di ipotonia grave con difficolt respiratoria.

Esami diagnosticiLo screening neonatale mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato individua elevazione di diverse acilcarnitine acatena lunga eidrossiacilcarnitine (ad es., C16OH, C16:1OH, C18OH, C18:1OH eC16OH/C16 si ritiene sia un rapporto indicativo). Tali risultanze sono caratteristiche ma non definitive del deficit di TFP, poich il deficit di LCHAD isolato mostra esiti simili. Lanalisi quantitativa degli acidi organici nelle urine non generalmente utile, perch lelevazione degli acidi dicarbossilici da C6 aC14 e3idrossidicarbossilico pu anche non essere presente. Il profilo di acilcarnitina


ematica pu dimostrare elevazione delle suddette acilcarnitine mediante analisi di macchie di sangue essiccato. Lanalisi conclusiva viene effettuata mediante test enzimatico diretto su leucociti o fibroblasti, o mediante lanalisi di colture di fibroblasti per lattivit TFP con substrato di acidi grassi marcati.

Il deficit di TFP pu essere causato da mutazioni nelle subunit alfa o beta dei geni per il TFP. Non stata riferita alcuna mutazione comune nel deficit di TFP, tuttavia la diagnosi prenatale teoricamente possibile qualora siano note entrambe le mutazioni.

TrattamentoLa terapia di sostegno per il paziente acuto comprende il trattamento di ipoglicemia, acidosi lattica eiperammoniemia per via endovenosa con liquidi contenenti glucosio ebicarbonato. Si deve considerare la somministrazione di Lcarnitina. importante evitare il digiuno per prevenire episodi sintomatici.

Poich la diagnosi ela terapia per il deficit di TFP sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue molto spesso un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. I soggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico di uno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.


Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD)CenniIl deficit di acilCoA deidrogenasi acatena molto lunga (VLCAD) unalterazione della ossidazione degli acidi grassi. Tale deficit enzimatico riguarda una delle quattro acilCoA deidrogenasi mitocondriali che svolgono il passaggio iniziale di deidrogenazione nella ossidazione degli acidi grassi. Ildeficit di VLCAD compromette lossidazione degli acidi grassi acatena lunga (16atomi dicarbonio epi). Laccumulo dei prodotti intermedi di acidi grassi acatena lunga eacilCoA produce effetti tossici sul normale funzionamento del metabolismo. Il gene si trova sul cromosoma 17 ecodifica una proteina che agisce alivello della membrana mitocondriale interna. Si stima che VLCAD colpisca almeno 1 soggetto per 75.000nati vivi.

Aspetti cliniciSono state riferite due presentazioni generali relative al deficit di VLCAD, bench entrambe possano variare notevolmente. I neonati possono presentare sintomi gravi di sepsi simili asindrome di Reye, spesso fatale. Il paziente pu risultare ipoglicemico adigiuno epresentare acidosi metabolica, livelli elevati dienzimi epatici con epatomegalia (causata da steatosi), colestasi, cardiomiopatia ipertrofica, proteinuria ed ematuria. Una seconda presentazione compare successivamente emostra letargia ecoma adigiuno. Questi pazienti soffrono diipoglicemia ipochetotica, epatomegalia, infezioni ricorrenti eaffaticamento frequente con conseguenti dolori muscolari. Alcuni pazienti presentano rabdomiolisi causata dallesercizio.

Esami diagnosticiLo screening neonatale mediante spettrometria di massa tandem rileva livelli aumentati di acilcarnitine C14:1, C14:2 eC14, aindicare un caso probabile dideficit di VLCAD (in questo senso si ritiene che sia indicativo anche il rapporto C14:1/C16). I test clinici possono rilevare ipoglicemia con elevazione di lattato, piruvato, ammonio eCK. Spesso si riscontrano livelli elevati di acidi dicarbossilici, saturi einsaturi, mediante lo studio degli acidi organici mentre ilpaziente malato. Si possono anche utilizzare test enzimatici eseguiti su coltura di fibroblasti per individuare in modo indiretto lattivit VLCAD mediante test marcato per la ossidazione.


TrattamentoI pazienti con deficit di VLCAD sono trattati con integrazione di carnitina ed evitando rigorosamente il digiuno. Il mantenimento dellomeostasi del glucosio viene ottenuto con alimentazione frequente, limitando lassunzione di grassi eaumentando quella di carboidrati, utilizzando unintegrazione mediante olio con trigliceridi acatena media (MCT) epossibilmente amido di mais qualora sia necessario per prevenire lipoglicemia. Il workup di un paziente con sospetto deficit di VLCAD deve escludere deficit di MCAD (acilCoA deidrogenasi acatena media) o aciduria glutarica tipo II (GAII), perch lintegrazione con olio MCT controindicata per tali patologie. Nei soggetti con VLCAD, imperativo che il paziente letargico riceva glucosio per via parenterale per evitare lipo glicemia.

Poich la diagnosi ela terapia per il deficit di VLCAD sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione conuno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dalmedico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue molto spesso un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. Isoggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico di uno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.


ALTERAZIONI DEGLI ACIDI ORGANICI

Aciduria 3-idrossi-3-metilglutarica (HMG)

CenniLa 3idrossi3metilglutarilCoA (HMGCoA) liasi svolge una duplice funzione per il metabolismo della leucina eper la regolazione della produzione dei corpi chetonici. Si trova prevalentemente nei mitocondri ma presente anche nei perossisomi. Nellultima fase del metabolismo della leucina, scinde 3idrossi3metilglutarilCoA producendo acetilCoA eaceto acetato, uno dei corpi chetonici. Laciduria 3idrossi3metilglutarica (HMG) stata descritta per la prima volta nel 1971 eda allora sono stati diagnosticati pi di 60 pazienti. Si stima che HGM colpisca meno di 1 soggetto per 100.000nati vivi.

Aspetti cliniciHMG compare tipicamente entro la prima settimana di vita, bench in alcuni pazienti sia stata rilevata la sua comparsa pi tardi, entro il secondo anno di et. La comparsa dei sintomi causata da digiuno, infezione, carico proteico da alimentazione o semplicemente dallo stress della nascita. I sintomi procedono da vomito, letargia, tachipnea edisidratazione al coma, talvolta con esito fatale. Allesame fisico si riscontrano epatomegalia eanomalie neurologiche. Le analisi di laboratorio rilevano ipoglicemia non chetotica, acidosi metabolica, iperammoniemia elivelli elevati di transaminasi epatiche. Si riscontra presenza anomala di acidi organici euna quantit elevata di acilcarnitine plasmatiche.

Esami diagnosticiLo screening neonatale per HMG pu essere effettuato mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato. La presenza di livelli elevati di acilcarnitina dicarbossilica asei atomi di carbonio (C6DC) edi idrossiacilcarnitina C5 (C5OH) suggerisce lalterazione metabolica. Si ritiene inoltre indicativo per HGM il rapporto C5OH/C8. La diagnosi richiede lesecuzione di ulteriori analisi. Lanalisi degli acidi organici urinari di un paziente con HMG riveler elevazione degli acidi 3idrossi3metilglutarico, 3metilglutaconico e3idrossiisovalerico. La diagnosi va confermata mediante la misurazione dellattivit dellenzima HMGCoA liasi in fibroblasti o leucociti. La diagnosi prenatale possibile mediante il dosaggio dellacido 3idrossi3metilglutarico nel liquido amniotico elanalisi dellattivit dellenzima HMGCoA liasi in colture di amniociti evilli corionici. In diversi pazienti sono state identificate


mutazioni del gene HMGCoA liasi sul cromosoma 1 ela diagnosi prenatale pu essere eseguita mediante analisi del DNA.

TrattamentoI sintomi acuti del deficit di HGMCoA liasi vanno trattati con glucosio per via endovenosa, bicarbonato per lacidosi metabolica elimitazione proteica (leucina). Nel corso di un episodio acuto, ipazienti possono necessitare di ventilazione assistita. Per il trattamento alungo termine, ipazienti affetti devono evitare il digiuno edevono ridurre lapporto proteico.

Poich la diagnosi ela terapia per il deficit di HMGCoA liasi sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue molto spesso un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. Isoggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologicodi uno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.

Acidemia glutarica tipo I (GA I)

CenniLacidemia glutarica tipo I (GA I) stata descritta per la prima volta nel 1975. La patologia provocata da un deficit genetico dellenzima glutarilCoA deidrogenasi (GCD), che causa laccumulo di acido glutarico nei tessuti ela sua escrezione nelle urine dei pazienti affetti. GCD coinvolto nel catabolismo degli aminoacidi lisina, idrossilisina etriptofano.

La letteratura medica ha riportato oltre 200 casi di GA I. GA I una delle acidemie organiche pi comuni eha unincidenza stimata di 1 caso per 50.000nati vivi. Per via delliniziale lentezza nel progresso dei sintomi clinici, GA I spesso viene diagnosticata solo alla prima crisi metabolica acuta.


Aspetti cliniciI neonati con GA I possono apparire normali alla nascita o presentare macrocefalia. Nel corso del primo anno di vita lo sviluppo solitamente normale, ma in seguito il bambino viene colpito da crisi da encefalopatia acuta scatenata da altre malattie. I sintomi sono caratterizzati da acidosi metabolica, distonia, atetosi econvulsioni. Il paziente spesso colpito da distonia permanente eperdita alungo termine delle funzioni motorie. Il recupero neurologico raro eincompleto. In alternativa, il neonato affetto pu conseguire con ritardo le capacit motorie iniziali eapparire irritabile, nervoso, ipotonico epresentare una compromissione nei movimenti volontari. Ci pu evolversi come un disturbo neurologico graduale senza colpire le capacit mentali. Entrambe le presentazioni contemplano la distruzione di caudato eputamen, con conseguenti disturbi motori tipici di GA I. I pazienti affetti presentano un rischio molto alto di problemi neurologici prima del quinto anno di et.

Esami diagnosticiLo screening neonatale mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato prelevato dal tallone individua ipazienti con GA I mediante lapresenza di acido glutarico con legame covalente con la carnitina (acilcarnitina dicarbossilica, C5DC). Si ritengono inoltre indicativi per GA I irapporti C5DC/C5OH, C5D/C8 eC5DC/C16. Ci consente di giungere adiagnosi precoci edi avviare prima il trattamento dei pazienti presintomatici. Nei pazienti con patologia acuta, lanalisi degli acidi organici consente di riscontrare quantit elevate di acido glutarico nel sangue enelle urine. Lanalisi delle urine per individuare anomalie nei livelli di acidi organici in un paziente sospetto pu rilevare la presenza di acido glutarico, acido 3idrossiglutarico (patognomico per GA I) ed eventualmente acido glutaconico. Questi acidi organici possono tuttavia non essere presenti nei pazienti che non sono in fase acuta, ein tal caso sono preferibili lanalisi dellacilcarnitina o il dosaggio enzimatico. Lattivit dellenzima GCD pu essere analizzata in colture di fibroblasti, colture di amniociti enei villi corionici (direttamente o mediante coltura). La diagnosi prenatale stata anche conseguita mediante lindividuazione di livelli elevati di acido glutarico nel liquido amniotico. Lanalisi della mutazione del DNA per la diagnosi prenatale richiede la conoscenza della mutazione (o delle mutazioni) nei genitori prima dellesecuzione del test. In fase di diagnosi, ilivelli di carnitina libera spesso sono bassi mentre quelli della carnitina acilata sono alti. Gli aminoacidi plasmatici solitamente sono nella norma enon sono utili ai fini diagnostici.


Si scoperto che le mutazioni genetiche che causano GA I sono molte ediverse. Non si riscontrata alcuna correlazione fra mutazione del DNA egravit clinica dellalterazione per uno specifico paziente.

TrattamentoIl trattamento precoce eaggressivo prima della comparsa dei sintomi pu prevenire lo sviluppo di danno neurologico. Alla comparsa di qualsiasi patologia o scompenso metabolico, si consiglia un trattamento sollecito evigoroso con liquidi per via endovenosa, compresi glucosio ecarnitina, con somministrazione monitorata di insulina. Le limitazioni proteiche, ad esempio di lisina etriptofano, non hanno portato avantaggi clinici evidenti.

Poich la diagnosi ela terapia per GA I sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori viaggino portando con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue molto spesso un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. Isoggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico di unospecifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.

Acidemia isovalerica (IVA)

CenniLacidemia isovalerica causata da unalterazione nel metabolismo dellaminoacido leucina. Il primo caso di paziente con acidemia isovalerica stato descritto nel 1966 e, alcuni anni dopo, stato individuato il deficit dellattivit diisovalerilCoA deidrogenasi. LisovalerilCoA deidrogenasi opera nella matrice mito condriale interna. Il gene si trova sul cromosoma 15. Si stima che IVA colpisca meno di 1 soggetto per 100.000nati vivi.


Aspetti cliniciIl deficit di isovalerilCoA deidrogenasi ha due presentazioni generali. La prima ha luogo entro iprimi giorni o le prime settimane di vita sotto forma di una malattia acuta, molto intensa, con vomito echetoacidosi che conduce aletargia, coma emorte in pi del 50% dei pazienti. Altri risultati di laboratorio includono livelli variabili di iperammoniemia, ipocalcemia, neutropenia, trombocitopenia epancitopenia. La seconda presentazione avviene pi tardi, nel corso del primo anno di vita o in seguito. Questi pazienti sviluppano patologie croniche, intermittenti, causate da infezioni o da un elevato apporto proteico. Le analisi dilaboratorio sono analoghe aquelle descritte in precedenza, ma non sempre cos gravi. Entrambi igruppi sono suscettibili di infezione. Solitamente il paziente presenta un caratteristico odore di piede sudato durante una malattia, acausa dellaccumulo di acido isovalerico volatile.

Esami diagnosticiLo screening neonatale per IVA pu essere effettuato mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato prelevato dal tallone. La presenza di livelli elevati di acilcarnitina C5 pu indicare un deficit di isovalerilCoA deidrogenasi o un deficit di 2metilbutirilCoA deidrogenasi. Per differenziare le due patologie sono necessarie ulteriori analisi. Si rilevato che anche irapporti C5/C0, C5/C2 eC5/C3 sono indicativi. Lanalisi degli acidi organici urinari di un paziente con IVA riveler elevazione di isovalerilglicina e, in misura minore, dellacido 3idrossiisovalerico. Lisovalerato odoroso presente nei campioni di urina solo durante la fase acuta della patologia, quando isuoi livelli sono significativi. Per via della sua volatilit (che causa dellodore), viene perso sia prima sia durante la preparazione del campione per il dosaggio degli acidi organici urinari. Per contro, nelle urine dei pazienti con deficit di 2metilbutirilCoA deidrogenasi sono presenti 2metilbutirato e2metilbutirilglicina. La diagnosi prenatale possibile mediante il dosaggio dellisovalerilglicina nel liquido amniotico elanalisi dellattivit dellenzima isovalerilCoA deidrogenasi in colture di villi corionici eamniociti. Lattivit pu anche essere analizzata in fibroblasti eleucociti.

TrattamentoIl trattamento dei pazienti con acidemia isovalerica include la riduzione dellapporto proteico, in particolare dellaminoacido ramificato leucina. Nel corso di un episodio acuto, necessario il ricorso aggressivo aglucosio ed elettroliti. Lintegrazione con glicina si rivelata utile perch questo aminoacido coniugato con lisovalerato, dando origine allisovalerilglicina, meno dannosa. Analogamente, il trattamento con carnitina efficace. In alcuni


pazienti, un rigoroso controllo dellalimentazione eun trattamento aggressivo hanno consentito uno sviluppo normale. Tuttavia, molti pazienti con acidemia isovalerica mostrano anomalie neurologiche causate dalla patologia acuta.

Poich la diagnosi ela terapia per lacidemia isovalerica sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche eun dietologo. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue molto spesso un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. Isoggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico di uno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.

Deficit di 3-metil-crotonil-CoA carbossilasi (3-MCC)CenniIl deficit di 3metilcrotonilCoA carbossilasi (3MCC) noto dal 1984. unalterazione della degradazione dellaminoacido leucina. Lattivit di 3MCC, un enzima della carbossilasi, richiede biotina. Nelluomo vi sono quattro carbossilasi che utilizzano la biotina; il deficit pu essere acarico di una odi tutte le carbossilasi. Qualora il metabolismo della biotina presenti alterazioni, il livello di carbossilasi sar basso causando un deficit multiplo di carbossilasi. Alcune delle evidenze biochimiche riscontrate per il deficit di 3MCC sono sovrapponibili aquelle relative al deficit multiplo di carbossilasi, di conseguenza necessario procedere con attenzione nellanalisi per distinguere fra le due condizioni. Si stima che 3MCC colpisca almeno 1 soggetto per 75.000nati vivi.

Aspetti cliniciLe presentazioni cliniche di deficit di 3MCC vanno da gravi abenigne. I sintomi solitamente compaiono durante iprimi anni di vita, ma sono state riportati casi in cui isintomi sono comparsi pi tardi ecasi di adulti asintomatici. Spesso


isintomi si presentano inizialmente per via di infezioni, malattie o digiuno prolungato. I pazienti con deficit di 3MCC possono soffrire di stress catabolico che porta avomito, letargia, apnea, ipotonia o iperreflessia econvulsioni. Ipazienti possono presentare ipoglicemia profonda, acidosi metabolica media, iperammoniemia, livelli elevati di transaminasi epatiche echetonuria. I livelli plasmatici di carnitina libera possono risultare molto bassi. Altri pazienti possono presentare deficit di crescita apartire dal periodo neonatale o ritardi nello sviluppo. Alcuni individui con deficit di 3MCC non hanno sintomi apparenti. Le donne asintomatiche con deficit di 3MCC possono trasmettere il metabolita 3MCC ai figli attraverso la placenta che, di conseguenza, conterr livelli elevati di 3MCC nel momento dellesecuzione dello screening neonatale con spettrometria di massa tandem, ma ibambini non avranno tale malattia.

Esami diagnosticiLo screening neonatale con spettrometria di massa tandem rivela elevazione di C5idrossiacilcarnitina (C5OH) dalle macchie di sangue essiccato prelevato dal tallone del paziente affetto. Si rilevato che anche irapporti C5OH/C8 eC5OH/C0 sono indicativi per 3MCC. La diagnosi del deficit di 3MCC richiede poi ulteriori analisi. Lanalisi degli acidi organici urinari rileva elevazione di acido 3idrossiisovalerico esolitamente di 3metilcrotonilglicina. In seguito aintegrazione con carnitina, mediante spettrometria di massa tandem generalmente si rileva elevazione di 3idrossiisovalerilcarnitina nel profilo dellacilcarnitina. Nel caso di elevazione di acilcarnitina C3, si in presenza di deficit multiplo di carbossilasi. Per confermare ulteriormente la diagnosi del solo deficit di 3MCC, si dovr analizzare lattivit enzimatica in fibroplasti eleucociti, oltre adovere riscontrare attivit enzimatica normale di almeno unaltra carbossilasi. Lattivit di 3MCC pu anche essere analizzata in campioni di villi corionici. Le madri dei neonati nei quali sia stato riscontrato un livello elevato di 3MCC mediante lo screening neonatale, devono essere sottoposte adosaggio dellacilcarnitina nel sangue per verificare se il deficit di 3MCC sia aloro carico piuttosto che dei neonati. Tali analisi dovrebbero essere estese anche agli altri membri della famiglia.

TrattamentoIl trattamento del deficit di 3MCC include la riduzione dellapporto alimentare di leucina, mediante un regime che riduca lapporto di leucina o, pi in generale, lapporto proteico. Con la compara della patologia, necessario somministrare glucosio per via endovenosa per correggere lacidosi. Sia lintegrazione con carnitina sia quella con glicina si sono rivelate utili. I pazienti devono sottoporsi quanto prima aun test con integrazione di biotina per verificare la possibilit


che il deficit sia acarico del metabolismo della biotina piuttosto che soltanto di 3MCC; in caso di assenza di risultati si potr sospendere la somministrazione dibiotina.

Poich la diagnosi ela terapia per il deficit di 3MCC sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dalmedico che ha in cura il paziente.

EreditarietQuesta patologia segue molto spesso un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia. Isoggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico diuno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.

Acidemie metilmaloniche (MUT)

CenniLacidemia metilmalonica (MUT) pu essere causata da diversi disordini genetici, compresi il deficit di metilmalonilCoA mutasi eidifetti degli enzimi nel metabolismo della cobalamina (vitamina B12). Lacidemia metilmalonica uno dei difetti metabolici pi studiati, dal momento che stato individuato per la prima volta nel 1967. Si stima che la sua incidenza sia di 1 caso su 48.000nascite, ma probabilmente pi alta, per via della carenza di riconoscimento ediagnosi. Sono state identificate mutazioni multiple del DNA per la MUT.

Aspetti cliniciA causa della dipendenza dellattivit di metilmalonilCoA mutasi dal metabolismo edalle funzioni della cobalamina, idiversi difetti che danno origine aMUT hanno presentazioni cliniche simili. Durante la prima settimana di vita, lacidemia metilmalonica provoca vomito ricorrente, disidratazione, sofferenza respiratoria, ipotonia muscolare eletargia, che possono condurre al coma ealla morte. Lacidosi metabolica pronunciata. Spesso si riscontrano anche cheto acidosi, iperglicemia, ipoglicemia eiperammoniemia, assieme


aleucopenia, trombocitopenia eanemia. Lo stesso scenario pu presentarsi pi avanti, durante il primo mese di vita, manifestandosi con deficit della crescita edisabilit intellettiva. In tutti ipazienti si riscontrata sensibilit alle infezioni. Linsufficienza renale una complicanza alungo termine di MUT.

Esami diagnosticiLo screening neonatale per MUT pu essere effettuato mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato prelevato dal tallone. Lapresenza di livelli elevati di acilcarnitina C3 indica un possibile deficit metabolico, ossia MUT o acidemia propionica. Si rilevato che anche irapporti C3/C2 eC3/C16 sono indicativi per MUT. La diagnosi richiede lesecuzione di ulteriori analisi. Lanalisi degli acidi organici urinari di un paziente con MUT riveler una notevole elevazione di acido metilmalonico, assieme ai precursori metaboliti idrossipropionato emetilcitrato. Questi ealtri metaboliti inibiscono la funzionalit mitocondriale. possibile analizzare lattivit di metilmalonilCoA mutasi edel metabolismo della cobalamina in molti tessuti. Uno studio condotto sulla terapia con vitamina B12 ha importanza diagnostica nellidentificazione dei pazienti che hanno difetti acarico del metabolismo della cobalamina. La diagnosi prenatale possibile mediante il dosaggio dellacido metilmalonico nel liquido amniotico o nellurina materna, elanalisi dellattivit dellenzima in colture di amniociti.

TrattamentoIl trattamento dei pazienti con MUT include la riduzione dellapporto proteico, in particolare degli aminoacidi ramificati valina eisoleucina, edi metionina etreonina. Sono disponibili in commercio preparati specifici aquesto scopo. Tutti ipazienti dovrebbero essere sottoposti aun controllo dellintegrazione con cobalamina per valutarne lesito, poich la gestione dei pazienti che rispondono aB12 decisamente pi semplice ela prognosi migliore. Si rivelata utile lintegrazione con carnitina. Gli antibiotici orali aiutano acontrollare le infezioni e, ipoteticamente, riducono ibatteri intestinali, che producono acido propionico che pu essere assorbito alivello intestinale eche contribuisce alla produzione di acido metilmalonico. Nel corso dellinfanzia indispensabile esercitare un controllo rigoroso. In molti pazienti di et pi avanzata con disturbi metabolici medi non trattati non si sono riscontrati disturbi.

Poich la diagnosi ela terapia per MUT sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche eun dietologo. opportuno che igenitori


portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.


Deficit di -chetotiolasi (BKT)

CenniLa chetotiolasi (acetoacetilCoA tiolasi mitocondriale) un enzima con una duplica funzione metabolica. Tale enzima agisce nella scomposizione dellacetoacetilCoA generato dallossidazione degli acidi grassi eregola la produzione dei corpi chetonici. Inoltre catalizza un passaggio successivo della scomposizione dellaminoacido isoleucina. Il deficit di chetotiolasi stato descritto per la prima volta nel 1971 e, da allora, sono stati individuati pi di 40casi. Si stima che BKT colpisca meno di 1 soggetto per 100.000nati vivi.

Aspetti cliniciIl deficit di chetotiolasi ha presentazione variabile. Molti pazienti affetti hanno fra i5 ei24 mesi di vita epresentano sintomi di chetoacidosi grave. I sintomi possono essere scatenati da un carico proteico alimentare, da uninfezione odalla febbre. I sintomi procedono dal vomito alla disidratazione echetoacidosi. Possono essere presenti neutropenia etrombocitopenia, eiperammoniemia moderata. I valori di glucosio nel sangue sono solitamente normali, ma negli episodi acuti possono risultare bassi o alti. Pu verificarsi un ritardo nello sviluppo, anche in un momento precedente al primo episodio acuto, ela RMI cerebrale ha talvolta rilevato necrosi bilaterale dello striato alivello dei gangli della base. Alcuni pazienti possono sviluppare cardiomiopatia. Uneccessiva risposta chetogenica al digiuno o alla malattia pu fare ipotizzare la presenza diquesta patologia.


Esami diagnosticiLo screening neonatale per BKT pu essere effettuato mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato. La presenza di livelli elevati di C5:1 eC5OH suggerisce il deficit metabolico. Si ritiene inoltre indicativo per BKT il rapporto C5OH/C8. La diagnosi richiede lesecuzione di ulteriori analisi. Lanalisi degli acidi organici urinari di un paziente con BKT riveler elevazione di acido 2metil3idrossibutirrico, acido tiglico etiglilglicina. Ladiagnosi va confermata mediante la misurazione dellattivit dellenzima in fibroblasti o leucociti. La diagnosi prenatale possibile mediante lanalisi dellattivit dellenzima in colture di amniociti evilli corionici.

Nei pazienti con BKT sono state identificate diverse mutazioni. Tuttavia, non visono mutazioni comuni che permettano uno screening rapido. La possibilit di diagnosi prenatale presente nel caso in cui vi siano mutazioni note in ambitofamigliare.

TrattamentoLacidosi acuta da BKT va trattata in modo aggressivo con bicarbonato di sodio, tenendo presente la possibilit di ipernatriemia iatrogena. Si devono normalizzare ilivelli plasmatici di glucosio, elettroliti eammonia. Lintegrazione con carnitina pu essere utile.

Per il trattamento alungo termine, ipazienti affetti devono evitare il digiuno, alimentarsi frequentemente edevono ridurre lapporto proteico. In caso di febbre o vomito, si pu utilizzare glucosio per via endovenosa. Lintegrazione con carnitina accettabile. Con un monitoraggio euna terapia appropriati, visono buone prospettive di uno sviluppo normale.

Poich la diagnosi ela terapia per BKT sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.



Acidemia propionica (PA)

CenniLacidemia propionica (PA) caratterizzata dallaccumulo dellacido propionico causato dal deficit di propionilCoA carbossilasi, un enzima dipendente dalla biotina coinvolto nel catabolismo degli aminoacidi. Si pu avere accumulo di acido propionico anche nel deficit multiplo di carbossilasi enellacidemia metilmalonica. Sono state identificate mutazioni multiple del DNA per nei casi di PA. Si stima che la PA colpisca almeno 1 soggetto per 75.000nati vivi.

Aspetti cliniciI pazienti con PA presentano, solitamente nei primi giorni di vita, disidratazione, letargia, ipotonia, vomito, chetoacidosi eiperammoniemia. Possono essere presenti anche convulsioni, neutropenia, trombocitopenia ed epatomegalia. I pazienti non trattati possono entrare in coma emorire. Molti pazienti che sopravvivono al periodo neonatale hanno episodi di acidosi metabolica scatenata da infezioni, digiuno o da una dieta con elevato apporto proteico. In alcuni casi, liperammoniemia episodica sembra predominante rispetto allacidosi metabolica. Il ritardo psicomotorio una complicanza alungo termine. In alcuni pazienti isintomi compaiono pi avanti nel corso dellinfanzia, con encefalopatia eassociata chetoacidosi, o ritardo nello sviluppo.

Esami diagnosticiLo screening neonatale per PA pu essere effettuato mediante spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato prelevato dal tallone. La presenza di livelli elevati di acilcarnitina C3 indica una possibile alterazione metabolica, ossia PA, acidemia metilemalonica o, pi raramente, difetti nel metabolismo della biotina. Si rilevato che anche irapporti C3/C2 eC3/C16 sono indicativi per PA. La diagnosi richiede lesecuzione di ulteriori analisi.


Lanalisi degli acidi organici urinari di un paziente con PA riveler notevole elevazione di acido propionico edei composti correlati, come metilcitrato, glicina propionil, idrossipropionato eacido tiglico. Spesso nei casi di PA si riscontra una deficienza di carnitina causata dallaumento di escrezione renale della propionilcarnitina.

TrattamentoIl trattamento di PA include la riduzione dellapporto proteico, in particolare degli aminoacidi valina, isoleucina, metionina etreonina che entrano nella via disfunzionale. Ci richiede che il neonato sia sottoposto aun regime con preparati metabolici specifici per la limitazione di questi aminoacidi. Tutti ipazienti dovrebbero essere sottoposti aun controllo dellintegrazione con cobalamina ebiotina per valutarne lesito, fino al raggiungimento della diagnosi di PA. Si rivelata utile lintegrazione con carnitina. Gli antibiotici orali aiutano acontrollare le infezioni e, ipoteticamente, riducono ibatteri intestinali, che producono acido propionico che pu essere assorbito alivello intestinale eche contribuisce allo stress metabolico. importante prevenire la stipsi. Nel corsodellinfanzia indispensabile esercitare un controllo rigoroso. Raramente, in pazienti di et pi avanzata con forme medie di PA non trattate non si sono riscontrati disturbi.

Poich la diagnosi ela terapia per un disturbo metabolico come la PA sono complesse, consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.



Deficit multiplo di carbossilasi (MCD)

CenniVi sono quattro enzimi carbossilasi che richiedono la biotina per la loro attivit. Questi enzimi sono propionilCoA carbossilasi, 3metilcrotonilCoA carbossilasi, piruvato carbossilasi eacetilCoA carbossilasi. Qualora il metabolismo della biotina presenti difetti, iquattro enzimi carbossilasi risulteranno deficitari. La biotina si lega con legame covalente aun residuo dilisina in ogni carbossilasi per lazione dellolocarbossilasi sintetasi. Quando le proteine con carbossilasi vengono degradate, il legame biotinalisina rotto dalla biotidinasi, rilasciando biotina libera che pu essere riutilizzata. I due difetti nel metabolismo della biotina associati al deficit multiplo di carbossilasi (MCD) sono causati da uninsufficiente attivit di olocarbossilasi sintetasi ebiotinidasi. La comparsa dei disturbi clinici tende ad avvenire aet diverse; il deficit di olocarbossilasi sintetasi considerato come deficit multiplo di carbossilasi precoce (neonatale), mentre il deficit di biotinidasi considerato come deficit multiplo di carbossilasi acomparsa pi tardiva. Entrambi ideficit rispondono allintegrazione con biotina. Si stima che MCD colpisca meno di 1 soggetto per100.000nati vivi.

Aspetti cliniciI pazienti affetti da deficit di olocarbossilasi sintetasi generalmente presentano, nei primi giorni o nelle prime settimane di vita, carenze nellalimentazione, letargia, ipotonia econvulsioni, che talvolta conducono al coma. Possono anche essere presenti eruzioni cutanee ealopecia. Nei pazienti affetti si rilevano acidosi metabolica emoderata iperammoniemia. Per contro, il deficit di biotinidasi, che colpisce la gran parte dei pazienti con deficit multiplo di carbossilasi, solitamente compare dopo diversi mesi dalla nascita, con sintomi neurocutanei come ritardo nello sviluppo, ipotonia, convulsioni, atassia, perdita dudito, alopecia ed eruzioni cutanee. In alcuni pazienti, pu essere una patologia arischio di vita.

Esami diagnosticiIl deficit di biotinidasi pu essere prontamente rilevato mediante la misura zione dellattivit degli enzimi su macchie di sangue essiccato prelevato dal tallone. Lo screening neonatale con spettrometria di massa tandem pu rivelare eleva zione di C5idrossiacilcarnitina (C5OH) da macchie di sangue essiccato prelevato dal tallone del paziente affetto da deficit multiplo di carbossilasi. Siritiene inoltre indicativo per MCD il rapporto C5OH/C8. La diagnosi di deficit di olocarbossilasi sintetasi richiede ulteriori analisi. Lanalisi degli acidi organici urinari rivela elevazioni di acido idrossiisovalerico, metilcrotonilglicine etiglilglicine.


Lurina pu anche contenere imetaboliti visti nel caso di deficit di propionilCoA carbossilasi edi deficit di metilcrotonilCoA carbossilasi. Ai fini di avviare il trattamento adeguato, importante distinguere fra questi disturbi.

TrattamentoIl trattamento dei pazienti con MCD comporta la somministrazione di elevate dosi di biotina. Una risposta rapida eottimale alla biotina tipica di entrambi ideficit associati aMCD. Ci evidenzia limportanza di una valutazione diagnostica precisa epuntuale dei bambini malati.

Poich la diagnosi ela terapia per MCD sono complesse, consigliabile che ilpediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre cons una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che hain cura il paziente.



ALTERAZIONI DEGLI AMINOACIDI

Aciduria argininosuccinica/citrullinemiaCenniLa presenza di livelli elevati di citrullina nelle macchie di sangue essiccato dei neonati sottoposti ascreening suggerisce la presenza di due deficit metabolici: deficit di acido argininosuccinico sintetasi o deficit di argininosuccinato liasi.Sono entrambe alterazioni del ciclo dellurea esono associate aiperammoniemia grave episodica. Il deficit di acido argininosuccinico sintetasi (comunemente noto come citrullinemia) si verifica in 1 caso per 57.000 nascite eprovoca una nettissima elevazione della citrullina plasmatica. Il deficit di argininosuccinato liasi provoca un aumento meno evidente della citrullina plasmatica, ma nondimeno risulta devastante sotto laspetto clinico. Si verifica in1 caso per70.000 nascite.

Aspetti cliniciEntrambe le forme di citrullinemia si presentano in modo simile. Nel caso di comparsa precoce, il neonato appare normale per le prime 24 ore. I sintomi si sviluppano in associazione con un peggioramento delliperammoniemia. Entro 72ore generalmente compaiono letargia, difficolt ad alimentarsi evomito. Ilpaziente sviluppa ipotermia, alcalosi respiratoria espesso necessita di ventilazione. I pazienti non trattati vanno tipicamente incontro acoma emorte. Lesame fisico rivela encefalopatia, causata da edema cerebrale ealterazione degli astrociti da accumulo di glutammina edalla conseguente ritenzione idrica. Ipazienti con deficit di argininosuccinato liasi possono presentare epatomegalia. In questi pazienti spesso si diagnostica erroneamente la sepsi. Unanomalia negli esami di laboratorio importante nel suggerire unalterazione del ciclo dellurea un livello basso di azoto ureico nel sangue, che dovrebbe consigliare il dosaggio dellammonio. I pazienti che sopravvivono al periodo neonatale possono subire un ritardo neurologico. Questi pazienti con manifestazione precoce hanno episodi ricorrenti di iperammoniemia associati ainfezioni virali o aumento dellapporto proteico alimentare. In alcuni pazienti, colpiti da una o dallaltra delle due forme, la patologia si manifesta pi tardivamente con un quadro meno grave, rendendo pi difficoltosa la diagnosi.


Esami diagnosticiLo screening neonatale con spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato pu individuare livelli elevati di citrullina in entrambe le alterazioni. Si ritiene inoltre indicativo per ASA il rapporto citosina/arginina. I pazienti con deficit di argininsuccinato liasi presentano livelli misurabili di acido argininosuccinico nel sangue, mentre solitamente non viene individuato. Lattivit di entrambi gli enzimi pu essere analizzata mediante biopsia del fegato. Entrambi igeni sono stati isolati ele mutazioni identificate. Per la diagnosi prenatale si pu effettuare lanalisi del DNA, nel caso in cui siano note le mutazioni per entrambi igenitori. Sono utili anche lanalisi biochimica delle colture di amniociti edei villi corionici. La presenza di acido argininosuccinico nel liquido amniotico nel caso dei pazienti con deficit di argininosuccinato liasi stata utilizzata per la diagnosi prenatale.

TrattamentoI sintomi della citrullinemia sembrano avere origine pi dalliperammoniemia che dallaccumulo di citrullina. Liperammoniemmia acuta pu richiedere emodialisi, che risulta pi efficace per la riduzione dellammonio rispetto alla dialisi peritoneale o allemofiltrazione arterovenosa. Si somministra sodio benzoato per coniugare la glicina, un aminoacido importante che contribuisce alla formazione di ammonio nel ciclo dellurea, formando ippurato, che viene successivamente escreto con lurina. La somministrazione endovenosa di arginina conduce alla diminuzione dellammonio aumentando la formazione di citrullina nei deficit di acido argininosuccinico sintetasi o argininosuccinato liasi. Entrambi imetaboliti vengono escreti nellurina, inoltre si estrae lazoto ineccesso dallammonio. I pazienti che sopravvivono alla manifestazione iniziale vengono sottoposti alimitazione dellapporto proteico. I pazienti con uno dei due deficit con manifestazione della patologia nel periodo neonatale vanno incontro aesiti poco favorevoli ea rischi significativi di danno neurologico omorte.

Poich la diagnosi ela terapia di queste alterazioni metaboliche sono complesse, altamente consigliabile che il pediatra gestisca il paziente in stretta collaborazione con uno specialista delle malattie metaboliche pediatriche. opportuno che igenitori portino sempre con s una lettera con le linee guida del trattamento preparata dal medico che ha in cura il paziente.

EreditarietQueste patologie seguono molto spesso un pattern ereditario autosomico recessivo. Nel caso di patologie recessive, ipazienti affetti devono avere due copie del gene patologico (o della mutazione) per mostrare isintomi della malattia.


I soggetti con una sola copia del gene patologico (detti portatori) solitamente non mostrano segni o sintomi della condizione, ma possono trasmettere il gene patologico ai figli. Quando entrambi igenitori sono portatori del gene patologico di uno specifico disturbo, vi il 25% di probabilit per ogni gravidanza che ifigli siano affetti da tale disturbo.

Omocistinuria (HCY)

CenniLa presenza di livelli elevati di metionina nelle macchie di sangue essiccato di neonato sottoposto ascreening suggerisce la presenza di due deficit metabolici: 1) omocistinuria dovuta adeficit di cistationina sintasi (CBS) o 2) deficit di metionina adenosiltransferasi epatica. Lalterazione pi probabile un deficit di CBS, che provoca una patologia del tessuto connettivo con diverse manifestazioni. Dal primo evento riferito nel 1962, sono stati descritti molti casi di pazienti con omocistinuria. La metionina si accumula allinizio di una via metabolica che converte sequenzialmente questo aminoacido in omocisteina, cistationina ecisteina. La fase del ciclo che converte omocisteina in cistationina catalizzata da CBS. Anche nel caso in cui il suo livello sia molto elevato, lomocisteina non viene rilevata in sede di screening neonatale acausa della sua natura reattiva con molti componenti del sangue, compresa essa stessa, con la formazione del dimero cistina. Lelevazione della metionina perci utilizzata per individuare questa alterazione nello screening neonatale. Lincidenza del deficit di CBS di circa 1 caso per 60.000, bench molti ricercatori ritengano chesia pi diffuso.

Aspetti cliniciNonostante il deficit metabolico sia presente alla nascita, isintomi iniziali di omocistinuria compaiono solitamente pi tardi nel periodo neonatale enellinfanzia. Il ritardo nello sviluppo pu essere il primo segno ed lindica zione didisabilit intellettuale, ma non sempre. Unevidenza precoce edistintiva lo spostamento del cristallino dellocchio (ectopia lentis). Il rischio per ipazienti disviluppare tromboembolismo in et successiva molto alto. Cipu condurre aictus, convulsioni, sequela neurologica permanente emorte. Laumento della capacit di coagulazione mette arischio le soluzioni chirurgiche. Losteoporosi una complicanza alungo termine dellomocistinuria.


Esami diagnosticiLo screening neonatale con spettrometria di massa tandem su macchie di sangue essiccato rivela elevazione dei livelli di metionina, che deve indurre prontamente ad analisi del sangue per gli aminoacidi, compresa lomocisteina. Livelli elevati dimetionina eomocisteina nel sangue indicano deficit di CBS, mentre un aumento isolato della metionina suggerisce deficit di metionina adenosiltransferasi epatica. Si ritiene inoltre indicativo per HCY il rapporto metionina/fenilalanina. Nei pazienti affetti, la presenza di omocisteina nellurina viene costantemente rilevata, soprattutto dopo la prima infanzia. Lattivit dellenzima CBS pu essere misurata in molti tessuti, compresi fibroblasti, linfociti, fegato, amniociti evilli corionici (biopsia o colture cellulari). Lattivit enzimatica deficitaria pu essere seguita mediante analisi delle mutazioni del DNA per diverse mutazioni note del gene CBS.

TrattamentoIl trattamento del deficit CBS solitamente inizia con uno

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