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Sezione di Neuroscienze

Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi

Gruppo per lo Studio delle

Malattie Vascolari Cerebrali

(Coordinatore:Prof. Domenico Inzitari)

PROGETTO DI RICERCA

TITOLO DEL PROGETTO:

Microangiopatia cerebrale: studio dei marcatori biologici, genetici e di neuroimaging in relazione

agli esiti clinici-funzionali ed al rischio emorragico nel paziente con cerebropatia vascolare sia

acuta che cronica

RESPONSABILE DEL PROGETTO :

Prof. Domenico Inzitari

INTRODUZIONE

Lencefalopatia su base micro vascolare una condizione causata da malattia dei piccoli

vasi cerebrali. Questi vasi sono costituiti da piccole arterie ed arteriole che forniscono apporto

ematico alle strutture cerebrali sottocorticali profonde quali i gangli della base e la sostanza bianca

emisferica. Essi possono andare incontro ad una serie complessa di alterazioni morfologiche e

funzionali con linvecchiamento (arteriolosclerosi) e con due principali fattori di rischio che sono

lipertensione e il diabete mellito. Oltre ai fattori di rischio convenzionali, stato recentemente

ipotizzato anche un possibile ruolo di fattori genetici [1]. Le conseguenze di questa vasculopatia a

livello del tessuto encefalico possono essere riconosciute, descritte e quantificate con la

Risonanza magnetica cerebrale (RM), che rappresenta ad oggi un marker assai sensibile del

danno dorgano cerebrale. Dati epidemiologici consistenti indicano che questa patologia

estremamente frequente nella popolazione anziana e contribuisce al declino funzionale

nellanziano attraverso le disfunzioni tipiche dellet avanzata (disturbi motori e cognitivi,

incontinenza sfinterica, alterazioni dellumore) [2]. Una serie di dati longitudinali recenti sostengono

lipotesi che tale danno dorgano quello che pi contribuisce alla perdita dellautonomia

funzionale nellanziano, con ricadute rilevantissime in termini personali, familiari, sociali e sanitari

[3,4 ].

Larteriolosclerosi cerebrale si manifesta patologicamente per un restringimento del lume

dei piccoli vasi, un ispessimento della parete vasale con contemporanea perdita delle cellule

muscolari lisce che si trovano normalmente a tale livello e per un accumulo in loro sostituzione di

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(Coordinatore:Prof. Domenico Inzitari)

materiale fibro-ialino e talvolta lipidico (fibro-lipo-ialinosi). Questa micro-angiopatia causa

unalterata perfusione ematica del parenchima cerebrale con conseguente danno ischemico.

Questo pu manifestarsi con un danno focale ed acuto e conseguente necrosi tissutale (infarto

lacunare) o con una condizione di ipoperfusione pi cronica e conseguente danno ischemico

subliminale soprattutto a carico delle aree di confine fra il circolo superficiale e quello profondo

situate a livello della sostanza bianca encefalica [5-7]. A livello del parenchima cerebrale, le

conseguenze della micro-angiopatia sono quindi gli infarti lacunari (soprattutto a livello dei gangli

della base, della capsula interna e del talamo) e la sofferenza diffusa della sostanza bianca

cerebrale (leucoencefalopatia vascolare cronica, evidenziabile come leucoaraiosi con le tecniche

di neuroimmagine) [8]. Una notevole serie di dati sperimentali suggerisce che langiotensina II con i

suoi effetti negativi sul rimodellamento strutturale e funzionale (autoregolazione) dei piccoli vasi

cerebrali, sulla struttura ed il funzionamento della barriera ematoencefalica, e sulla modulazione

direttamente esercitata a livello della attivit neuronale, potrebbe giocare un ruolo centrale non

solo per quanto riguarda la patogenesi di queste alterazioni, ma anche, direttamente per quanto

riguarda la loro espressione clinica e funzionale [9].

Dal punto di vista clinico, la vasculopatia cerebrale ischemica sottocorticale si pu

manifestare con una variabile associazione dei seguenti disturbi: ictus di tipo lacunare, declino

cognitivo in cui prevalgono i disturbi delle funzioni esecutive (derivanti dal coinvolgimento dei

circuiti subcortico-corticali frontali) [10], disturbi della deambulazione (marcia rallentata, a base

allargata, a piccoli passi, di tipo aprassico, cadute frequenti) [11], sintomatologia depressiva [12],

disturbi della continenza urinaria [13]. La gravit clinica di questi disturbi variabile a seconda che

la malattia sia in fase iniziale o in fase avanzata: in questo ultimo caso pu determinarsi il quadro

clinico della demenza vascolare sottocorticale [14-16]. La microvasculopatia cerebrale

sottocorticale ha inoltro un ruolo importante nella evoluzione e nella risposta ai trattamenti nellictus

cerebrale acuto [17].

Dalla valutazione complessiva proveniente dalla importante mole di informazioni esistenti in

letteratura (molta parte dovuta al lavoro del gruppo proponente), e di quelle estraibili dalle banche

dati a disposizione dello stesso gruppo proponente, potrebbero emergere indicazioni conclusive

sul piano della prevenzione e della cura. Dal recente sviluppo delle linee di ricerca in questo

ambito di patologia, sono stati prodotti dal gruppo di ricerca proponente dati altrettanto importanti

ed innovativi che collegano la patologia stessa al pi generale e rilevantissimo (sul piano sia

sanitario che sociale) problema dellictus acuto: i dati riguardano in particolare la predittivit

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esercitata dai marker di microangiopatia sottocorticale nei confronti del rischio di emorragia

cerebrale, e la minore risposta ai trattamenti di ricanalizzazione (sia trombolisi sistemica che

trombectomia meccanica) in corso di ictus ischemico acuto nei pazienti in cui sono presenti questi

marcatori. In entrambi i casi vengono aperte prospettive di assoluto rilievo in campo clinico-

terapeutico (ad esempio, in rapporto alla maggiore sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali per la

prevenzione del rischio embolico in soggetti con fibrillazione atriale, ed al processo clinico-

decisionale grazie alla migliore predizione di rischio-beneficio dei trattamenti di rivascolarizzazione

cerebrale in acuto)

LINEE DI RICERCA PROPOSTE

La sezione di Neuroscienze del Dipartimento NEUROFARBA dellUniversit di Firenze

(gruppo per lo Studio delle Malattie Vascolari Cerebrali, diretto dal Prof. Domenico Inzitari) ha

conseguito negli anni passati importanti risultati nel campo della ricerca dellencefalopatia su base

microvascolare. Tra questi sono compresi lo sviluppo, estremamente efficace e produttivo, di

attivit collaborative internazionali, alcuni studi terapeutici preliminari, la definizione di nuovi criteri

diagnostici, e la promozione culturale e scientifica rivolta a ricercatori, professionisti ed utenti.

Le linee di ricerca che il gruppo intende potenziare nel prossimo futuro riguardano

lepidemiologia ed i fattori di rischio, i meccanismi patologici, il neuro-imaging sia morfologico che

funzionale, la metodologia degli studi sperimentali, la definizione clinica, lo sviluppo e la

validazione di nuovi marcatori biologici quali predittori di esito della malattia vascolare cerebrale

nel suo complesso (cio quali potenziali modulatori sia della storia naturale che della risposta ai

vari trattamenti in fase sia acuta che cronica), ed infine il razionale di applicazione di molecole

potenzialmente attive sia nella prevenzione che nel trattamento [17].

Nonostante l'associazione tra encefalopatia su base microvascolare ed invecchiamento,

ipertensione ed altri fattori di rischio vascolare sia forte e consistente, questi fattori spiegano solo in

parte sia l'incidenza che la gravit delle lesioni cerebrali e quindi della loro espressione fenotipica.

Per esempio, non tutti i pazienti ipertesi sviluppano alterazioni della sostanza bianca e la loro

gravit varia da un paziente all'altro indipendentemente dalla durata, gravit e trattamento della

ipertensione. L'epidemiologia geriatrica si recentemente sviluppata in risposta all'imperativo

demografico dell'invecchiamento della popolazione e dedica particolare attenzione alle patologie

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disabilitanti che, pur non essendo mortali, causano perdita dell'autosufficienza tale da richiedere

progressive cure e assistenza.

Lo studio ILSA (Longitudinal Study on Aging) e uno studio longitudinale eseguito sulla

popolazione anziana italiana che ha lo scopo di indagare la prevalenza e l'incidenza delle maggiori

patologie croniche invalidanti e di valutare l'impatto dei fattori di rischio socio-economici,

comportamentali e biologici sullo stato di salute delle persone anziane. Tra le patologie in esame vi

sono anche la demenza, l'ictus, oltre a tutta un a serie di fattori di rischio vascolare. Il disegno

l

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