sfcp 2012 review and meta-analysis chemotherapy before liver resection of colorectal metastases...
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SFCP 2012
REVIEW AND META-ANALYSIS Chemotherapy Before Liver Resection
of Colorectal Metastases Friend or Foe?
Reza KIANMANESH
Pole DUNE (Dig Uro Néphro Endoc)
Service de chirurgie générale, digestive et endocrinienne, CHU Robert Debré, UFR de Médecine de Reims
SFCP 2012
Facilement résécables Non-résécables Résection POSSIBLE(borderline)
hépatectomie G, D ou moins
< 4 segments
≥ 40% foie résiduel
résection étendue
≥ 5 segments
> 25% < 40% foie résiduel
< 4 métastasesMarge R0
Maladie extra-hépatique = 0
non résécables
≥ 7 segments
< 25% foie résiduel
< 2 seg contigus
Résécabilité des MH CCR
Pawlik TM, et al. J Gastrointest Surg. 2007;11:1057-1077.
Classe IClasse IIClasse III
SFCP 2012
Capital hépatique insuffisant <5%
Nombre de métastases 14%
Taille des métastases 60%
Tau
x d
e ré
sect
ion
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
Principales causes de non résécabilité
Localisation des métastases 36%
Pozzo C, Basso M, Cassano A et al.Neoadjuvant treatment of unresectable liver ddisease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol. 2004;15:933-39.
N = 40 pts initialement non résécables
Le taux de résection après chimiothérapie d’induction dépend de la cause initiale de non résécabilité
MH: principales causes de non-résécabilité
EPLigature
BioCT
SFCP 2012 1. Folprecht Lancet 2009; 2. Bokemeyer JCO 2009; 3. Van Cutsem NEJM 2009; 4. Saltz WCGIC 2007; 5. Hurwitz NEJM 2004, *Garufi JCO 2008, *Flcon JCO 2008
Taux de réponse %
Folfox/Folfiri+Erbitux Kras wt (1)
Folfox + Erbitux Kras wt(2)
Folfiri + Erbitux Kras wt(3)
CELIM liver metastases
Folfox + Erbitux Kras ITT(2)
Folfiri (3)
Folfox/xelox + bévacizumab (4)
Folfox/Xelox (4)
0 10 20 30 40 50 60 70 80
70%
57,3%
57,3%
47%
46%
45%39%
38%
38%
Folfiri + Erbitux Kras ITT(3)
Folfiri+Erbitux Kras wt (1)
CRYSTAL liver metastases
77%
IFL + bevacizumab ITT (5)
Evolution des taux de réponse « CCRm »
Folfoxiri*
Folfoxiri+ (Erbitux ou Bévacizumab)*
66%
75-85%
SFCP 2012
Métastases hépatiques CCR
85% non d’emblée résécables
15% résécables d’emblée
10-20%devenues
résécablesCHIRURGI
E
Chimiothérapie downsizing
Chimiothérapie néoadjuvante
Chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie 2ème - 3ème ligne
70-80%NON
RESECABLES
SFCP 2012
MH CCR D’EMBLÉE RÉSÉCABLESCLASSE I
SFCP 2012
EORTC 40983: MHCCR d’emblée résécables
Nordlinger B, et al. Lancet 2008
Rando
ChirurgieFOLFOX4 FOLFOX4
Chirurgie
6 cycles
(3 mois)6 cycles
(3 mois)
N=364 malades< 5 MH résécables
Critère de jugement principal : survie sans récidive à 3 ans
SFCP 2012
Résultats (EORTC 40983): CT (Folfox4) périop améliore la SSR
p=0.041 CT Peri-op
28.1%
36.2% + 8.1% à 3 ans
(année)
0 1 2 3 4 5 6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Chirurgie seule
Nordlinger B, et al. Lancet 2008
CT périopératoire standard (3 mois avant et 3 mois après chirurgie) pour les malades ayant MH résécables (n limité à 4)
surv
ie s
ans
réc
idiv
e
SFCP 2012
SFCP 2012
SFCP 2012
MH CCR D’EMBLÉE RÉSÉCABLES
· FOLFOX 4 périopératoire semble apporter plus de bénéfices chez les malades ayant des MH d’emblée résécables qui présentent*:– ACE élevé (>5ng/mL, surtout > 30ng/mL)– Malades PS=0 et BMI <30– Indépendamment du nombre (unique versus 2-4) des MH
· Altérnatives au FOLFOX 4:– Xelox*– Xelox + Bévacizumab**– Place de biothérapie ? (nv essais EORTC)
*Gruenberger, BMC Cancer 2008**Gruenberger, J Clin Oncol 2008
*Sorbye, Ann Surg 2012
SFCP 2012
MH CCR NON-RÉSÉCABLESCLASSE II ET III
SFCP 2012
Consensus d’experts internationaux (ICACT 2009)
Adam R, et al Ann Oncol 2010
Y-a-t’il un potentiel de résécabilité ?
OUI – classe II, III NON – classe III
Statut KRAS
Sauvage Muté
Erbitux + CT Bevacizumab+ CT
Statut KRAS
Sauvage Muté
Erbitux ou bevacizumab
+ CT
Bevacizumab+ CT
MH multiples ou bilobaires
Place de FOLFOXIRI +/- Th ciblées ?Protocole METHEP2 (bio ou triCT plus biothérapies)
SFCP 2012
MH CCR Classe II, III
Répondeurs Proposer la
Chirurgie
SFCP 2012
Stratégies Multimodales - Multidisciplinaires: CT, Chirurgie, RFA…
SFCP 2012*Kianmanesh, JACS 2003, *Karoui BJS 2010
Exemple de Chimiothérapie de DOWNSIZING Classe III
CHIRURGIE EN PLUSIEURS TEMPS*
SFCP 2012
Après CT downsizing:
Downsizing of MHCCR Classe II, III
6 cures d
e Fo
lFo
x - Erb
itux
Exérèse en un temps + RF
SFCP 2012
Figueras et al Dis Colon Rectum 2007Daniel et al. HPB, 2007Charnsangavej C, et al. Ann Surg Oncol. 2006Nordlinger et al. Ann Oncol 2009
• NUMBER• LOCATION• LARGEST DIAMETER• EXTRAHEPATIC DISEASE
OLD
• HOW CAN WE ACHIEVE R0 (R1)• VOLUME FLR• QUALITY FLR
NEW
Liver surgery for CRLM: new goals
SFCP 2012
Outcome of SURGERY: risky upon CT (type, duration)
30% 35-40% 40-45%
Zorzi et al. BJS 2007
Etat du parenchyme
%age foie restant/foie total
Foie de chimio = Foie path
ologique
SFCP 2012
Objective:
We conducted a systematic review of the published literature to critically
assess benefits and risks of the use of preoperative chemotherapy in
patients presenting with colorectal liver metastases.
SFCP 2012
4.7 – 15%45 – 66% 19.9-23.9mo
SFCP 2012
CR:0,5-60%PR:20-72%SD:7-49%
17-37mo
1-37%
SFCP 2012
SV5 28-60%
PD: (37% 5FU)PD: 5-26%
SFCP 2012
0-58%
6-98% 5-51%
SFCP 2012 1-37%0-5%13-100%
SFCP 2012
Stéato-hépatite (irinotecan)
· Stéatose + lésions inflammatoires (CASH)· Risque plus élevé si surcharge pondérale· Durée et nombre des cures
Fernandez FG et al.J Am Coll Surg 2005, 200: 845-853
“Yellow Liver”
SOS (Oxaliplatine)
*Rubbia-Brandt L. Ann Oncol 2004, 15: 460-466**Nakano H, Jaeck D. et al. Ann Surg 2008,247:118-24
· Dilatation et obstruction sinusoïdale (SOS), 78% des malades traitées*, fibrose perisinusale, Maladie VO, ± péliose, HNR et stéatose (5FU)**
“Blue Liver”
SFCP 2012
Ann Surg 2008,247:118-24
SFCP 2010
Chimiothérapie préopératoire (oxali ou irino)augmente le risque de l’hépatectomie majeure
Ann Surg 2006; 243:1-7
SFCP 2012
Conclusion:
-Downsizing CT allows resection in 1/3 of patients with initially unresectable CRLM-Routine neoadjuvant CT is not recommended for resectable CRLM due to its toxicity without clear efficacy on survival-For Borderline CRLM neoadjuvant CT may identify good responders with favorable tumor biology and thus a better outcome
SFCP 2012
· MH classe I (d’emblée résécables) :– A priori bon pronostic: CT périopératoire FOLFOX 4, exérèse R0, surveillance– Bénéfice FOLFOX 4 périopératoire, surtout si ACE élevé, PS 0, BMI < 30
· MH multiples ou bilobaires, classe II et III :– CT périopératoire FOLFOX 4, FOLFIRINOX ou FOLFOX, FOLFIRI+BIOTHERAPIE– Si > 6 cycles, se poser la question de toxicité– Anticiper une exérèse chirurgicale dès 2-3 cures (un temps, deux temps, embolisation, RFA)
Faire CT première (2-3 mois) puis réévaluer pour la chirurgie Opérer avant Hépatotoxicité si type II (borderline) Biopsie du foie non tumoral, selon durée et type CT, SCORES, AST, GGT– Ne pas opérer les malades en progression– EP et CT possible à priori sans risque sur la régénération (MSKCC, 2010)– EP D’AUTANT PLUS FACILE QUE LE GESTE EST LOURD
Conclusions: prise en charge MH CCR reste MULTIDISCIPLINAIRE
Merci
SFCP 2012
QuickTime™ et undécompresseur
sont requis pour visionner cette image.
QuickTime™ et undécompresseur
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The more prolonged the Chemo… The higher the Number of lines…
The lower the Survival after liver resection…
1-6 cycles
> 6 cycles
1 line
2 lines3 lines
Quand proposer la chirurgie après CT ?
AVANT TOXICITE HEPATIQUE (A
ST, GGT, B
ili)
DÉLAIS d’arrêt C
T: 4-6 semaines
SFCP 2012
Amélioration des lésions de SOS post-oxaliplatine par Bevacizumab (bev)
Ribero D et al. Cancer 2007;110;2761-7
J Surg Oncol. 2012 Effect of bevacizumab added preoperatively to oxaliplatin on liver injury and complications after resection of colorectal liver metastases.van der Pool AE, Marsman HA, Verheij J, Ten Kate FJ, Eggermont AM, Ijzermans JN, Verhoef C.
Bevacizumab added to oxaliplatin-based CTx may protect against moderate sinusoidal dilatation without significantly influencing morbidity.
SFCP 2012
SFCP 2012
CONCLUSIONS
An increasing number of patients with CLM currently receive oxaliplatin-based
chemotherapy, including adjuvant treatment after stage III colon cancer, induction
therapy to convert extensive metastases to resectability, or perioperative
treatment in patients with resectable metastases.
RNH may occur in one of five patients, with an increased risk of
postoperative morbidity after hepatectomy. Elevated serum GGT and bilirubin
are useful markers to detect RNH that does not contraindicate hepatic resection.