semochkin mds may2016

Рефрактерная анемия – дефект лечения или дисплазия кроветворения:

диагностика и возможности терапии

Семочкин С.В. РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва Нижний Новгород, 12.05.2015

Миелодиспластические синдромы (МДС)

МДС – это гетерогенная группа клональных гематологических заболеваний, возникающих на уровне стволовой гемопоэтической клетки и характеризующиеся:

дисплазией миелоидного ростка кроветворения

цитопениями, которые развиваются вследствие неэффективности кроветворения

риском трансформации в острый миелоидный лейкоз (до 30% случаев)

Rollison DE, et al. Blood 2008;112(1):45-52

0,1 0,4 0,9 0,8 1,2

3,7

6,8

8,5

10,3 10,6 9,8

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

< 40 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥ 85

Мужчины Женщины Оба пола

На

10

0 0

00

нас

еле

ни

я

Возраст, лет

Semochkin SV, et al. Georgian Med News 2016;252:108-115.

Заболеваемость МДС в Москве в 2010 г

Медиана возраста: 71,5 года Заболеваемость: 2,0 /100 000

МДС: гематологические признаки

Периферические цитопении:

─ Анемия (95%)

─ Нейтропения (56%)

─ Тромбоцитопения (44%)

Для подтверждения диагноза необходимо наличие признаков дисплазии как минимум в одной миелоидной клеточной линии:

─ Дисплазия (от греч. «δυσ» (dys) – нарушение и «πλάθω» (plaseo) – образую), т.е. неправильное развитие клеток, тканей, органов или частей тела


Дизэритропоэз: дисплазия клеток эритроидного ряда

Анизо- и пойкилоцитоз

Мегалобластоидный тип кроветворения

Многоядерность эритрокариоцитов

Кольцевые сидеробласты

Межцитоплазмати-ческие мостики

Вакуолизация цитоплазмы

Асинхронизм созревания ядра и цитоплазмы

Мегалобластоидные эритроидные предшественники с неправильными ядрами, многоядерные формы

Дизэритропоэз можно увидеть при:

В12/фолатдефицитная анемия

Врожденная дизэритропоэтическая анемия

Аутоиммунные гемолитические анемии

Пароксизнальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)

Алкогольная интоксикация

Вирусные инфекции (гепатиты С и В, ВИЧ, ЭБВ, парвовирус В19)

Инфекционные заболевания (туберкулез, малярия, лейшманиоз)

Отравление бензином, свинцом и другими тяжелыми металлами

Как проявления паранеопластических реакций, в том числе при вовлечении костного мозга при лимфомах и лейкозах

Аутоиммунные заболевания (СКВ, аутоиммунный тиреоидит)

Дефицит меди и/или избыточное поступление цинка с пищей

Савченко В.Г., и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению МДС. Гематология и трансфузиология 2016: 1(прил.4):1-32

Минимальные диагностические критерии МДС

Предпосылки для постановки диагноза:

─ ≥ 1 постоянной цитопении

• (Hb < 100 г/л, АЧН < 1.500/мкл, PLT < 100.000/мкл)

─ Нет других гематологических и негематологических заболеваний, которые могли бы объяснить цитопению и дисплазию

Окончательные критерии МДС:

─ Дисплазия ≥ 10% в любой из эритроидной, нейтрофильной или мегакариоцитарной клеточных линий в мазках костного мозга ИЛИ

> 15% кольцевых сидеробластов (окрашивание на железо)

─ 5-19% бластных клеток в костном мозге

─ Характерные цитогенетические поломки (традиционное кариотипирование или FISH)

Valent P, et al. Leuk Res. 2007;31:727-736.

Прогностическая шкала IPSS

Баллы: 0 0.5 1.0 1.5 2.0

Бласты КМ, % < 5 5-10 - 11-20 21-30

Цитогенетика* Хорошая Промежут. Плохая - -

Цитопении 0-1 2-3 - - -

РИСК:

Низкий: 0 баллов

Промежуточный-1: 0.5-1.0

Промежуточный-2: 1.5-2.0

Высокий: ≥ 2.5

Цитогенетика: Хорошая – норма, 5q-, 20q-, -Y

Промежуточная – ни плохая, ни хорошая Плохая – комплексные поломки, -7, 7q-

Цитопения: Hb < 100 г/л АЧН < 1.5 х 109/л PLT < 100 х 109/л

Greenberg P., et al. Blood. 1997;89(6):2079-88

Цитогенетическая классификация R-IPSS

Прогноз %* Цитогенетика Медиана ОВ (лет)

Медиана 25% ОМЛ (лет)

Очень хороший

3-4% -Y, del(11q) 5,4 НД

Хороший 66-72%

Норма, del(5q), del(12p), del(20q), двойные, включая

del(5q) 4,8 9,4

Промежуточный 13-19%

del(7q), +8, +19, i(17q), любые другие одиночные

или двойные независимые клоны

2,7 2,5

Плохой 4-5%

-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), двойные, включая

-7/del(7q), комплекс: 3 поломок

1,5 1,7

Очень плохой

7% Комплексные: > 3 поломок 0,7 0,7

Выборка из баз данных IWG-PM (n = 7012) и Schanz, et al (n = 2754)

Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465. Schanz J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:820-829.

Прогностическая шкала R-IPSS

Баллы 0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0

Цитогенетика Очень

хорошая -- Хорошая -- Промеж. Плохая

Очень плохая

Бласты КМ (%)

≤ 2 -- 2,1-4,9 -- 5-10 > 10 --

Hb (г/л)

≥ 100 -- 80-99 < 80

PLT (тыс./мкл)

≥ 100 50-99 < 50 -- -- -- --

АЧН (тыс./мкл)

≥ 0,8 < 0,8 -- -- -- -- --

Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465.

РИСК (баллы): ─ Очень низкий: ≤ 1,5 ─ Низкий: 2,0-3,0 ─ Промежуточный: 3,5-4,5 ─ Высокий: 5,0-6,0 ─ Очень высокий: > 6,0

Цели терапии МДС

Аллогенная ТКМ – единственный метод лечения МДС, обладающий курабельным потенциалом:

В основном невыполнима в следствии пожилого возраста, сопутствующей патологии и токсичности самой процедуры

Для большинства больных целями лечения являются:

Улучшение гематологических показателей

Уменьшение тяжести клинических проявлений

Снижение потребности в трансфузиях компонентов крови

Уменьшение риска трансформации в ОМЛ

Повышение продолжительности жизни

Улучшение качества жизни

Приблизительная продолжительность жизни (медиана, годы) пациентов с МДС

после аблативной аллогенной ТКМ

IPSS Время проведения ТКМ Время до

прогрессирования Сразу Через 2 года

Низкий 6,5 6,9 7,2

Промежуточный-1 4,6 4,7 5,2

Промежуточный-2 4,9 3,2 2,8

Высокий 3,2 2,8 2,8

Медиана возраста больных: 42 года Эти данные используются FDA для сравнительного анализа

эффективности препаратов или схем для лечения МДС

Cutler C, et al. Blood 2004;104:579-582

Выбор терапии МДС

Стратификация на группы риска в соответствии с IPSS

Низкий / промежуточный-1

Промежуточный-2 / высокий

IPSS-R: очень низкий, низкий, промежуточный

WPSS: очень низкий, низкий, промежуточный

IPSS-R: промежуточный, высокий, очень высокий

WPSS: высокий, очень высокий

МДС низкого и промежуточного-1 риска (IPSS)

c клинически значимыми цитопениями

Анемия Тромбоцитопения,

нейтропения

del(5q) ± другие

цитогенетические

аномалии

Нет del(5q)

Леналидомид

Уровень

эритропоэтина

сыворотки, мЕ/мл

≤ 500 > 500

1. Эпоэтин альфа Г-КСФ

2. Дарбепоэтин альфа ± Г-КСФ

Азацитидин,

децитабин

Низкая вероятность

ответа

Высокая вероятность

ответа на АТГ*

Антитимоцитарный глобулин

(АТГ), циклоспорин А

Адаптировано из: Савченко В.Г., и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению МДС. Гематология и трансфузиология 2016: 1(прил.4):1-32с

Эритропоэтины при МДС

Частота ответа на эритропоэтины при МДС ниже, чем при других гемобластозах:

─ В среднем отвечают лишь 16-20% больных1

─ Предикторами хорошего ответа на ЭПО является2:

низкий уровень эндогенного ЭПО в крови (<500 Ед./л)

все варианты МДС кроме РАКС

ограниченная потребность в гемотрансфузиях (< 2 единиц эритроцитной массы/мес.)

Ответ на ЭПС улучшается при комбинировании с Г-КСФ

(частота ответов >40%)3

1. Ludwig H. Semin Oncol. 2002;29(3 suppl 8):45-54.

2. Hellström-Lindberg E. Br J Haematol. 1995;89:67-71.

3. Casadevall N, et al. Blood. 2004;104:321-327.

Леналидомид

Структурный аналог талидомида

Стимулирует NK-клеточный иммунитет и запускает пролиферацию Т-клеток

Угнетает адгезию опухолевых клеток к строме костного мозга

Ингибирует:

─ ИЛ-6, ФНОα, ФРСЭ ─ Ангиогенез ─ Циклооксигеназу-2

─ Клон клеток с del(5q)

Стимулирует нормальные эритроидные клетки костного мозга

Опухоль

Метастазирование

Ангиогенез

T-клетки

Л/узел

Факторы иммуносупрессии, продуцируемые опухолью

Клетки опухоли

Опухолевая масса

Макрофаги

g T клеткиl

T клетки

Yasui H., et al. Curr Pharm Biotechnol. 2006;7:381-393

Kalmadi S., et al. Drugs Today. 2007;43:85-95

Цели исследования: Основная: трансфузионная независимость (ТН) ≥ 26 нед. Второстепенные: длительность ТН, прогрессия в ОМЛ, побочные эффекты

Критерии:

IPSS низ./пр.1

Del(5q)

Зависимые от

трансфузий

Не получали

леналидомид

Стратификация

IPSS

Комплексная

Еще 52 недели

Открытое лечение

Стр

ати

фи

кац

ия

Оц

енка

отв

ета

Ранд

ом

иза

ция

Леналидомид р.о. 10 мг/день 21 день 28-дневного цикла

Леналидомид р.о. 5 мг/день 21 день 28-дневного цикла

Двойное слепое

Недели 0 4 8 12 16

Ответ

Нет ответа

Вне анализа эффективности

Плацебо

Fenaux P, et al. Blood 2011;118:3765-3776

Исследования MDS-004 (III фаза)

N=205

MDS-004: ответ на терапию

5,9

0,0 0,0

42,6

16,6

26,0

56,1

29,4

50,0

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

ТН ≥ 26 нед. ПЦО ПЦО + ЧЦО

Отв

ет,

%

Плацебо

Лен 5 мг

Лен 10 мг *

Fenaux P, et al. Blood 2011;118:3765-3776

*

*

*

*

*

* P<0,001 по сравнению с

плацебо

MDS 003/004: предикторы достижения ТН

List A, et al. ASCO 2011. Abstract 6522.

Факторы прогноза

ТН ≥ 26 недель

Однофакторный Многофакторный

Hazard P= Hazard P=

Доза леналидомида (10 мг vs 5 мг) 1.108 < 0.0001 1.080 0.0014

Возраст (> 65 vs ≤ 65 лет) 0.716 0.1734

Пол (мужской vs женский) 0.717 0.1973

Длительность анамнеза, > 2 лет 0.897 0.6947

Трансф. завис. (≤ 4 ед. ЭМ / 8 нед. vs >) 0.821 < 0.0001 0.861 0.0022

Тромбоциты (≥ 150x109/л vs < 150) 2.481 0.0008 1.662 0.0955

АЧН, x 109/L 1.034 0.4970

Hb, g/dL 1.155 0.1687

Миелобласты (≥ 5% vs < 5%) 0.753 0.3910

Цитопении (2 или 3 vs 1) 0.820 0.0411

Del5q (≥1 доп. поломки vs изолир. del5q) 0.525 0.0197 0.532 0.0375

МДС-003/004: Леналидомид улучшает ОВ

Результаты Леналидомид

(n = 295)

Только трансфузии

(n = 125)

Прогрессия в ОМЛ:

2-летняя кумулятивная частота, % 7 12

5-летняя кумулятивная частота, % 23 20

Медиана времени до трансформации Не достигнута Не достигнута

Общая выживаемость (ОВ):

2-летняя, % 90 74

5-летняя, % 54 41

Медиана ОВ, лет (ДИ 95%) 5.2 (4.5-5.9) 3.8 (2.9-4.8)

Факторы, ассоциирующиеся с риском трансформации в ОМЛ: > 1 цитогенетической поломки помимо

del(5q) % бластов костного мозга Количество трансфузий

Факторы, ассоциирующиеся с низким риском смерти: терапия леналидомидом женский пол высокий уровень Hb число тромбоцитов

Kuendgen A, et al. ASH 2011. Abstract 119.

Клинический случай

Женщина, 1957 г.р.

Дебют заболевания в 03.2008 г. с нарастающей общей слабости, одышки при физической нагрузке

Объективно: ECOG 1.0, печень, селезенка, периферические л/узлы не увеличены

Общий анализ крови:

Hb – 79 г/л (MCV 108, MCH 39)

WBC – 3,0 х 109/л

Абсолютное число нейтрофилов – 1,7 х 109/л

PLT – 612 х 109/л

Уровень ЭПО в сыворотке: 530 ед./л

Морфология костного мозга (2008)

Бластные клетки: 1,2 и 2,2%

Пунктат клеточный. Гиперплазия эритроидного и мегакариоцитарного ростков. Гранулоцитарный - сужен.

Дисранулоцитопоэз: гипогранулярные формы

Дисэритропоэз: неровные контуры клеток, двухъядерные формы

Дисмегакариоцитопоэз: множество мелких ядер в мегакариоците

Кариотип: 46, ХХ


Баллы 0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0





≤ 2 -- 2,1-4,9 -- 5-10 > 10 --

Hb (г/л)

≥ 100 -- 80-99 < 80


≥ 100 50-99 < 50 -- -- -- --


≥ 0,8 < 0,8 -- -- -- -- --



Клинический диагноз (2008): МДС, рефрактерная анемия, низкого риска (IPSS-R =2,5)

Как лечить?

А. Эритропоэз-стимулирующие агенты

В. Гипометилирующие агенты

С. Наблюдение и трансфузии эритроцитарной массы по

мере необходимости

1-я линия терапии (2008):

Терапия α-ЭПО в дозе 40 000 МЕ/неделю (≈ 6 мес.)

Сохраняется потребность в гемотрансфузионной поддержке

Децитабин – 6 циклов

─ 15 мг/м2 в/в за 3 часа каждые 8 часов в течение 3 дней

Эффективность: полный гематологический ответ, трансфузионная независимость в течение 8 мес.

Рецидив: 04.2010

─ Повторное назначение децитабина: без эффекта

2-я линия терапии (2009):

Клональная прогрессия МДС

Нарастает тяжесть анемического синдрома Требуется трансфузия ≥ 4 ед. эритроцит. массы/месяц


Hb – 47 г/л (MCV 78, MCH 29)

WBC – 3,9 х 109/л, АЧН – 1,5 х 109/л

PLT – 351 х 109/л

Миелограмма (11.2011): Бласты 2,0%

Клеточность в норме, дисплазия 3-х ростков

Кариотип (11.2011): 46, XX, del(5)(q13q33) [4]

47, XX, +8 [1]

46, XX [15]

МДС, 5q- синдром, низкий риск (2011):

Исходно: Леналидомид (с 06.2012 по 07.2014)

Анализ крови:

Hb – 47 г/л (ТЗ ≥ 4 ед./мес.)

WBC – 3,9 х 109/л

PLT – 351 х 109/л

Миелограмма:

Бласты 2,0%, дисплазия +

Кариотип:

46, XX, del(5)(q13q33) [4]

47, XX, +8 [1]

46, XX [15]

Анализ крови (через 4 нед.):

Hb – 143 г/л (ТЗ - нет)

WBC – 3,4 х 109/л

PLT – 156 х 109/л

Миелограмма (6 мес.):

Бласты 4,0%, дисплазия +

Кариотип (6 мес.):

46, XX [15]

FISH: del5q не выявлено

Режим назначения леналидомида

Рекомендуемая стартовая доза:

10 мг/день постоянно или

10 мг/день 1-21 день каждые 28 дней1,2

В конкретной ситуации:

25 мг через день → 25 мг х 2 раза в неделю

Нежелательные явления:

Нейтропения 3 степени

Инфекционный осложнений не было

Коррекция нежелательных явлений:

Снижение дозы до 25 мг 2 раза в неделю

Г-КСФ - одна инъекция в неделю

1. List A, et al. N Engl J Med. 2006;355:1456-1465. 2. Fenaux, P, et al. Blood. 2011;118:3765-3776.

Алло ТГСК выполнима

МДС промежуточного-2 и высокого риска

(IPSS, 1997)

Азацитидин (кат. 1),

Децитабин (кат. 2а)

ТГСК не

выполнима

Донор доступен

→ Алло ТГСК

Рецидив

Азацитидин,

Децитабин

Донор не

доступен

Азацитидин (кат. 1),

Децитабин (кат. 2а)

ПХТ

Адаптировано из: Савченко В.Г., и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению МДС. Гематология и трансфузиология 2016: 1(прил.4):1-32

Гиперметилирование ДНК при МДС

Метилирование ДНК регулируется ферментом ДНК-метилтранзферазой (ДМТ)

Метильные группы прикрепляются к ДНК в области промоторных зон (островки CpG)

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148–59

Цитозин

5’ метилцитозин

Генотип (ДНК)

Эпигенотип

МДС

Гиперметилирование ДНК в опухолевых клетках приводит к молчанию генов-онкосупрессоров

«Молчание» гена Опухоль

Ген - онкосупрессор Нормальная ткань

Сотни островков CpG метилированы во всех типах опухолевых клеток

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148–59

Азацитидин (5-азацитидин)

Децитабин (5-аза-2’-дезоксицитидин)

Активный транспорт нуклеозидов через клеточную мембрану

5-азацитидин 5-аза-2’-дезоксицитидин

CNT1 CNT1

5-аза-ЦМФ

5-аза-ЦДФ

5-аза-ЦТФ

РНК

5-аза-дезокси-ЦМФ

5-аза-дезокси-ЦДФ

5-аза-дезокси-ЦТФ

ДНК

Редуктаза

ДНК-полимераза РНК-полимераза

Yang X, et al. Trends Pharmacol Sci. 2010:31(11):536-546

Цитидинкиназы

Азацитидин (5-AZA) (n = 179)

75 мг/м2/день в течение 7 дней каждые 28

дней

Рандомизация

BSC проводилась для каждой группы.

Лечение продолжалось до возникновения нежелательных побочных реакций, или до перехода болезни в стадию ОМЛ, или до прогрессирования заболевания

Высокий риск МДС

(n = 358)

ТМЛ – традиционные методы лечения по выбору врача (n = 179)

1. Только BSC (оптимальная симптоматическая терапия) – 59%

2. Н.д. Ara-C (20 мг/м2/день в течение 14 дней каждые 28-42 дня) – 27%

3. Стандартная химиотерапия (7 + 3) – 14%

Fenaux P, et al. Lancet Oncol. 2009;10:223-32.

AZA-001: дизайн исследования

Медиана ОВ: 24,5 мес. против 15,0 мес.

P < 0,0001; HR 0,58; 95% ДИ 0,43–0,77

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Время с момента рандомизации (мес)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Об

щая

вы

жи

вае

мо

сть,

%

ТМЛ

AZA

24,5 мес

15,0 мес

50,8% 26,2%

AZA-001: общая выживаемость

Fenaux P, et al. Lancet Oncol. 2009;10:223-32.

* Больные были стратифицированы на сбалансированные группы с учетом статуса по ECOG, уровня ЛДГ, Hb, числа трансфузий эритроцитарной массы и отсутствия или наличия –7/del(7q)

Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32

0

5

10

15

20

25

30

Сопр.терапия м.д. AraC 7+3

Мед

иан

а О

В (

ме

с.)

Азацитидин ТМЛ

HR*=0.58

p=0.0045

HR*=0.76

p=0.51

HR*=0.36

p=0.0006

21.1

11.5

24.5

15.3

25.1

15.7

24.5 мес.

15.0 мес.

AZA-001: AZA против ТМЛ

Клинический случай №2

Мужчина, 69 лет (2011)

Жалобы: нарастающая в течение 4-6 недель общая слабость, одышка при физической нагрузке

Анамнез:

По профессии строитель, в течение 20 лет возможен контакт с бензолом. Последние 4 года не работает.

Страдает бронхиальной астмой в течение 15 лет, ХОБЛ, принимает ингаляционные кортикостероиды

Курил в течение 20 лет по 1 пачке сигарет в день, последние 10 лет не курит. Алкоголь в пределах социальных рамок.

Клинический случай (продолжение)

Братьев и сестер нет. Дети взрослые, здоровы. О матери известно, что страдала гипертонической болезнью. Отец умер в 85 лет от рака предстательной железы.


Hb – 90 г/л (MCV, MCH – норма)

WBC – 3,0 х 109/л


PLT – 200 х 109/л

Уровень ЭПО в сыворотке: 380 Ед/л

Морфология костного мозга

Клеточность - 70-90%.

Соотношение миелоидного и эритроидного ростков – 1 : 1. Гипоплазия эритроидного ростка. Нормальное количество мегакариоцитов.

Гранулоцитопоэз: встречаются гипогранулярные формы

Эритропоэз: дисплазия (неровные контуры клеток, двухядерные формы)

Диссинхронизация созревания ядер клеток эритроидной линии

Мегакариоцитопоэз: дисплазия (разделение ядер на доли, микроформы)

Бластные клетки – 3%

Окончательный диагноз

МДС. Рефрактерная анемия с мультилинейной дисплазией и моносомией хромосомы 7

IPSS (1997):

Бласты 3% – 0

Моносомия 7 – 1,0 балл

1- ростковая цитопения – 0

45 XY, -7 Промежуточный - 1

Прогностическая шкала IPSS

Баллы: 0 0.5 1.0 1.5 2.0

Бласты КМ, % < 5 5-10 - 11-20 21-30

Цитогенетика* Хорошая Промежут. Плохая - -

Цитопении 0-1 2-3 - - -

РИСК:

Низкий: 0 баллов

Промежуточный-1: 0,5-1,0

Промежуточный-2: 1,5-2,0

Высокий: ≥ 2,5

Цитогенетика: Хорошая – норма, 5q-, 20q-, -Y

Промежуточная – ни плохая, ни хорошая Плохая – комплексные поломки, -7, 7q-

Цитопения: Hb < 100 г/л АЧН < 1,5 х 109/л PLT < 100 х 109/л

Greenberg et al, 1997


Баллы 0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0





≤ 2 -- 2,1-4,9 -- 5-10 > 10 --

Hb (г/л)

≥ 100 -- 80-99 < 80


≥ 100 50-99 < 50 -- -- -- --


≥ 0,8 < 0,8 -- -- -- -- --



Как я считал в 2011 году:

Ответ А. Эритропоэтины - самый лучший выбор. Отсутствие зависимости от трансфузий и уровень эндогенного ЭПО < 500 ед./л позволяют рассчитывать на хороший ответ

Ответ В. Гипометилирующие агенты – субоптимальный выбор для впервые выявленного МДС промежуточного-1 риска по IPSS (1,0 балл):

─ Длительный период без прогрессирования

─ Риск токсичности превышает пользу

Ответ С. Возможная опция, но трансфузии эритроцитов несут риск вирусных инфекций и перегрузки железом. ЭПО более эффективны

Ответ на эритропоэтин:

Назначен α-ЭПО в дозе 40 000 МЕ/неделю

Через 4 недели уровень Hb повысился до 110 г/л

Ответ продержался около 10 месяцев, но затем:

─ Уровень Hb стал снижаться, не реагируя на повышение дозы ЭПО до 80 000 МЕ/неделю


Hb – 73 г/л

WBC – 1,1 х 109/л


PLT – 80 х 109/л

Клональная прогрессия

К.м. гиперклеточный

3-х линейная дисплазия

Бласты с интервалом в 2 недели 17 и 19%.

Дополнительные хромосомные поломки:

- 45, XY, add(6)(q21),-7, add(16)(q22),del(17)(p11.2)

Вывод: требуется начало интенсивного лечения

R-IPSS: ОВ и время до трансформации в ОМЛ

Общая выживаемость (ОВ) Время до трансформации в

ОМЛ (25%)

Schanz J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:820-829.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Ве

ро

ят

но

сть

350 50 100 150 200 250 300

Месяцы

Очень хороший (n = 81; соб. 34)

Хороший (n = 1809; соб. 890)

Промежуточный (n = 529; соб. 312)

Плохой (n = 148; соб. 109)

Очень плохой (n = 187; соб. 158)

Log-rank P < 0.001

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Ве

ро

ят

но

сть

350 50 100 150 200 250 300

Месяцы

Очень хороший (n = 72; соб. 6)

Хороший (n = 1611; соб. 284)

Промежуточный (n = 457; соб. 145)

Плохой (n = 129; соб. 56)

Очень плохой (n = 167; соб. 47)

Log-rank P < 0.001

0 0

2-я линия терапии: Азацитидин (AZA) 75 мг/м2 по 7 дней каждые 4 недели:

─ Хорошая переносимость: п/э миелосупрессия не потребовавшая госпитализации

─ Трансфузии эритроцитной массы – 2 дозы каждые 2-3 недели

─ После 5 циклов AZA потребность в трансфузиях отпала

В общем анализе крови после 5 циклов AZA:

Hb – 101 г/л

WBC – 3,8 х 109/л


PLT – 188 х 109/л

В костном мозге:

─ Бласты – 4%

─ Гиперклеточный, остаются признаки дисплазии

─ В 10/20 сохраняются прежние поломки, однако, в остальных – нормальный кариотип 46, XY

Эволюция заболевания:

Проведено 12 циклов AZA и показатели крови вновь ухудшились:

Hb – 78 г/л

WBC – 2,0 х 109/л


PLT – 52 х 109/л

В костном мозге:

─ Бласты – 12%

─ 20/20 метафаз комплексные хромосомные поломки

Пациенту проведен 1 цикл малых доз цитарабина (МДЦ 28):

─ тяжелая миелосупрессия, инфекции, высокая потребность в трансфузиях, длительная госпитализация

Методы диагностики и лечения МДС

N=201

Медиана возраста – 71,5 года

‒ Разброс: 23,9-93,7

Женский пол – 54,2%

Медиана ЛДГ 258 (96-2485) ед./л

Презентация:

- Анемия – 95%

- Нейтропения – 56%

- Тромбоцитопения – 44%

Цитогенетический вариант определен у 38 (19%) больных:

− Благоприятный – 28

− Промежуточный – 6

− Плохой - 4

69

60

2

20

12

38

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Выбор терапии

Чи

сло

пац

иен

тов

ЭП – эритропоэтины СТ – сопроводительная терапия ГА – гипометилирующие агенты ПТ – паллиативная терапия

Low High


Заключение

Регистрируемая заболеваемость МДС в Москве в 2010 году составила

2,0 случая на 100 000 населения:

─ Заболеваемость в 1,5-2,0 раза ниже чем в США и странах Евросоюза,

возможно, вследствие ограниченных возможностей использования

молекулярных и генетических методов диагностики

Леналидомид применяется для лечения трансфузионно-зависимых пациентов с МДС низкого риска с del5q

Азацитидин – улучшает ОВ больных с МДС по сравнению с

традиционной терапией не зависимо от ответа, неблагоприятной

цитогенетики, возраста и сопутствующей патологии

─ Токсичность препарата не превышает таковую при лечении другими

препаратами, он может применяться амбулаторно

Спасибо за внимание!

Сёмочкин Сергей Вячеславович +7-916-154-12-33 [email protected]

semochkin mds may2016

Education