semmelweis egyetem farmakológiai és farmakoterápiásintézet · 2020. 2. 26. ·...

Dr. Riba Pál

Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Budapest

2020 február 19

Extrapyramidalis motoros rendszer Motoneuronokat befolyásoló pályák:

Tractus rubrospinalis (n. ruber gerincvelő elülső szarv) Nagy izmok mozgása, izomtónus, finom mozgások

Tractus reticulospinalis (formatio reticularis gv. elülső szarv) Mozgáskoordináció, testtartás

Tractus vestibulospinalis lateralis (nn. vestibularis gv. lumbáris motoneuronok) Kiegyensúlyozott testtartás

Tractus tectospinalis (tectum cervicalis gv.) Fej, nyak, szem mozgása vizuális stimulusra

www.semmelweispharma.com

Extrapyramidalis motoros rendszer Felsőbb motoros szabályozók:

Nigrostriatalis pálya (substantia nigra (SN) striatum)

Dopaminerg pálya, „bazális ganglion motoros hurok”

Bazális ganglionok (nucleus caudatus, pallidum)

GABA-erg visszacsatolás a SN-ra – akarattalan túlmozgások gátlása, glutamaterg input a kéreg felől, kolinerg interneuronokkb. 5%

Cerebellum (kisagy)

Mozgáskoordináció – pontosság, időzítés, testtartás, motoros tanulás

Cortex


Főbb neurotranszmitterek az extrapyramidalis rendszerben Dopamin – nigrostriatalis pálya, D1 és D2 receptorok a

striatumban – D2-n keresztül gátló hatás kolinerginterneuronokra és GABA-erg leszálló neuronokra

Glutamát – kéregből a thalamusba és a striatumba, thalamusból a subthalamicus magokba

GABA – striatumból a SN-ba, globus pallidusba, onnan a subthalamicus magokba és a thalamusba

Acetilkolin – striatumban interneuronok, leszálló GABA-erg pályák stimulálása


Szabályozás


Cortex

Striatum+

Substantianigra

Globus pallidum

Thalamus

Subthalamicusmagok

Glu +

Glu +

Glu +

Glu +

GABA -

GABA -

GABA -

GABA -

ACh

DA - DA -

GABA

Extrapyramidalis mozgászavarok okai Neuronhálózati zavarok – ismeretlen ok, komplex

Pl. schizophreniában – katatón állapot

Neurodegeneratív kórképek

Pl. Parkinson-kór, stb., lásd később

Gyógyszermellékhatások

Pl. atropin – dyskinesia, haloperidol – Parkinson sy.


A neurodegeneráció definíciója A neuronok pusztulása, amely a funkciók progresszív

romlásához vezet Okok:

Az excitátoros aminosavak túlzott működése → apoptosis Oxidatív stressz

Etiológia Autoimmun folyamat Prion Vrusfertőzés Metabolikus zavarok Öröklődés Trauma Arteriosclerosis Gyulladásos betegségek


A legfontosabb kórképek

Parkinson-kór

Alzheimer-kór

Huntington chorea

Vaszkuláris dementia

Wilson-kór

Sclerosis multiplex (autoimmun betegség)

Amyotrophiás lateralsclerosis (ALS)

Spinalis muscularis atrophia (SMA)


Parkinson-kór

James Parkinson hat paralysis agitans esetet publikált 1817-ben

Tünetek:-Akinesia/hypokinesia-Izomrigiditás-Nyugalmi tremor-Tartási instabilitás

ART klasszifikáció:-Akinetikus-rigid forma – rossz prognózis -Tremor-domináns forma – lassú progresszió


A Parkinson-kór patofiziológiája Multiszisztémás betegség

Fő lézió: a substantia nigra pars compacta (SNpc) dopamintermelő sejtjeinek pusztulása, ez aneurotranszmitter felelős a bazális ganglionok excitátorosés gátló transzmitterei felszabadulásának szabályozásáért

Számos egyéb agyi struktúra érintett, ami magyarázza a motoros és egyéb tünetek megjelenését

Prevalencia: ~ 1 % 65 év felett

Az esetek 10%-a 40 éves kor körül kezdődik

Etiológiája ismeretlen Környezeti tényezők

Genetikai faktorok

Az egyetlen ismert kockázati tényező az életkor


A Parkinson-kór elméletei

1. Oxigén szabadgyökök neurotoxicitása – SOD diszfunkció oxidatív stresszhez vezethet. A

dopamint a MAO-B metabolizálja – szabad oxigén gyökök képződnek

→ a dopamin „dopaminerg neuronkiller”

Ez magyarázhatja a tipikus életkorban megjelenést (60 év körül)

2. Vírusfertőzés – a spanyolnátha járvány után jelentkező encephalitis letargica a bizonyíték

3. Toxicitás elmélet– az MPTP szelektív toxicitása támogatja (eredetileg kábítószer szennyező anyag)


A Parkinson-kór terápiája

Dopamin oldal

Szubsztitúció (levodopa)

MAO-B gátlók

Dopamin agonisták

COMT gátlók

Amantadin

Acetilkolin oldal

Centrális kolinolítikumok


Szubsztitúciós terápia – levodopa

Dopaminhiány → a prekurzor levodopát adjuk (a dopamin nem jut át a vér-agy gáton)

Farmakokinetika: Jó felszívódás

Csúcskoncentráció (tmax): 1-2 óra

Felezési idő: 1-3 óra

Csak 1-3% jut be az agyba a gyors perifériás metabolizmus miatt (DOPA-dekarboxiláz)


Szubsztitúciós terápia – levodopa A penetráció fokozása:

Kombináció perifériás DOPA-dekarboxilázgátlóval – carbidopa, benserazid

A penetráció 12%-ig fokozható → a levodopadózis negyedrészre csökkenthető a monoterápiához képest


Szubsztitúciós terápia – levodopa Mellékhatások

Akut perifériás: hányinger, hányás (tolerancia alakul ki ellenük), arrhythmiák, ortosztatikushypotónia

Akut centrális: depresszió, psychosis (paranoid reakciók), agitáció, szorongás, rémálmok

Krónikus: gyorsul a progresszió (jelenleg ezt megkérdőjelezik) End of dose jelenség – hatástartam rövidül–

keskenyebb dozírozási intervallumok

On-off jelenség – levodopa indukálta dyskinesia(choreoathetoid dyskinesia) on fázisban – akinesia offfázisban. Normál mozgás nem biztosítható.


MAO-B gátlók Selegilin [ (-)-deprenyl ]

Rasagilin

Safinamid

A dopamin metabolizmus gátlása

A selegilin neuroprotektív (fokozza a scavangerfunkciót – szuperoxid dizmutáz és katalázaktivitás)

Egyéb selegilin indikációk: Alzheimer-kór, depresszió (USA)


Dopamin D2-agonisták Ergot származékok:

bromocryptin, cabergolin

Nem-ergot származékok:

Pramipexol (per os), ropinirol (per os), rotigotin(tapasz), apomorphin (injekció)

Mellékhatások:

Hasonlóak a levodopához: hányinger, hányás, obstipáció, dyspepsia, ortosztatikus hipotónia, arrhythmiák, dyskinesia, zavartság, hallucinációk, téveszmék, impulzuskontroll zavarok (szerencsejáték, shoppingolás, hiperszexualitás)


COMT-gátlók Megnyújtják a levodopa hatását

Entacapon, Opicapon

Gátolja a levodopa (!) COMT katalizálta perifériás metabolizmusát

Csökkentik a motoros fluktuációk intenzitását

Tolcapon

Hasonló hatás centrális komponenssel is

Hepatotoxikus


Amantadin Eredetileg antivirális gyógyszer (influenza

prevenció)

Bizonytalan mechanizmus: Fokozza a dopamin szintet a reuptake gátlásával

vagy stimulálja a felszabadulást és a szintézist

NMDA-antagonista

Adenozin A2A-receptor antagonista→ D2-mediált hatások dizinhibíciója

Gyengébb mint a levodopa, tolerancia alakul ki ellene

Terápiás fontosság akinetikus krízisben (infúzió)

Főleg pszichés mellékhatások


Centrális kolinolítikumok Acetilkolin M-receptor antagonisták

Jó KIR penetráció

Procyclidin, biperiden, metixen, trihexyphenidyl, orphenadrine, dexethimid, benztropin

Főként gyógyszer-indukálta Parkinson szindrómában

Jó hatás tremorra és rigiditásra, minimális hatás hypokinesia ellen

Atropin-szerű mellékhatások


Huntington chorea Öröklődő – autoszomális domináns Komplex extrapyramidális motoros és viselkedés

változások Choreoathetoid dyskinesia (valószínűleg a striatonigrális

GABA-erg pálya degenerációja miatt) Kognitív és konatív károsodások (romló döntéshozatal,

absztrakt gondolkodás csökkenése, helyes viselkedés inditásának, helytelen viselkedés gátlásának károsodása, személyiségváltozás, dementia)

Kezelés: GABA-erg szerek: baclofen, benzodiazepinek (off label) Tetrabenazin (monoamin deplétor) Antipszichotikumok (pl. haloperidol, tiaprid)


Alzheimer-kór Dementia (DSM-5: neurocognitiv zavar): a kognitív

funkciók (gondolkodás, memória) folyamatos és fokozatos romlása. Később az érzelmi élet is károsodik (affektív zavar) és csökkennek a motivációk

Az Alzheimer kór gyakori – a dementia esetek kb. 60%-a. Először a rövidtávú memória romlik.

Lehetséges okok/ kockázatok: Genetikai öröklődés: 49% - 79%

Koponyasérülés

Depresszió

Hypertónia


Az Alzheimer-kór tünetei A rövidtávú memória romlása

Apraxia (probléma a motoros tevékenységek kivitelezésével, pl. öltözködés)

Nyelvi problémák (egyre kevesebb szó használata, a beszéd folyékonysága csökken, akadozik)

Később mozgászavarok, hosszútávú memória is romlik

Viselkedésváltozások (aggresszió, irritabilitás, hangulati ingadozások)

Extrém apátia, mozdulatlanság


Az Alzheimer-kór okai Genetika

Kolinerg elmélet - csökkent ACh transzmisszió a hipocampusban

Amyloid elmélet – patológiás -amyloidfelhalmozódás – amyloid related protein aktiválja a „halál receptorokat”

Tau-hipotézis – halálútvonal aktiválás, mikrotubulusdezintegráció, a citoszkeleton összeomlik

Fém nyomelemek zavara– aluminium (erősen megkérdőjelezik)


Az Alzheimer-kór kezelése Acetilkolinészteráz bénítók

Rivastigmin

Donepezil

Galantamin

NMDA antagonista Memantin

Egyéb kezelési lehetőségek (klinikai vizsgálatok) Amyloid vakcina – az immunrendszer ismerje fel a -

amyloidot – egyelőre nincs siker

Amyloid ellenes antitest – egyik sem hatott


Vaszkuláris dementia Egyéb elnevezések: vascular cognitive impairment, multi-

infarct dementia (MID) Ok: többszöri mikrostroke-ok Tünetek: a kognitív funkciók gátlása (memória, tanulás,

absztrakciós képesség), mozgászavarok (bradykinesia), néha dysarthria (nehéz beszéd), aphasia(beszédképtelenség)

Kezelés: Hasonló az Alzheimer-kór kezeléséhez (ez nálunk nem

jellemző Gingko biloba Nootrop szerek (”agyfényesítők”): piracetam, vinpocetin,

nicergolin


Wilson-kór Autoszomális recesszív öröklődés

A szervezetben réz (Cu, cuprum) halmozódik fel

Fő szervi érintettség: máj és agy Neurológiai tünetek: tremor, dysarthria, rigiditás

(Parkinson-szerű tünetek); személyiségváltozás; kognitív romlás (frontális lebeny tünetek); epileptiformgörcsök; psychosis

Máj: portális hypertónia, esophagus varixok, cirrhosis, hepatocelluláris carcinoma

Kezelés: D-penicillamin, trientin (fémkelátorok); Zn(cink), rézszegény diéta


Amyotrophiás lateralsclerosis (ALS) Motoneuron degeneráció – mind centrális, mind

perifériás

Kevert, progresszív spasztikus és petyhüdt (paralítikus) bénulás (gyors, agresszív betegség, túlélés 2-4 év)

Kezelés: riluzol – Na+- csatorna blokkoló, a túlélést átlagosan 2 hónappal nyújtja meg


Spinalis muscularis atrophia - SMA Genetikai eredetű betegség – az smn gén hibája

okozza

Tünetek: fokozatos izomsorvadás, izomgyengeség a motoneuronok pusztulása miatt – nyak, törzs, majd végtagok, végül légzőizmok

Prognózis – típusai szerint kisgyerekkortól felnőttkorig


Az SMA kezelése Terápia:

nusinersen (Spinraza®) siRNS, antisense oligonucleotid, növeli az exon 7 spinalis

inklúzióját az SMN2 (survival motor neuron gén) mRNS-be (gátolja az intron 7-ben lévő ISS-N1 (intronic silencing site) szekvenciát

injekció, telítés után 4 havonta

Mellékhatások: fejfájás, hányás, hátfájdalom

onasemnogene-abeparvovec (Zolgensma®) adeno-asszociált vírus vektor alapú génterápiás készítmény

humán SMN gént visz be

Mh: súlyos akut májkárosodás


semmelweis egyetem farmakológiai és farmakoterápiásintézet · 2020. 2. 26. ·...

Documents