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Servicio de Clinica Medica

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Quimioterapia intraperitoneal hipertermica:Controversias en la aprobación de una practica

Dr. Ariel PerelszteinSección Farmacología Clínica

Servicio de Clínica MédicaHospital Italiano Buenos Aires

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Sección de Farmacología Clínica

• Consultas

– Industria

– Protocolos guiados por el investigador

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Consulta desde cirugía

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…”Me gustaría conocer los mecanismos para que la

Quimiotrapia IntraperitonealHipertérmica, sea reconocida

por las obras sociales”…

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…”Bueno, averiguaremos sobre el tema, evaluaremos en qué

etapa está, y nos reunimos para contestarle”…

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HIPEC

• Terapia “adyuvante” a la cirugía de la carcinomatosisperitoneal

• Instilación de quimioterapia “calentada” intraperitoneal, luego de la cirugía.

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Quimioterapia hipertérmica intraperitoneal(HIPEC)

• Método creado por Paul Sugarbaker• Dentro de un algoritmo de CRC• Aplicado a

– MTS peritoneales de CA Colon– MTS peritoneales de CA Ovario– Mesotelioma peritoneal– Tx apendiculares

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Procedimiento

• Cirugía de citorreducción para quitar todo lo macroscópicamente visible del tumor. La cirugía puede incluir:

– Remoción del hemicolon derecho, bazo, vescícula, peritoneo y estómago

– Se descubre el peritoneo del diafragma y de la pelvis

– Se separa la superficie del tumor desde el hígado

– Remoción de útero y ovarios

– Remoción del recto

• Luego de la cirugía, se completa con una perfusión en el abdomen de solución quimioterápica calentada entre 40 y 43°C (por encima de 46°C es letal).

• El fluido se perfunde dentro del abdomen por entre 60 a120 minutos• Luego se drena y cierra.• Se puede usar otro HIPEC o QT sistémica, luego• Ventaja potencial del calentamiento: aumenta la penetración, y el efecto citotóxico.

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Resultados

• Aumento de sobrevida– Ca Ovario 21.9–54 M (5 studies) y 31.5–48 M– Ca Colon: sobrevida 22.5M vs. 12M

• Aumento de calidad de vida– Varios estudios mostrando aumento de puntajes de varias

escalas

• Seguridad– Mortalidad POP: 6%– EA: perforación intestinal, IRA, Fístula, sepsis, pancreatitis

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Otros

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Procedimiento de averiguación planeado

• Bibliografía – Médica:

– Procedimiento en si– Resultados– Requerimientos

• Averiguación de estado patentario– Internacional

» EEUU» Europa

– Nacional• Contactos en ANMAT de la SFC

– Departamento de PhV– Departamento de tecnología médica– Estado en Argentina

• Conclusiones

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Drogas

• Mitomicina C– Droga de dominio público– ATB antitumoral– Inhibidor de la síntesis de DNA– Toxicidad marcada– Advertencias varias de uso– Uso EV y tópico, tumores GI

• Oxaliplatino– Agente alquilante– Droga protegida por patente– Toxicidad expecífica– Vía EV– Tratamiento del CA colorectal (FOLFOX)

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FDAAprobación de

indicaciones¿Una vez en el mercado?

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• Indicaciones no aprobadas – (Quetiapina en depresión)

• Subpoblaciones no aprobadas– (Paroxetina en depresión en niños)

• Presunto efecto de clase– (BB en ICCC)

• Presunto efecto en patologías “relacionadas”– Montelokast en EPOC

• Expansión a alguna condición fisiológica similar y superposición de signos o síntomas

– Metformina en Sme. de Ovario poliquístico

Uso Off Label

N Eng J Med 2008; 358: 1427 - 9

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Uso de Medicación OFF LABEL

• 160 drogas más recetadas• 21% off Label• 73% sin evidencia• Antidepresivos y antipsicóticos

N Eng J Med 2008; 358: 1427 - 9

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Uso de drogas Off Label

• Ventajas

– Innovación

– Práctica nueva con evidencia emergente

– Acceso temprano (para médico y paciente)

– Prescripción de tratamiento a condiciones “huérfanas”

• Desventajas

– Dudas sobre sobre el control efectivo de las drogas (¿seguridad?)

– Aumento de los costos

– Socava los estudios clínicos guiados por industria (que se apoya en OL)

– Desalienta MBE

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Marco Normativo: MEDICAMENTOS

• Ley de Medicamentos N° 16.463

• Decreto Reglamentario N° 9763/64 (parcialmente derogado)

• Decretos Reglamentarios N° 150/92 (Texto ordenado con Dec. N°1890/92 y 177/93)

• Ley Prescripción por Nombre Genérico N°25649 ( Denom.Común Internacional)

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Decreto 150/92

• Permite previo Registro ante ANMAT:elaboración, fraccionamiento, prescripción, expendio, comercialización, importación y exportación de medicamentos.

• Establece características del Registro de un medicamento, con denominaciones, información técnica, contenido de rótulos y prospectos y establece plazo de 120 días para expedirse ANMAT sobre el Registro.

• Facilita importaciones del medicamento cuyo Registro tendrá carácter automático si provienen de países del Anexo I y ANMAT se expide en 90 días.

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Aprobación de nuevos medicamentos

• Articulo 3°:originales o similares para elaboración en el país. Evidencia de comercialización en alguno de 15 países del Anexo I.

• Artículo 4°: medicamentos a importar con evidencia de comercialización en alguno de 15 países del Anexo I.(USA,Canadá,Japón,Suiza,UK,España,Italia,Alemania, etc).

• Artículo 5°: monodrogas o asociaciones, desarrolladas solo en el país, sin evidencias extranjeras en países del Anexo I.

• Artículo 3° (inc.e): medicamentos a importar de alguno de 13 países del Anexo II con aprobación previa de planta elab.porINAME,FDA,etc.(Brasil,México,Chile,Cuba,Finlandia.)

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Uso compasivo de Medicamentos: Orphan Drugs(Disp 840/95)

• Permite importar medicamentos no aprobados por ANMAT para casos individuales de patologías graves y complejas.

• Necesita receta original y Declarac.Jurada de médico tratante

• No es competencia de ANMAT transporte al país de dichos medicamentos. Pueden utilizarse Correos autorizados.

• Medicamentos están exentos de gravámenes aduaneros (Res. Conj. M.S y M.E. 942/01)

• Es aplicable también a ONG de pacientes con determinadas patologías, pudiendo importar para grupos con listado definido por médicos tratantes y para 60 días. (Disposición 2324/97).

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INDICACIONES EN EL PROSPECTO

• Las aprueba ANMAT por evidencia precisas del país donde se desarrolló el fármaco; no se permiten Indicaciones locales

• Nuevas indicaciones, ampliadas, requieren ensayos clínicos y evidencia legal del país que aprobó

• Utilización diferente por médico asistencial para patología fuera del Prospecto: USO OFF-LABEL

• Es legal y el profesional está cubierto por Ley 17132

• La Seguridad Social puede asignarle carácter experimental y NO darle cobertura

• Usos de medicamentos dentro de Investigación Clínica, son legales si: – a) Investigación autorizada por ANMAT– b) Medicación GRATUITA para paciente y obra social y la paga el Patrocinante– c) Estudios Epidemiológicos, Observacionales o Descriptvos no necesitan

autorización ANMAT ni utilizan fármacos o Dispositivos,

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COMENTARIOS

• Medicamentos que se comercializan al público en 15 países de Anexo I del Dec. 150 o en los 13 países del Anexo II, NO requieren demostrar con Ensayos Clínicos nacionales la Eficacia o Seguridad

• Medicamentos”desarrollo argentino” como Novedad Terapéutica mundial o para importar de países NO incluidos en Anexo I o II, deben cumplir todas las Fases: O - I -II y III de Investigación en Farmacología Clínica en el país (Disp5330, GCP, ICH )

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Escenario

• Restricciones reglamentarias con otras drogas (-)

• Financiadores cuestionan pagos (-)

• Médicos exigen autonomía en la prescripción (+)

• Evidencia rápidamente evolutiva (+)

• Industria busca agrandar mercados (+)

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Conclusiones1. Escenario complicado

1. Científico2. Regulatorio

1. Fármacos2. Devices

2. Manejo Cuidadoso1. Uso de práctica con

1. Drogas off label2. Device no registrado

3. Decisión estratégica1. Continuar desarrollo?

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¿Como seguir?

• Con el DEVICE:• Patentarlo en Argentina (desarrollado por ICBME)• Evaluar si someterlo a EC• Sujeto a decisión con las drogas

• Con los fármacos• Muy dificultosa la colocación de drogas viejas para

nuevo uso• ¿Contexto de EC?• ¿Nuevas drogas para el procedimiento?

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PREGUNTAS O COMENTARIOS

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MUCHAS GRACIAS!!!!!