seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

58
Th Th e e Interplay of Genes and Interplay of Genes and Diet in Metabolic Diseases Diet in Metabolic Diseases and Aging and Aging Carola Zillikens Carola Zillikens De Wisselwerking tussen Genen en De Wisselwerking tussen Genen en Voeding bij Metabole ziekten en Voeding bij Metabole ziekten en Veroudering Veroudering

Upload: stichting-interdisciplinaire-werkgroep-osteoporose

Post on 04-Jun-2015

152 views

Category:

Health & Medicine


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

ThThee Interplay of Genes and Diet Interplay of Genes and Diet in Metabolic Diseases in Metabolic Diseases

and Agingand Aging

Carola ZillikensCarola Zillikens

De Wisselwerking tussen Genen en Voeding De Wisselwerking tussen Genen en Voeding bij Metabole ziekten en Verouderingbij Metabole ziekten en Veroudering

Page 2: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

2,5 miljoen jaar 50 jaar

De evolutie van de mens

Page 3: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

AchtergrondAchtergrond

• Wereldwijde toename van overgewicht en obesitas

• De helft van de Nederlanders is te zwaar

• Wereldwijd: 1 miljard mensen overgewicht 300 miljoen mensen

obesitas

Page 5: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Gevolgen van obesitasGevolgen van obesitas

• Suikerziekte• Hart- en vaatziekten• Slijtage van gewrichten• Bepaalde vormen van kanker• En nog veel meer...

Page 6: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

OsteoporoseOsteoporose

normaal osteoporose

• Bij osteoporose (botontkalking) is er sprake van een verlies van botmassa en is de structuur van het bot veranderd

Page 7: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Botbreuken door osteoporoseBotbreuken door osteoporose

Ruggewervels

Pols

Heup

Page 8: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering
Page 9: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Jaar

Aan

tal

Osteoporose in Nederland (RIVM)Osteoporose in Nederland (RIVM)

Page 10: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Oorzaken van de metabole ziekten Oorzaken van de metabole ziekten obesitas en osteoporoseobesitas en osteoporose

• Erfelijke factoren: niet goed bekend welke genen een rol spelen

• Omgevingsfactoren (leefstijl) zoals:– Lichaamsbeweging– Dieet:

- Veel eten leidt tot obesitas maar lijkt te beschermen tegen osteoporose

Page 11: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Oorzaken van de metabole ziekten Oorzaken van de metabole ziekten obesitas en osteoporoseobesitas en osteoporose

J. Kanis et al. Osteoporosis International 200819;385-397

hip fracture

Page 12: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Possible mechanisms explaining Possible mechanisms explaining relation body composition and BMDrelation body composition and BMD

Gewicht: Loading Spier via activiteit Vet: productie adopokines en hormonen

Page 13: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Vetverdeling bij overgewichtVetverdeling bij overgewicht

Voor het hart beter een peervorm dan een appelGeldt dat ook voor het skelet?

Page 14: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Doel van het onderzoekDoel van het onderzoek

• Het beter in kaart brengen van de oorzaken van obesitas en osteoporose met nadruk op de erfelijke factoren in relatie tot dieet

• Het bestuderen van de relatie tussen de twee aandoeningen

Page 15: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

DXA-techniek

vet, spier en bot

Buik

HeupenHeup

Dij

Middel

Omtrek

MethodenMethoden

Page 16: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

AGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTAGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACCGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTAGTGCAGTGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACCGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATAACCGCATAAGGGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATAACCGCATAAGGGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTAGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGCCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAACTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGAAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTTCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATAGCTAGCTGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTTGATCGATAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGT

Variaties in het DNAVariaties in het DNA

Page 17: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

AGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTAGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACCGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTAGTGCAGTGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACCGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATAACCGCATAAGGGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATAACCGCATAAGGGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTAGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGCCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAACTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGAAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTTCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATAGCTAGCTGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTTGATCGATAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGT

Variaties in het DNAVariaties in het DNA

BOERBOER BIERBIER

Page 18: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering
Page 19: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

ERGO: de Rotterdam StudieERGO: de Rotterdam Studie

• Bevolkingsonderzoek in regio Ommoord

• Naar chronische ziekten bij ouderen

• Gestart in 1990 bij 7.983 personen > 55 jaar

• 4 vervolgbezoeken

Page 20: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

• Familieonderzoek in genetische geïsoleerde bevolkingsgroep in Brabant

• ~ 3.000 personen van 20 – 80 jaar onderzocht van 2002-2005

ERF: Erasmus ERF: Erasmus Rucphen Familie StudieRucphen Familie Studie

Page 21: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Bevindingen: bot en gewichtBevindingen: bot en gewicht

• Een hoger gewicht gaat gepaard met een hogere botmineraaldichtheid (BMD)

Page 22: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Bevindingen: bot en gewichtBevindingen: bot en gewicht

• Een hoger gewicht gaat gepaard met een hogere botmineraaldichtheid (BMD)

• Bij een zelfde gewicht:

BMD BMD

Page 23: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

• Spier- en vetmassa en vetverdeling voor ~ 45% door erfelijke factoren bepaald

• Bij mannen en vrouwen deels door andere genen gereguleerd

Bevindingen: Bevindingen:

erfelijkheidsonderzoekerfelijkheidsonderzoek

Page 24: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Clinical Expression:

Risk Factors:

Fracture Risk

Bone Strength Impact Force Fall Risk

DNA DNA ppoollyymmoorrpphhiissmmss

BMD Quality Geometry

Osteoporosis is a “complex” genetic disease:

Environmental factors: diet, exercise, sun exposure, ...

Page 25: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

How do we find disease genes ? Soon.....

“Top-down”/hypothesis free

* Genome-Wide Linkage Analysis

- Genotype 400 DNA markers genome-wide

- Pedigrees

* Genome-Wide-Association Analysis

- Genotype >500.000 SNPs genome-wide

- population-based: case/control or cohort

“Bottom-up”/up-front hypothesis

* Association Analyses of Candidate

Gene Polymorphisms (based on biology)

EffectivenessApproaches

-

+ ?

Resolution

5-20 million bp

5-50 thousand bp

1 bp +/-

Page 26: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Genetic architecture of complex traits:

an emerging picture for BMD

Population

Frequency

of Trait

Value

Mutations with severe effects

Common polymorphisms with moderate effects

Rare RareCommon

Mutations with severe effects

BMD

LRP5

SOST

ClCN7

Etc.

LRP5

COLIA1

Etc.LRP5

VDR

COLIA1

Etc.

Low High

Page 27: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

AGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAAAAAGGATTACGATAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGAGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGTCGATGCTAGTAGCCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGAGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTGGGGATTGACCAGTAAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGGCTCTGGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGAGGAGTCTGACTGACCACTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGTTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATAACCGCTAGCTGATCGATCATCGATAACCGTTATAAGGGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGATAAGGGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATGGATGCTACCAGTCGATCCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTATCTTTATTAGGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAAAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAGCTGATAGCGGTATTTTGGGCTAGCTAGCTGATCGTCGATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAATCATCGATCGTAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCATCGATCGTGATCGTAAGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGGCTAGCTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATGCTAGCTAGCTAGCTAGTCATCTGTGGTGGGGGGTTAAATGCGATTGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGCCGCTAGCTAGAACAAAATAGCGGTATTTTGGAGGAGTCTGACTGACCATTGGACTAGGGGATTGACCAGTAGGCTGCGATTCGGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTGATGCGGATTGACGATTAAAAAGGATTACGATTAGCTGTGACGTGCAGGATGCTGCGATGCTGGACTGAACGCCCCCCGGGCTTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTCTTTATTAGCTGCTGACGTGCCAGATGCTGGACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGAACGTGCAGTGCGGCTGACGGTGCTTACCTGGATCGGATGCTACCAGTCGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGATCGATCGTAGCGTAGCGTATGCTAGCTAGTGATCGATGCTAGTAGCTAGCTAGCTGATCGA

Human Genome ProjectRe-sequencing (dbSNP)

HapMap Project

~ 12 million common DNA polymorphisms in human

genome

Hypothesis:Common Variant – Common

Disease

Page 28: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Why is the study of DNA variation important ?

- Mechanism: understand how disease occurs

- Treatment: identify new drug targets

- Diagnostics: to understand the contribution of DNA variations to inter-individual variability in:

-Disease-risk (susceptibility): personalized medicine ?

-Response-to-”treatment” (medication, diet, drug- target design): pharmacogenetics

Page 29: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Molecular Genetic Epidemiology (1)case-control design

Test for “association” by counting variants of a (candidate) gene. Compare allele frequencies: A = wild-type allele; B = risk-allele

CONTROL-group DISEASE-group

AAAAAAA

70%

BBB

30%

BBBBB

50%

AAAAA

50%

Page 30: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Humans are diploid: compare characteristics by their genotype

Population (-based sample)

Genotype mean Femoral Neck BMD

AA 0.82±0.12 0.82±0.12 0.82±0.12

AB 0.80±0.13 0.82±0.13 0.79±0.13

BB 0.78±0.13 0.78±0.13 0.79±0.13

dose-effect recessive dominant

Molecular Genetic Epidemiology (2)Quantitative Trait analyses

Page 31: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

9 = Participant + Epidemiological Cohort

Boston

Quebec

GENOMOS 2006a large-scale, multi-centre study for prospective meta-analyses of

osteoporosis candidate gene variants ( www.GENOMOS.eu )

7 = Participant*coordinating centre

Total number of subjects (2007):

37,760

24,177 women

15,585 men

8,933 fractures

2,146 vertebral fx

“Genetic Markers for Osteoporosis”

EU FP5 sponsored: 3 mio euro

Jan 2003 – Jan 2007

Page 32: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Figure 1A C E

GENOMOS results LRP5 and LRP6: BMD

LS

FN

20 mg/cm2 per allele; p = 3.3*10-8 14 mg/cm2 per allele; p = 2.6*10-9

(van Meurs et al., JAMA 2007)

Page 33: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

GENOMOS RESULTS: November 2007GENOMOS RESULTS: November 2007

----37,7601LRP6

6-14%12-26%0.15 SD0.15 SD37,7602LRP5

----28,9245TGFb

-10% (Cdx)--26,2425VDR

-10% (Sp1)0.15 SD0.15 SD20,7861COLI

10-20%20-30%--18,9173ESR1

Non-Vert

VertLSFN(17)(6)

FXBMDSample nSNPs nGENE

Ioannidis et al., JAMA 2004

Uitterlinden et al., Ann Int Med 2006

Langdahl et al. (Bone; in press)

van Meurs et al. (JAMA; in press)

Ralston et al., PLoS Med 2006

New Project GEFOS EU FP7:

- GWA

- Larger consortium, global

- Different ethnicities

- Additional phenotypes

Effect-sizes are expressed per allele

PUBLICATIONS :

Page 34: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Kandidaatgen: SIRT1Kandidaatgen: SIRT1

• Bij gisten en fruitvliegen leidt actiever SIRT1 tot minder snelle veroudering en langer leven

• SIRT1 wordt actiever bij weinig voeding

• Calorie beperking bij dieren levensverlengend

• SIRT1 is hierbij mogelijk betrokken

Page 36: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Resveratrol stimuleert SIRT1Resveratrol stimuleert SIRT1

Page 37: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Muizen op een calorierijk dieet worden dik

Resveratrol ++ Resveratrol --

Page 38: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Is SIRT1 ook bij de mens Is SIRT1 ook bij de mens belangrijk?belangrijk?

• Onderzoek naar variaties in het SIRT1 gen en gewicht en het risico op obesitas

Page 39: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Bevindingen: SIRT1Bevindingen: SIRT1

• Variaties in het SIRT1 gen geassocieerd met:- Lager gewicht en body mass index- 13-18% minder kans op obesitas- Minder aankomen in de loop der tijd

Page 40: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Bevindingen: SIRT1Bevindingen: SIRT1

• Het effect van variaties in het SIRT1 gen op BMI wordt beïnvloed door samenstelling van het dieet

Page 41: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Is SIRT1 ook bij de mens belangrijk Is SIRT1 ook bij de mens belangrijk ??

• Onderzoek naar variaties in het SIRT1 gen en overleving

Page 42: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Bevindingen: SIRT1 gen variatiesBevindingen: SIRT1 gen variaties

• Geen effect op overleving bij de gehele bevolking van de ERGO studie

• Bij mensen met ouderdomsdiabetes 50% minder kans op overlijden- Dit wordt versterkt door weinig inname van

vitamine B3 in de voeding en roken

Page 43: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Figure 2: mortality in prevalent diabetes

First tertile of niacin intake

Observed number of person years

181614121086420

Cum

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

sirt1 haplotype 1

homozygotes

heterozygotes

noncarriers

Aantal jaren

Overl

evin

g

2 variaties

1 variatie

0 variaties

Overleving bij suikerziekte met Overleving bij suikerziekte met weinig vitamine B3weinig vitamine B3

Page 44: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

• Nieuwste techniek om nieuwe genen te vinden voor complexe aandoeningen zoals obesitas en osteoporose

• Hierbij worden meer dan 300.000 variaties in genen gemeten en een verband gezocht met ziekten of eigenschappen

Genoomwijde associatie (GWA)Genoomwijde associatie (GWA)

Page 45: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Dissection of a Complex Disease/Trait : identify “risk” alleles of susceptibility genes

“Top-down”/hypothesis free

* Whole-Genome-Linkage analysis

- Pedigrees- Sib-pairs- Human, mouse

* Genome-Wide Association (GWA) analysis

- 100K – 1000K SNP analysis in cases/controls

“Bottom-up”/up-front hypothesis

* Association analyses of candidate

gene polymorphisms (based on biology)

EffectivenessType of approach

-

+/-

+

>>All approaches converge to testing (candidate) gene polymorphisms!!

Resolution

5-20 million bp

5-50 thousand bp

1 bp

Page 46: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Time required for genotyping 1 SNP in 7.000 DNA samples from “the Rotterdam Study”:

1996 6 months: RFLP, Epp tubes

1999 3 months: RFLP, 96-well plates

2001 1 week: SBE, 384-well plates

2003 1 day: Taqman (manual)

2004 6 hrs: Taqman, Caliper pipetting robot (automated)

2005 3 hrs: Taqman, Deerac, “Fast” PCR

2007 6 sec: Illumina 1000K array, 600 DNAs/week

The influence of “technology-push”

Page 47: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

AAAA→→

BB→BB→

AB→AB→

..

..

..

AB→AB→

SNPSNP11

SNPSNP22

SNPSNP33

..

..

..

SNPSNP550,000550,000

11 22 33 44 55 66 77 88 1414 1818 XX

ChromosomesChromosomes

1010 1212

AA AB BBAA AB BB

AAAA

ABAB

BBBB

DATA ANALYSIS by PLINK:DATA ANALYSIS by PLINK:

REPLICATION in other cohorts !

Illumina Affymetrix

Genome-Wide Association (GWA) study: Genome-Wide Association (GWA) study: Hypothesis-freeHypothesis-free search across the genome for DNA variants search across the genome for DNA variants associatedassociated to to

disease/trait, using high-density SNP arrays in DNA collections with phenotypedisease/trait, using high-density SNP arrays in DNA collections with phenotype

Select SNPs (p-value, frequency, annotation, etc.)

DNA collection

Page 48: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Eff

ect

Siz

eE

ffec

t S

ize

Frequency Genetic VariantFrequency Genetic Variant

rare, monogenicrare, monogenic

((linkagelinkage))

common, complexcommon, complex

((associationassociation))will require high throughput will require high throughput sequencing and very large sequencing and very large

sample sizessample sizes

(very) few examples(very) few examples

rarerare commoncommon

smal

lsm

all

big

big

Genetic architecture of traitsGenetic architecture of traits

Gene hunting success in complex Gene hunting success in complex diseases is determined by design: diseases is determined by design:

Page 49: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Examples of DNA polymorphisms with consistent association with complex disease (pre-GWA)

DISEASE GENE POLYMORPHISM FREQUENCY ALLELE

ODDS RATIO

Thrombophilia Factor V Arg506Gln (“Leiden”) 0.03 4

Crohn’ s Disease CARD15 3 SNPs 0.06 4

Alzheimer’ s Disease ApoE e4 0.15 3

Osteoporosis COLIA1 IVS1 G2046T (“Sp1”) 0.18 1.3

ESR1 2 SNPs 0.48 1.3

Type 2 diabetes KCNJ11 Glu23Lys 0.36 1.2

PPARG Pro12Ala 0.85 1.2

Graves’ disease CTLA4 Thr17Ala 0.36 1.6

Type 1 diabetes INS 5’ VNTR 0.67 1.2

Bladder cancer GSTM1 Δ (Deletion) 0.70 1.3

Page 50: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Counting fish in the sea of association analyses…..

Multiplier Parameter

>1.000.000 Gene variants

>1.000 Diseases

>10 Outcomes

>10 Subgroups

>10 Genetic contrasts

>10 Investigators

100 trillion Candidate analyses

J Ioannidis

Page 51: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Levels of evidence:

- Collaborative prospective meta-analysis of individual level data (e.g., GENOMOS)

- Meta-analysis of published data

- >2 large studies (n > 1000 each)

- 1-3 smaller studies

- 1 small study (n<500)

Good

Not so good

Grades of evidence in Complex GeneticsGrades of evidence in Complex Genetics

Effects per SNP are small, so:

- large sample sizes are needed

- replication across multiple studies is required

Page 52: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Bevindingen: GWA obesitasBevindingen: GWA obesitas

• In een groot internationaal consortium (CHARGE) 30.000 mensen onderzocht

• Nieuw gen geassocieerd met de middelomvang en de BMI: Neurexine 3

• Eerder geassocieerd met verslaving en beloningsgedrag

Page 53: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

Bevindingen: GWA Bevindingen: GWA osteoporoseosteoporose

• In een groot internationaal consortium (GEFOS) 20.000 mensen onderzocht

• 20 plaatsen op het DNA geassocieerd met de botmineraaldichtheid, waarvan 13 in nieuwe gebieden

Page 54: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

-> E

SR

1

A.

B.

CRHR1FOXL1STARD3NLSPTBN1

CTNNB1

MEPE

->O

PG

->LR

P5

-> S

P7

->R

AN

K-L

<-

-> R

AN

K

->Z

BT

B40

-> E

SR

1

GPR177 FLJ42280 DCD5

->O

PG

FLJ42280 SOX6 ARHGAP1GPR177 MEF2C

->Z

BT

B40

HDAC5

Rivadeneira et al. Nat Genet 2009; 41, 1199 - 1206

LS

FN

Page 55: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

A. B.

≤ ≥ ≤ ≥

Rivadeneira et al. Nat Genet 2009; 41, 1199 - 1206

Page 56: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

ConclusiesConclusies

• Meer inzicht in de erfelijke achtergrond van obesitas en osteoporose en de relatie tussen deze aandoeningen

• Het SIRT1 gen is bij de mens van belang voor gewicht en voor overleving bij mensen met suikerziekte in interactie met dieet

• Nieuwe genen ontdekt die te maken hebben met obesitas en osteoporose. De effecten van deze genen zijn klein.

Page 57: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering

ConsequentiesConsequenties

• Onderzoek nodig naar effect van SIRT1 stimulatoren op metabole ziekten en veroudering

• Vervolgonderzoek nodig naar onderliggende biologische mechanismen van de nieuw ontdekte genen

Page 58: Seminar 14-10-09 - de wisselwerking tussen genen en voeding bij metabole ziekten en veroudering