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Seminario de actores múltiples:“Innovación, regulación y asistencia sanitaria centrada en el
paciente”
Regulación de medicamentos biológicos e intercambiabilidad
Dr. José Josánwww.medicamentosbiologicos.org Panama, Agosto 2015
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Medicina Biológica Donde estamos hoy?
• 250 medicamentos biotecnológicos aprobados– 380 indicaciones
• Más de 900 productos biotecnológicos en ensayos clínicos– Más de 100 enfermedades severas
3
Phrma, 2011 Report
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Medicinas Biotecnológicas en Desarrollo
Phrma, 2011 Report
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Tipos de medicamentos (iphone)
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Anticuerpo
Molécula de anticuerpo ensamblada
Cadena pesada
Región de enlace
con el antígeno
Región constante
Cadena ligera
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Aspirin
Estructura 3D entre un Quimico y un Anticuerpo Monoclonal
Adapted from: Steven Kozlowski, Director OBP, FDA
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La célula – Generador de vida macroscópica
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Proteinas Estructura Básica
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Estructura Cuaternaria: Las cadenas de polipéptidos pueden esamblarse en estructuras de multiples subunidades
Human HaemoglobinAdapted from EMBL: ProteinEvolutionEllsEmblSept2009
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Microheterogenicidad de la proteina
Molécula pequeña Medicamento biológico
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Tipos de inmunidad
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Células B
Célula plasmática
Se despliega el CMH Clase II y el antígeno procesado
Bacteria presentadorade antígeno
Antígeno
Receptor de célula B antígeno- específico
AnticuerposCélula B
Célula T auxiliar activada
Linfocinas
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Anticuerpo
Molécula de anticuerpo ensamblada
Cadena pesada
Región de enlace
con el antígeno
Región constante
Cadena ligera
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¿Cómo interviene la biotecnología?
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Tecnología del Hibridoma
Células plasmáticas productoras de anticuerpos
Antígeno
Las células se funden para formar hibridomas Células plasmáticas
cancerosas
Los anticuerpos monoclonales se purifican
Las clonas deseadas se cultivan y se congelan
Los hibridomas se mantienen vivos en ratones
Se prueban las clonas para el anticuerpo deseado
Células individuales del hibridoma se clonan
Las células del hibridoma crecen en
cultivo
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Ingeniería Genética
Un plásmido (un anillo de ADN) se aísla de una bacteria
El nuevo gen dirige a la bacteria para que elabore un producto proteico nuevo tal como el interferón
Cuando la bacteria se divide y se duplica, se copia a sí misma y al ADN recombinante
El plásmido recombinante se inserta de nueva cuenta dentro de la bacteria
El gen es insertado dentro del plásmido, en donde encaja exactamente. Este es el ADN recombinante
Un gen para una proteína, obtenido de otra célula, se corta con la misma enzima
Una enzima corta el ADN en sitios específicos
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Proceso de Elaboración: Una visión general
Gen
humanoVector
ADN
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Microheterogenicidad de la proteina
Molécula pequeña Medicamentos biológico
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Anticuerpos Monoclonales:Moléculas multifuncionales
CDRs• Seleccionados para efectos óptimos
mediados por el objetivo (dominios de unión variables de cadena pesada)
Región Fc• Isotipos diferentes con diferentes
funciones de efector• Contiene 2 lugares de glicosilación (1
en cada una de las 2 cadenas)
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Los Anticuerpos Actúan de Diferentes FormasAntagonismo Señalización CDC ADCC
IgG1
IgG3
IgG1
IgG3
IgM
IgG4IgG4
IgG3
Ligand
Receptor
Complemento
Célula TReceptor
FcgMolécula
CD
Lisiscelular
Lisis celular
TGN1412AlemtuzumabRituximab
AlemtuzumabRituximab
InfliximabOmalizumabNatalizumabDaclizumab
CDC = Citotoxicidad dependiente del complemento
ADCC = Citoxicidad celular dependiente del anticuerpo
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1. ADCC – Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
2. CDC – Citotoxicidad dependiente de complemento
3. Apoptosis
C1q
FcgR
NK, MoPMN
CR3
iC3bIL-10
CD20 receptor
Rituximab- Mecanismo de acción – 3 principales vía
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Tumor Cell
Fc
El anticuerpo se une a través de su porción Fab...
Celular Citotoxicidad Anticuerpo-Dependiente (ADCC)
… y reclutalas células inmunes
a través de su porción Fc
Lisis de la célulaobjetivo
Fab
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Inmunoterapia
Anticuerpo
Célula cancerosa de
seno
Factor de crecimiento
Herceptina bloquea al receptor
El crecimiento disminuye
Radioisótopo
Antígeno
Célula de linfoma Célula de linfoma
destruida
Herceptina
http://www.herceptin.com/hcp/testing/about.html
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MEDICAMENTOS BIOLOGICOS -BIOSIMILARES ALGUNAS CONSIDERACIONES CLINICAS
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Consideraciones clínicas y regulatorias de medicamentos biológicos y biosimilares
• Seguridad: inmunogenicidad• Farmacovigilancia: INN• Extrapolación• Intercambiabilidad• Sustitución
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Microheterogenicidad de la proteina
Molécula pequeña Medicamentos biológico
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Aspirin
Estructura 3D entre un Quimico y un Anticuerpo Monoclonal
Adapted from: Steven Kozlowski, Director OBP, FDA
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Seguridad: InmunogenicidadHistoria de los productos biofarmacéuticos
• Las proteínas de origen animal (proteínas exógenas)– Antisueros equinos – Insulina porcina/bovina
• Proteínas derivadas de humanos– Hormona del crecimiento– Factor VIII
• Proteínas humanas recombinantes– Insulina – Interferones – GM-CSF
Menor inmunogenicidad
Durante la última década, ha aumentado la disponibilidad de los productos biofarmacéuticos, pero su origen ha cambiado en un intento de disminuir la inmunogenicidad
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Tipos de Reacción Inmune:Quiebre de la autotolerancia
Administración de producto
recombinante
Células B activadasy secretan anticuerpos
Los anticuerpos se unen al producto exógeno
y endógeno
Proteína
endógena inactivada
Quiebre autotolerancia célula B
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Inmunogenicidad y adalimumab
Basado en información de la European Public Assessment Reports
MTX: Metrotexate, PJIA: Artritis Idiopatica Juvenil Poliarticular, w, w/o: con o sin
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Seguridad de los Productos Biosimilares:Farmacovigilancia
• Se requiere un programa de administración de riesgos para garantizar la evaluación adecuada del perfil riesgo/beneficio de un producto biosimilar.
• Un programa de estas características debe incluir: – Pruebas continuas de inmunogenicidad – Control de farmacovigilancia
• La identificación única de un producto biosimilar es esencial (es decir, una marca)
• La sustitución no puede ser una práctica aceptable
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Fc: effect or functions• Target cell killing• Immune activation• C’ activation• Half-life
CDR: Ligand-binding
• Bases:– La secuencia de aminoácidos idénticos y de alta similitud con respecto a las características químicas, físicas y biológicas, primero debe demostrarse en las pruebas de laboratorio/no clínicas.
– Entonces, la similitud clínica debe comprobarse de manera comparativa.– Se debe justificar científicamente la extrapolación de las variables, poblaciones o enfermedades.
• Características particulares de acuerdo al tamaño de la molécula:– Los mAbs son grandes y complejos.– Múltiples elementos determinan las
actividades clínicas.– Las actividades diferentes pueden depender de diferentes elementos .
– Las relaciones importantes entre estructuray función no siempre se entienden bien.
– Por lo general, los mAbs se emplean para tratarenfermedades crónicas graves.
Productos Biosimilares de Anticuerpos Monoclonales (mAb) Estudios Clínicos: Principios Generales
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Extrapolación: Los Anticuerpos Actúan de Diferentes Formas
Antagonismo Señalización CDC ADCCIgG1
IgG3
IgG1
IgG3
IgM
IgG4IgG4
IgG3
Ligand
Receptor
Complemento
Célula TReceptor
FcgMolécula
CD
Lisiscelular
Lisis celular
TGN1412AlemtuzumabRituximab
AlemtuzumabRituximab
InfliximabOmalizumabNatalizumabDaclizumab
CDC = Citotoxicidad dependiente del complemento
ADCC = Citoxicidad celular dependiente del anticuerpo
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Extrapolación de la Eficacia entre las Indicaciones
Dependerá por ejemplo si en todas las indicaciones están o no involucrados los mismos mecanismos de acción o los mismos receptores. Algunas veces, el mecanismo de acción del producto biológico será específico para la enfermedad-Por lo general, las citoquinas más pequeñas (p. ej. EPO, G-CSF, insulina, somatropina) tienen un solo sitio activo que se une al mismo receptor (o familia de receptores) de todas las indicaciones.
Los AcMo pueden utilizarse en varias indicaciones por ej.– Anti-TNF: psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, otras– Anti-célula B: linfoma, artritis reumatoide (AR), otras– Anti-VEGF: mCRC, mNSCLC, mBC, GBM, RCC
•Las diferentes indicaciones pueden requerir diferentes (combinaciones de) actividades y receptores, en diferentes lugares, durante diferentes períodos, en diferentes medios farmacológicos.
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1. ADCC – Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
2. CDC – Citotoxicidad dependiente de complemento
3. Apoptosis
C1q
FcgR
NK, MoPMN
CR3
iC3bIL-10
CD20 receptor
Rituximab- Mecanismo de acción – 3 principales vía
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Extrapolación de la Eficacia entre las Indicaciones La dosis aprobada y el horario del rituximab varía a lo largo de la enfermedad
• 4 infusiones de 375 mg/m² a la semana (LNH reincidente)
• 8 infusiones de 375 mg/m² c/ 3 semanas con quimioterapia (LNH de primera línea)
• 6 infusiones de 500 mg/m² c/ 4 semanas con quimioterapia (LLC)
• 2 infusiones de 1.000 mg c 15 días (AR)
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Extrapolación de indicacionesObjetivo del tratamiento
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): Objetivo del tratamiento es la PFS prolongada– Se obtuvo una PFS media de aprox. 8–10 meses, debido a la adición de rituximab a la quimioterapia estándar (FC)1,2
• Linfoma difuso de célula B (LDLB): El objetivo del tratamiento es la cura– Aprox. un 10–15% más de los pacientes se curan gracias a la adición de rituximab a la quimioterapia estándar (CHOP)1,2
1. Feugier PJ, Clinical Oncology 2005;; 23:4117–4126 2. Coiffier BN, The New England Journal of Medicine 2002;; 346:235–242
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Intercambiabilidad
La intercambiabilidad debe ser respaldada con datos clínicos completos y robustos, incluyendo estudios de conmutación necesarios para demostrar que los agentes tiene el mismo efecto clínico en diversas poblaciones y para cada indicación.
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Substitution
La sustitución podría tener consecuencias clínicas importantes y en este caso, la decisión debe hacerse caso por caso por el médico responsible.
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Regulación en Latino America
20082008 20092009 20102010 20112011 20122012 20132013 20142014 20152015
vBrasil
vGuatemala
vCosta Rica
vArgentina vMéxico (Regulaciónde emergencia)
vVenezuela
vCuba
v RepúblicaDominicana
v Mexico(art 222 bis)
vEl Salvador
vBrasil (comparabilidad)
vPerú (draft)
vUruguay
vMexico (similaridad)
vVenezuela (draft)
ØRiesgo de desarrollo de “3ra vía“ CENCA, Brasil, Norte de LA (Colombia)
ØLa mayoría de los países no lo tienen completamente desarrolladoØFalta de entendimiento entre las diferencias de pruebas de comparabilidad, pruebas de intercambiabilidadØNo hay claridad en las preguntas de intercambiabilidad, sustitución, extrapolación, FMV, nombre de las sustancias.
ØOportunidad de orientación para desarrollar documentos de seguimiento
vColombia
v Mexico
v Chile
v Mexico(guía de productos)
v Peru(draft)
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Tercera via?
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Tercera via?