Seminário

Orientado 7

GLICOGENOSE TIPO I

Mestrado Integrado em Medicina

FMUC2009/2010

José Miranda Afonso

Juliana Magalhães

Liliana Azevedo

Luana Silva

Luís Silva

Luís Gamas

Luís Ferreira

Luísa Ferreira

Mafalda Ferreira

Objectivos

- Descrição sumária da doença;- Explicar sumariamente o metabolismo do glicogénio;- Descrever do caso clínico;- Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos;- Debater as questões colocadas relacionadas com o caso clínico;

- São doenças metabólicas relacionadas com défices enzimáticas na síntese ou degradação do glicogénio.

São conhecidas cerca de 8 tipos Tipo Enzima Deficiente Tecidos afectados Nome Alternativo

I Glicose-6-fosfatase ou translocases Fígado, Músculos e Rim Von Gierke

II α – 1,4 - glicosidase Todos os órgãos Pompe

III Amilo-1,6-glicosidase Fígado e Músculos Cori

IV Amilo-1,4-1,6-glicosidase Fígado e Baço Andersen

V Fosforilase Músculo McArdle

VI Fosforilase Fígado Hers

VII Fosfofrutocinase Músculo -

VIII Fosforilase cinase Fígado -

Glicogenoses

Glicogenose Tipo I- São conhecidos quatro diferentes

subtipos. Tipo Enzima Deficiente Tecidos afectados Nome Alternativo

Ia Glicose-6-fosfatase

Fígado, Músculos e Rim

Von Gierke

Ib Translocase I -

Ic Translocase II -

Id Translocase III -

T I

T IIIT II

G-6-fosfatase

Manifestações clínicas

- Hipoglicémia- Hepatomegália- Hiperlactacidémia- Hipertrigliceridémia- Hiperuricémia- Acidose metabólica - (no tipo Ib) infecções bacterianas e neutropenia recorrente

Metabolismo do Glicogénio Síntese

Degradação

Regulação hormonalRegulação por fosforilação

Caso clínico- Criança do sexo masculino, com 6 meses de idade;

- Pais jovens, não consanguíneos;- História familiar inclui epilepsia (mãe, avós e primos) e

diabetes mellitus tipo 2 (avó paterna).Antecedentes Pessoais:Foi a primeira gestação, primeiro parto (41 semanas), cesariana; índice apgar 8/10, peso normal (percentil 75), estatura percentil 50, perímetro craneano percentil 95; icterícia “fisiológica”. Apresentou hipoglicémia ao 2º dia de vida, de fácil correcção. Ao 22º dia de vida ocorreu onfalite (infecção umbigo), 2x Hipoglicémia; ECO Abdominal Normal; peso percentil 75-90; estatura percentil 25-50; perímetro craneano percentil 95; Desenvolvimento Psicomotor normal. Aos 3 meses iniciou episódios recorrentes de movimentos rítmicos dos membros, olhar parado e hipotonia generalizada, sem perda de conhecimento e de curta duração. Frequentou diversas consultas, tendo ocorrido episódios no período préprandial, de resolução com refeições. Por iniciativa materna, as refeições começaram a ser dadas cada 3 a 4h (incluindo à noite). Aos 5 meses ocorreu agravamento e distensão abdominal importante; a ECO Abdominal revelou hepatomegália volumosa homogénea e hiperreflexia. Aos 6 meses surgiu convulsão tónico-clónica Generalizada (TCG) apirética, 10’, com ida ao SU.

O motivo de internamento aos 6 meses de idade foi hipoglicémia + hepatomegália. No exame objectivo apresentava choro irritado, ausência de défices motores, abdómen distendido e hepatomegália volumosa.

Os exame complementares revelaram:Glicémia 13 mg/dl (<N, 60-100); lactato 7,6 mM (N <2,1) ; pH 7,35 (N 7,4) ; pCO2 32 mmHg (N, 35-45); HCO3- 17,7 mmol/L (N 24-27); TG 1684 mg/dl (N 50- 150); ALT 88 (N 5-40); AST 143 (N 5-60); GGT 44,1 (N, 5-80); LDH 615 UI/L (N 105- 333); Colesterol total 252 mg/dl (150-250); ácido úrico 7,9 mg/dl (N 3,6-8,3)TG: triglicerídeos; ALT: alanina transaminase (=TGP); AST: aspartato transaminse (=TGO); GGT: gama glutamil transpeptidase; LDH: lactato desidrogenase.

Foi colocada a hipótese de se tratar de GLICOGENOSE TIPO I.

Qual o défice enzimático mais provável neste caso? Explique.- TRANSLOCASE I (transporta a glucose-6-fosfato do citosol para o lumen do retículo endoplasmático)

Por consequência encontra-se afectada a actividade da glucose-6-fosfatase, por falta de substrato (glucose-6-fosfato)

Como se explica a hipoglicémia no jejum de curta duração?

Nos períodos de jejum, não há glicose disponível, portanto, numa pessoa saudável, o organismo recorreria à neoglicogénese, para repor os níveis de glicose. Nesta doença, como uma enzima deste processo está deficiente ( a glicose-6-fosfatase, que transforma glicose-6-fosfato em glicose) a neoglicogénese não ocorre, deixando o indivíduo em hipoglicémia.

Uma das medidas terapêuticas neste caso foi a administração de leite com lactose e maltodextrina, sem glucose. Porquê?- Lactose e Maltodextrina são polímeros de glicose, que são degradados de forma lenta no organismo

Mantém a glicémia num nível equilibrado

- A administração de glicose num estado de hipoglicémia provocaria um aumento repentino da libertação de insulina, o que agravaria ainda mais a hipoglicémia

Qual a explicação mais provável para a ocorrência de hiperlactacidémia?

Acumulação de lactato proveniente de duas fontes

Formação de lactato nos músculos, que não é convertido em glicose no fígado (falha do ciclo de Cori)

Porque se observou hipertrigliceridémia?

Sem a gliconeogénese há acumulação dos precursores essenciais para a síntese de ácidos gordos (NADH, NADPH, fosfato, CoA e glicerol-3-fosfato)

Armazenamento de triglicerídeos no tecido adiposo

Aumento de excreção de VLDL (lipoproteína)

Por consequência, o nível de triglicerídeos livres na corrente sanguínea eleva-se.

A concentração de bicarbonato encontra-se abaixo do normal. Porquê?O ácido láctico, produzido normalmente por

processos anaeróbios nos músculos, é removido e metabolizado no fígado via ciclo do ácido tricarboxílico e piruvato, desviado para a síntese de ácidos gordos ou para a glicogénese.

Como existe uma deficiência na G-6-Pase, este não vai ser utilizado na glicogénse e vai se acumular.   

Assim... 

CO2 + H20 ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+  

↑ [Lactato]▼

↑ [H+] e ↓pH▼

HCO3- reage com H+ devido à alteração do equilíbrio da equação

(Devido à Lei de Lavoisier)▼

↓ [HCO3-]

Bibliografia

• Bennett; Smith; Wyngaarden; Tratado de Medicina Interna; 1993, 19ªEdição, Guanabara Koogan (p.1099)

• Devlin, Thomas; Textbook of Biochemistry with clinical correlations; 1992,3ªEdição,Wiley-Liss (p.340)

• Berg; Styer; Tymoczko; Biochemistry;2002, 5ª Edição, Freeman and Company (p.595-596)