Screening

Screening per la prevenzione del tumore al colon in Bologna (cercare

il sito)http://www.saluter.it/colon/notizie/notizia_05.html

Per quali malattie ?

• Malattie già in corso ma ancora in fase iniziale (tumore alla mammella)

• Condizione predisponente o a rischio di malattia (ipertensione, displasia del collo del utero,ipercolesterolemia)

Incidenza e mortalità da tumore alla mammella in EU (Age adjusted)

Nazione Incidenza MortalitàEU 93 30Austria 89 29Danimarca 114 39Francia 108 28Irlanda 95 35Italia 85 27Grecia 63 23Spagna 63 24Svezia 106 23UK 98 34

La storia naturale della malattia

• Fase Preclinica Fase clinica

Esposizione Inizio Proc. Patol. Diagnosi Precoce Mal.conclamata

(lead time)

---------------------------A--------------B-------------------C-----------Esito

PREV. PRIMARIA SECONDARIA TERZIARIA

Per quale popolazione?

• Tutta la popolazione per alcune condizioni o malattie (es.fenilchetonuria)

• Popolazioni a rischio per esposizioni speciali (es. ECG per chi fa sport)

• Popolazioni a rischio per predisposizione maggiore (es. HIV tra tossicodipendenti,dosaggio PSA tra anziani maschi,predisposizione genetica?)

Fattibilità di screening

• Deve trattarsi di una malattia “importante”

• Modalità tecniche fattibili

• Costo ragionevole (costo-beneficio?)

• Efficacia della diagnosi precoce (si può fermare il percorso della malattia?)

• Test sensibile e specifico

• Test di buona preditività

Che cosa è la sensibilità e la specificità ?

Misure di accuratezza di un test di screening

• Sensitività

• Specificità

• Predittività positiva

• Predittività negativa

• Proporzione di malati con test positivo

• Proporzione di sani con test negativo

• Proporzione dei positivi veri malati

• Proporzioni dei negativi veri sani.

La sensibilità dipende dalla durata della fase preclinica

La predittività dipende dalla prevalenza della malattia

• La predittività(anche se il test è sensibile) sarà più buona se la malattia è comune.

Esempio: Prevalenza Alta (10%) Malato Non Malato

TotaleTest positivo 90 45 135Test negativo 10 855 865Totale 100 900 1000

Sensibilità: 90/100= 90%Specificità:855/900=95%

Preditività (tra positivi):90/135=66,7%Preditività tra negativi):855/865=98,8%

La predittività dipende dalla prevalenza della malattia

• La predittività sarà bassa se la malattia è rara.

Esempio: Prevalenza Bassa (1%) Malato Non Malato Totale

Test positivo 90 550 640Test negativo 10 9400 9510Totale 100 9900 10000

Sensibilità: 90/100= 90%Specificità:9400/9900=95%

Preditività (tra positivi):90/640=14,1%Preditività (tra negativi):9400/9510=99%

L’importanza della prevalenza della malattia (o del marker)

• Supponendo di dover fare lo screening di una condizione rara (es. 1 su 1000), con un test che produce 5% di falsi positivi.

• Se troviamo un caso positivo, con quale probabilità questo caso è un vero malato ?

• Segue risposta

Risposta

• Avendo 1000 persone incluse nello screening, sappiamo che tra questi ci sono 1 vero malato e 50 falsi malati.

• Se un soggetto risulta positivo, potrebbe essere il vero malato, ma potrebbe anche essere uno dei 50 falsi positivi. Quindi la probabilità che il nostro amico positivo è un vero malato è 1 su 50 o 2%.

• Quindi con un test che ha 5% di falsi positivi, se la malattia è rara, abbiamo spaventato inutilmente 49 persone, e abbiamo trovato 1 caso...

Valutazione dell’efficacia di programmi di screening

Valutazione del processo:

Sono raggiunti tutti i soggetti a rischio?

Le procedure sono efficienti?

Il follow up è efficace?

Valutazione dell’efficacia:

Si osserva una riduzione dell’incidenza della malattia conclamata e/o di mortalità ?

Esempio:Screening per il tumore all’ovaio: E’possibile e fattibile ?

• Proteine presenti nei casi: leptina in 48%,osteopontina in 60%,insulin-like fattore di crescita 70%,prolactina 70%.

• Nei casi con tutte 4 proteine positive:sensitività :95%

• Applicato su una popolazione di 100,000 donne, ci saranno 5,000 falsi positivi,che dovranno sottoporsi a biopsia.

• E’ accettabile ?

Il problema di stadiazione es.ipertensione

• “normale”• Normale-alta• Ipertensione stadio 1• Ipertensione stadio 2• Ipertensione stadio 3• Ipertensione stadio 4

• Fino a 130/85• 130-139/85-89• 140-159/90-99• 160-179/100-109• 180-209/110-119• Oltre 210 e oltre 120

Come stabilire priorità in screening ?

• Si stima se gli abitanti degli SU smettessero di fumare, ci sarebbero 328.000 morti in meno.

• Controllando tutti gli ipertesi:-178.000• Facendo attività fisica:-179.000• Controllando il colesterolo:-132,700• Facendo mammografie:-4.400• Facendo il Pap test:-3.600• Facendo il test di sangue nelle feci:-9,600• E’ evidente la incoerenza della fumatrice che fa la

mamografia e il Pap test...

Evidence Based Screening

• L’evidenza a favore dello screening mammografico proviene da molti studi di valutazione dell’efficacia.

Lo studio del Health Insurance Plan (HIP)

• Donne assegnate a caso (1963-1966) in gruppi di screening (31.000) e non(31.000)

• Seguite per 18 anni:

• N Morte Ca. Seno Tasso

“Screenate” 20200 23 1,1

Rifiutato 10800 16 1,5

Controlli 31.000 63 2.0

Lo studio Svedese delle “Two Cities”

• Il territorio di Kopparberg e Ostergotland diviso in distretti con e senza servizio di screening. Dopo 8 anni: (Per 1000)

• Kopparberg Ostergotland

• Incid. Mort. Incid. Mort.

Screening 18 3,9 19 4,3

No Screen 19,3 6,5 18,3 5,7

Non Basta l’Esame del Medico ?

• Tumori diagnosticati attraverso lo screening con:

• Mammografia Esame Medico• Età 40-49 105 81• Età 50-59 180 64

• Source: CNBSS (Inter J Epi 33,2004 p.51)

Ma ci sono anche molti critici:• Su 1000 donne incluse allo screening per 10 anni:• 1 sarà salvata dalla morte• 5 saranno diagnosticate con tumore (che non sarebbe stato

scoperto in tempo senza screening), quindi (forse) con una migliore prognosi

• 2 avrano mastectomia e 3 tumorectomia non indicata (tumori che probabilmente non sarebbero mai manifestati).

• 100 falsi positivi (tumori begnini) con conseguente sofferenza inutile.

• 1000 esposte a radiazioni (effetti ?)• Quindi molte risorse per poco ritorno• Attualmente le terapie sono molte efficaci quindi la diagnosi precoce

può essere superflua

• (Vedi dibattito nell’ Int Journal of Epidemiology 2004;33:43-69, especilly M. Baum 66-67)

I pro e i contro

Benefici

Diagnosi precoce dei veri casi

Cure meno radicali

Assicurazione dei casi negativi

Riduzione dei costi nelle cure

Possibili danni

Prolungamento di anni di malattia

Cure eccessive (di casi forse non veri)

Ansietà inutile di falsi positivi

Rischi da esposizione a tecniche invasive

Diagnosi ritardata per i falsi negativi

Prevenzione del tumore della mammella in Italia

Ogni anno in Italia ci sono circa 34.000 nuovi casi di tumore alla mammella e circa 11.000 decessi per questo tipo di malattia. Attualmente, in media, quasi l’80% delle donne colpite da questa forma tumorale sopravvive cinque anni dopo la diagnosi e questa percentuale potrebbe salire ulteriormente con una maggiore diffusione della diagnosi precoce.

Fattori di Rischio• L’età è il primo fattore di rischio per il tumore alla mammella; più la donna invecchia,

maggiori sono le possibilità che si sviluppi un tumore alla mammella, infatti, è molto difficile che questa forma tumorale si sviluppi sotto i 35 anni.Il secondo fattore di rischio è la predisposizione genetica. In media, meno del 10% dei tumori alla mammella hanno una chiara origine genetica: infatti, esiste una forma definita “familiare” che sarebbe legata a una mutazione genetica ereditata dei geni BRCA 1 o 2. La predisposizione ereditaria comunque appare importante quando esistono diversi casi di malattia in consanguinei (seguendo una linea genetica diretta).Il terzo fattore di rischio riguarda la situazione ormonale. In genere le donne che non hanno avuto gravidanze rischiano di più, ma anche il numero dei figli e, soprattutto, l’età della prima gravidanza sono importanti. Le madri giovani che hanno avuto più figli corrono statisticamente meno rischi di chi ha un solo figlio, avuto dopo i trent’anni. Anche l’età della prima e dell’ultima mestruazione sono importanti: menarca precoce e menopausa tardiva sono, infatti, correlate con un maggior rischio di contrarre la malattia. Analogamente, la terapia ormonale sostitutiva in menopausa può aumentare il rischio.L’ultima variabile che può incidere nell’insorgere del tumore alla mammella è la dieta. L’obesità aumenta il rischio di tumore soprattutto dopo la menopausa. Pare, inoltre, che la dieta moderna, ricca di cibi raffinati e alimenti di origine vegetale, possa favorire lo sviluppo di questa forma di neoplasia. 

Raccomandazione del AM Cancer Society per la prevenzione del

tumore al seno:• Dopo i 20 anni, autopalpazione frequente

• Dopo i 30 anni autopalpazione e esame clinico ogni 3 anni

• Dopo i 40 anni mammografia annuale

Il programma di screening regionale (Piemonte) 

• PREVENZIONE SERENA si rivolge alle donne nella fascia d’età 45 – 69 anni; le donne di età compresa tra i 50 e i 69 anni ricevono un invito e un appuntamento prefissato ogni due anni per effettuare una mammografia presso i Centri di screening.Le donne tra i 45 e i 49 anni possono, di loro iniziativa, prenotare una mammografia gratuita ogni due anni presso i centri di screening. 

• Gli obiettivi

• Il programma di screening piemontese può evitare circa 150 decessi l’anno. Ciò corrisponde ad una riduzione del 15% circa dei decessi per cancro alla mammella in Piemonte. Una donna che aderisce agli inviti può attendersi che il proprio rischio individuale si riduca di oltre il 30%.  

•

Il programma di screening mammografico regionale

Lazio

• La media regionale di donne che hanno partecipato allo screening regionale fino al 2005 è di circa 40% sul numero invitate.(accettabile 65%, desiderabile 75%) Di queste, circa 5% sono invitate per ulteriori accertamenti.

• Le ASL più virtuose sono la RMH, di Rieti e di Frosinone. Le meno virtuose RMA,C,D,E.

 Il tumore del collo dell'utero

• Ogni anno in Italia ci sono 3500 nuovi casi di tumore al collo dell’utero e circa 1700 decessi per questo tipo di malattia. La sopravvivenza dopo cinque anni è del 64%.Questo tumore trae origine dall’epitelio di rivestimento della cervice dell’utero e rappresenta la quarta neoplasia per frequenza nella popolazione femminile del mondo occidentale dopo il cancro della mammella, del colon-retto e dell’endometrio.Grazie alla diagnosi precoce, che permette di individuare le alterazioni tumorali delle cellule prima che compaiano i sintomi clinici, i tassi di mortalità sono fortemente diminuiti, tanto che in Italia, negli ultimi 35 anni, il tasso di mortalità tra le donne di età inferiore ai 50 anni è diminuito di circa il 70%.

fattori di rischio: il virus Papilloma

• L’insorgenza del tumore al collo dell’utero è legata alla presenza di virus Papilloma (HPV Human Papilloma Virus); esistono diversi tipi di HPV, quelli legati a questo tipo di cancro appartengono a sottogruppi definiti ad alto rischio. L’infezione da HPV sembra precedere di molti anni l’insorgenza di una patologia pretumorale. Il virus del Papilloma umano si trasmette per via sessuale.Le lesioni da Papilloma sono frequenti (si ritiene che almeno il 75 % delle perone che hanno o hanno avuto un’attività sessuale presenteranno un’infezione da HPV) e nella maggior parte dei casi scompaiono autonomamente; solo una piccola parte delle infezioni, se lasciata a sé, progredisce verso il cancro. In ogni caso, molto tempo prima dell’insorgenza del tumore compaiono lesioni pretumorali: queste lesioni sono quelle ricercate dagli screening, poiché su queste si può intervenire, da qui l’importanza di prendere parte a tali campagne.Al momento il Papilloma virus è l’unica causa riconosciuta, necessaria ma non sufficiente, per l’insorgenza di questo tipo di tumore; anche la familiarità e l’attività sessuale sono, comunque, variabili che possono incidere sul rischio. La vita sessuale delle donne può, infatti, causare ripetute infezioni virali, capaci di alterare il patrimonio genetico delle cellule e di favorirne la trasformazione maligna. L’inizio precoce dei rapporti, l’elevato numero di partners e la presenza di infezioni genitali ripetute, inoltre, aumentano il pericolo di ammalarsi.

Il programma di screening regionale (Piemonte)

• Lo screening per il tumore al collo dell’utero della Regione Piemonte prevede un Pap Test ogni tre anni per una popolazione composta da circa 1.227.000 donne di età compresa tra i 25 e i 64 anni. Lo standard regionale prevede, per gli screening a regime, che si inviti un terzo della popolazione obiettivo, divisa per il triennio della periodicità consigliata, al termine del quale, in questo modo, può essere contattato il 100% del target.  

• Gli obiettivi • L’effettuazione del Pap Test ogni tre anni nella fascia d’età tra i 25 e

i 64 anni comporta una riduzione dell’incidenza di tumore invasivo del collo dell’utero stimata del 90% tra le donne che effettuano il test. Questo equivale, con un’adesione della popolazione del 70%, a prevenire ogni anno 159 nuovi casi di carcinoma invasivo del collo dell’utero in tutta la regione Piemonte.

•

American Cancer Society• PAP test

• Cominciare all’età di 21 anni un Pap test annuale.

• All’età di 30 anni, dopo 3 test normali ripetere ogni 2-3 anni

• All’età di 70 anni, dopo 3 test normali negli ultimi 10 anni si può terminare.

Il programma di screening regionale Lazio

• Nel Lazio hanno partecipato (fino al 2005), 22% delle invitate

• Di queste, 2-3% sono invitate per ulteriori esami.

• Le ASL più virtuose sono Roma B, Viterbo, Rieti e Latina

• (Fonte: Screening 3:1; 2005 ASP Lazio)

Dati al livello nazionale 2000• Copertura con Pap test 60,8%(77% nel Nord Est, 30-40% nel Sud)• Copertura con mammografia 36,6%(47% nel Nord Est, 20-30% nel Sud)• Copertura controllo osteoporosi 19,5%(22% nel Nord Est, 10-15% nel Sud)

Fonte: ISTAT Indagine multiscopo 99-2000

Qualità dei programmi di screening

• Monitoraggio continuo di:Popolazione Target

Popolazione eleggibile per lo screening

Donne invitate

Donne raggiunte

Donne che sono venute per lo screening

Esito:casi positivi e falsi positivi, casi negativi e falsi negativi

Follow-up dei casi e efficacia

Tasso di ritorno

Identificazione dei gruppi “irraggiungibili” per migliorare la partecipazione.

Complessivamente le malattie tumorali prevenibili con screening

sono:• Cancro alle cervice dell’utero

• Cancro alla mammella

• Cancro alla prostata (Prostate specific antigen (PSA) e Digital rectal examination)

• Cancro del colon (fecal occult blood test)

Il problema dello screening genetico.

• Donne con geni BrCa1/2 hanno un rischio elevato (fino a 85% per tumore alla mammella e fino a 50% all’ovaio).Le non geticamente predisposte circa 10%.

• Ma...solo 1/500 donne sono portatrici di queste mutazioni.

• E... solo 10% dei tumori al seno sono geneticamente predeterminati.

• Quindi focalizzare solo le suscettibili geneticamente si trascura tutte le altre, che hanno comunque rischio per cause ambientali.

• Lo screening genetico a tappeto ha senso per malattie nelle quali la causa genetica è preponderante,e i altri rischi solo irrilevanti.

Cause genetiche e cause ambientali

Sindrome di Dawn Fenilchetonuria Anemia Mediterranea Diabete Asma Malattie cardiovascolari Tumore gastrico Tumore al colon Tumore alla mammella Incidente stradale

Fattori genetici (Zona di incertezza) Fattori ambientali

Risk factor epidemiology