Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС)

Шахгильдян В.И.

ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ ЦЕНТР

ПБ СПИД ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

22.11.2010 г.

ВСВИС (immune restoration inflammatory syndrome, или immune reconstitution inflammatory syndrome – IRIS), впервые описан в 1997 – 1998 гг

- ЦМВ-увеит (Jacobsen, 1997), - абсцедирующая периферическая лимфоаденопатия, вызваннаяMycobacterium avium-intracellulare (Race, 1998).

Общепринятое определение отсутствует

3 правила ВСВИС (К. Хоффан, Ю Рокштро, 2009)

10. Все возможно11. Все не так, как было до наступления эпохи АРТ12. ВСВИС не означает неэффективность АРТ

Диагностические критерии: атипичные воспалительные заболевания, связанные с восстановлениемиммунитета

Частота: около 5 – 10% при количестве CD4+ < 200 кл/мкл (до 25% иболее при различных болезнях (French, 2000))

Предположительный механизм: - количественное и качественное восстановление патоген-специфического клеточного и гуморального иммунного ответапротив возбудителей оппортунистических заболеваний(преимущественно, МКБ, ЦМВ, грибов, вирусов, атипичныхмикобактерий, ВГВ, ВГС, ВЭБ);- изменения цитокинового профиля, - генетическая предрасположенность

Может развиваться в отношении живых и разрушенныхвозбудителей, собственных антигенов (развитие аутоиммунногозаболевания) и опухолевых антигенов.

Установлена связь между развитием ВСВИС и тяжестью ВИЧинфекции или антигенной нагрузкой вследствиеоппортунистической инфекции (ОИ) на момент начала АРВТ.

Наиболее часто проявляется:- возникновением или обострением ТБ,- диссеминированной МАК-инфекцией,- ЦМВ-увеитом- криптококковым менингитом

(180 случаев ВСВИС частота каждого из 3-х заболеваний составила 30-34% (AIDS, 2005), (по другим данным: 17-23%)

Наиболее частое проявление ВСВИС: микобактериальная инфекция- страны с ограниченными ресурсами – ТБ- в США 30% обострения МАК-инфекции

Реже проявляется атоиммунными реакциями: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, тиреоидит, синдром Рейтера, синдром Гийена-Барре

В 60% случаев ВСВИС возникает в первые 60 дней отначала АРТ (диапазон 3 – 658 дней) (Curr Opinion Infarct Dis, 2006; 19-20)

Факторы риска обострения ОИ- CD4+ < 50 – 100 кл/мкл на момент начала АРТ- высокая ВН на момент начала АРТ- быстрое снижение ВН- начало лечения ОИ до начала АРТ- короткий промежуток времени между началом АРТ и

лечением ОИ

«Чем хуже иммунный статус и чем дольше пациент жил с иммунодефицитом, тем выше риск тяжелого ВСВИС»

(К.Хоффман, Ю.Рокштро, 2009)

Два «сценария» развития ВСВИС- АРТ начинают на фоне лечения ОИ, после

чего наблюдается парадоксальное ухудшение течения ОИ несмотря на проводимое лечение.

- АРТ начинают клинически стабильному пациенту, после чего у него наблюдается обострение либо ранее диагностированного заболевания, либо проявляется заболевание, ранее не диагностированное.

Дифференциальный диагноз включает

следующие состояния:

- парадоксальное ухудшение ОИ на фоне проводимой терапии

- первое проявление ранее не диагностированного осложнения ВИЧ-инфекции

- неэффективность проводимого лечения ОИ- побочные эффекты лекарственных препаратов

Принципы лечения и профилактики ВСВИСПрофилактика возникновения ВСВИС состоит в эффективном

подавлении ОИ, которые с большой вероятностью способны обостриться при одновременном лечении ОИ и ВСВИС.

Лечение ВСВИС:- продолжение лечения ОИ и ВИЧ-инфекции;- добавление НПВС и/или кортикостероидов для

симптоматического лечения ВСИС (преднизолон 60 – 80 мг/сут с постепенным снижением дозы);

- редко: длительные курсы стероидной терапии, хирургическая резекция очага воспаления, дренирование абсцессов, отмена АРВТ, лечение ОИ при угрожающем жизни ВСВИС.

Прогноз обычно благоприятный, показатели смертности не отличаются от пациентов без ВСВИС

Больные, начинающие АРВТ при CD4+ < 200 кл/мкл, особенно, с высокой ВН: тщательный клинический мониторинг в течение первых недель АРВТ.

Обследование перед началом АРВТ у такой категории больных:

- R-графия органов грудной клетки,

- УЗИ органов брюшной полости,

- осмотр глазного дна,

- объективный осмотр пациента

Зимина В.Н., 2011г. (презентации)Кравченко А.В., Зимина В.Н., Викторова И.Б., Ситдыкова Ю.Р.,

«Эпидемиология и инфекционные болезни», 2011, №1, с. 58 - 64

Туберкулез на фоне восстановления иммунной системы у больных ВИЧ-инфекцией

• Наиболее часто ВСВИС проявляется возникновением или обострением туберкулеза, атипичного микобактериоза и криптококкового менингита.

• Туберкулез, как проявление ВСВИС может протекать у пациентов с установленным диагнозом, в виде усиления воспалительной реакции на фоне проводимой противотуберкулезной терапии, и в этом случае он называется парадоксальным ВСВИС, связанным с туберкулезом.

• Если же воспаление выявляет не диагностированный ранее туберкулез, то его называют выявляющим ВСВИС, связанным с туберкулезом.

Синдром восстановления иммунитета при туберкулезе (TB-IRIS)

Определение случая TB-IRIS

Наличие 1 большого или 2 малых критериев:• Большие критерии:

1. Появление/прогрессирование локального туберкулезного поражения тканей (инструментальное подтверждение)

2. Появление/прогрессирование рентгенологических изменений

• Малые критерии:1. Появление/прогрессирование клинического ухудшения состояния

2. Появление/прогрессирование респираторной симптоматики

3. Появление/прогрессирование абдоминальной симптоматики

INS of HIV-associated IRIS, 2008

ПОДТВЕРЖЕННЫЙ ТБ-АССОЦИИРОВАННЫЙ ВСВИС ДОЛЖЕН ОТВЕЧАТЬ СЛЕДУЮЩИМ КРИТЕРИЯМ:

• Развитие состояния в первые три месяца АРВТ.• Отрицательная клиническая и/или рентгенологическая

динамика. Наиболее часто состояние проявляется лихорадкой; прогрессированием или появление периферической, внутрибрюшной , внутригрудной лимфаденопатии, диссеминацией, выпотом в плевральную полость.

• Хороший вирусологический ответ на АРТ (уменьшение в плазме РНК ВИЧ более чем 1 log10 копий/ мл); увеличение количества СD4 -лимфоцитов и конверсии реакции Манту из отрицательной в положительную.

• Надежное исключение других состояний, которые могли бы объяснить клинические проявления (например неудача ПТТ ТБ, в следствии МЛУ, или низкой приверженности пациента к лечению) или других болезней, опухоли, аллергические реакции).

Meintjes G, Lawn SD, Scano F, et al. Lancet Infect Dis 2008; 8 : 516-23.

Воспалительный синдром при восстановлении иммунитета - ВСВИ (IRIS)

у больных с ТБ, связанным с ВИЧ

• Жар

• Новый или прогрессирующий аденит – периферийные или центральные лимфатические узлы • Новые или прогрессирующие легочные инфильтраты, включая легочную недостаточность • Новый или прогрессирующий плеврит, перикардит или асцит• Внутричерепная туберкулома, прогрессирующий менингит

• Диссеминированные кожные поражения

• Эпидидимит, гепатоспленомегалия, абсцесс мягких тканей

Дифференциальный диагноз

• Побочные эффекты антиретровирусного лечения• Медикаментозная лихорадка • ТБ инфекция не поддается стандартному

противотуберкулезному лечению • Исключить ТБ с множественной лекарственной

устойчивостью • КУМ могут быть в наличии или отсутствовать, жизнеспособные организмы

несмотря на лечение ТБ после > 2 месяцев могут означать неудачу лечения

• Безуспешная АРВТ• Другие сочетанные инфекции

Больные ВИЧ-инфекцией: секционные данные ПАО ИКБ№2 (2006)(Пархоменко Ю.Г., Тишкевич О.А., 2007)

• 430 вскрытий (256 сл.(59,5%) из других больниц)• ТБ – 177 случаев (41,2%)• ТБ как моноинфекция – 122 сл. (69%)• Сочетание ТБ и других заболеваний – 55 сл. (31%) из них:• ЦМВИ: 23 сл. (42%)• ТОХ: 4 сл. (7%)• РСР: 2 сл. (4%)• Опухоли: 6 сл. (11%)• Цирроз печени (ГС): 17 сл. (31%)• Ветряная оспа, генерализованная герпесвирусная инфекция,

криптококкоз.

Сочетание манифестной ЦМВ-инфекции с другими

вторичными заболеваниями у умерших больных

ВИЧ-инфекцией в 2009 г. (по данным п/а отделения ИКБ №2 Москвы)

Всего 50 случаев ЦМВ-инфекции, которая в 7

случаях сочеталась с туберкулезным поражением

Органов.

Лечение ВСВИ

Лечение ТБ должно продолжаться• Исключить безуспешное лечение

– Обеспечить должное лечение– Обеспечить соблюдение требований

лечения– Принять во внимание лекарственную

устойчивость

АРТ должно продолжаться• Исключить побочные эффекты АРТ

Лечение ВСВИ

Симптоматическое лечение:

• Преднизон (1-2 мг/кг/день в течение 2 недель и постепенное уменьшение приема в течение последующих 2 недель)

• Нестероидные противовоспалительные препараты

• Дренирование

МАК-инфекция как проявление ВСВИС

• Лимфаденит с формированием абсцесса (свищевой лимфаденит), абсцессы кожи и мышц, остеомиелит, нефрит, менингит.

• Гнойный лимфаденит обычно в первые (1 – 3) недели АРВТ. Самое позднее возникновение МАК-лимфаденита зафиксировано на 84-й день АРВТ (Д.Бартлетт, Д. Галлант, П. Фам, 2010).

• Возможно хирургическое лечение со вскрытием и дренированием абсцесса или дренирование иглой. Плохое послеоперационное заживление.

ЦМВ-инфекция – как проявление ВСВИС

Частота высокая: 18 – 63% случаев

ЦМВ-увеит (витреит, эндофтальмит)

Развивается у больных ВИЧ-инфекцией, перенесших ЦМВ-ретинит на фоне АРВТ

ВСВИС ЦМВ-увеит – воспаление заднего сегмента глаза у больных с латентным ретинитом. Может быть причиной потери зрения, папиллита, отека желтого пятна.

Частота: Происходит существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа против ЦМВ.

Могут быть воспалительные проявления ЦМВИ и в других органах.

Лечение: системное или периокулярное введение стероидов

Криптококкоз как проявление ВСВИС

Частота 10 - 30%Менингит сходный с криптококковым менингитом настадии СПИДа -.

Другие клинические проявления: медиастенит, лимфаденит

На МРТ – выявляется хорименингит с контрастным усилением сосудистых сплетений головного мозга. Повышено внутричерепное давление.

В ликворе Аг+.

При начале АРВТ после лечения криптококкоза показано наблюдение в течение нескольких недель (месяцев)

Криптококковый менингитЧастота: 8 - 12% у больных на стадии СПИДа. CD4 < 100 кл/мкл. Может быть как проявление ВСВИ

Клинические особенности. Течение: острое, подострое или хроническое. Менингит. Менингоэнцефалит (80%)Лихорадка, головная боль (50%), тошнота, рвота, чувство тревоги (75%, ) нарушение сознания – до 75% . Быстрое развитие (дни).Менее часто – снижение зрительных функций, фотофобия, нар. слухаРедко - симптомы поражения черепных нервов, парезы, эпилептические припадки (10%); Только одна треть больных имеет ригидность затылочных мышц.Возможно сочетание с орофарингеальным кандидозом 31%; ТБ легких 24%Возможно быстрое развитие комы. Быстрое нарастание симптоматики < 2 нед. Сочетание с поражением легких. При ВСВИ – нередко абсцессы

Исследование ликвора. Нормальный состав – 20% больных.Белок: 1.0 – 2.0 г/л и выше. Содержание клеток: 0 – 100 (смешанный плеоцитоз). Снижение глюкозы.

Диагностика:-посев ликвора - выявление возбудителя (чувствительность > 95%),- выявление антигена Cr. neoformans в ликворе (чувствительность > 95%),- посев крови - выявление возбудителя (чувствительность 50-70%),-- скрининговый тест на наличие антигена Cr. neoformans в крови (чувствительность > 95%).

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

как проявление ВСВИС

Течет более благоприятно, чем ПМЛ на стадии СПИДа

Более яркие первые клинические проявления, на МРТ нетипичное контрастное усиление.

Применение глюкокортикоидов неэффективно

ПМЛ – демиелинизирующее заболевание ЦНС.Этиология - активация JC-вируса у пациентов с иммунодефицитом.Поражение олигодендроцитов - разрушение миелиновыхоболочек – многоочаговая демиелинизация.Поражение белого вещества полушарий головного мозга

Частота: 1 - 2% среди больных СПИДом. CD4+: 50-100 кл/мкл, но у 7-25% пациентов > 200 кл/мкл.

«После ТОХ г.м. ПМЛ – 2-я по значимости ОИ,

поражающая ЦНС» (Antinori, 2001, К.Хофман, Ю.Рокштро, 2010)

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

• Течение подострое.

• Когнитивные нарушения различной степени выраженности (от нарушения концентрации внимания до деменции (относительно поздно)

• Очаговые симптомы: гемипарезы, нарушения речи, выпадение полей зрения, корковая слепота (как следствие корковая слепота (как следствие поражения зрительных центров в коре головного мозга),поражения зрительных центров в коре головного мозга), снижение координации движений до тяжелой инвалидности. Эпиприступы возможны

• Отсутствие лихорадки, головных болей, нарушения чувствительности

Исследование ликвора. Нормальный состав или изменения, связанные с ВИЧ-инфекцией (у 40-50% ВИЧ-инфицированных больных в ликворе – повышение белка).

Цитоз – не характерен для ПМЛ

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Другие инфекции как проявление ВСВИС:

Обострение ХГВ

Пневмоцистоз Герпетические инфекции (в первые 4 - 16 нед. от начала АРВТ

риск возникновения опоясывающего лишая возрастает в в 2 – 4 раза)

Ухудшение течения СК

Лейшманиоз

Аутоиммунные заболевания

Начало АРТ. Когда? (DHHS,2008)2. Немедленно: состояния, при которых нет этиотропной терапии (криптоспоридиоз, ВИЧ-

энцефалит, ПМЛЭ3. Отложить на короткое время: состояния, при которых есть специфическая терапия, и

они служат частым проявлением ВСВИС (диссеминированная МАК-инфекция, РСР, криптококковый менингит

Временные сроки начала АРВТ (Бостон февраль 2008)ACTG5164, 282 больных (немед. 14 дн и отср. 28 дн). Результаты: показатели смертности, прогрессирования ВИЧ-инфекции, время до достижения

количества CD > 50 кл/мкл указывали на преимущество немедленного начала АРТЧастота побочных эффектов 3 – 4 ст. тяжести, степень соблюдения режима лечения, частота

госпитализаций, риск ВСВИС – в обоих группах были сопоставимы.

Медианное значение отсрочки АРТ в 1 гр. составило 12 дн

Рекомендуется откладывать не более чем на 2 недели, если немедленное начало терапии сопряжено с высоким риском ВСВИС, вследствие необходимости приема большого кол-ва препаратов - риском побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.

Туберкулез (отдельные рекомендации) при ТБ часто ВСВИС, высокий риск смерти

Начало антиретровирусной терапии у больных ТБ Начинать или отсрочить?

Основания для начала АРТ

• Снизить болезненность и смертность, связанные с ВИЧ/СПИД

Основания для отсрочки АРТ

• Наложение побочных эффектов АРТ и противотуберкулезного лечения

•Сложное взаимодействие между препаратами

•Воспалительный синдром при восстановлении иммунитета (парадоксальные реакции)

• Сложности соблюдения лечения многочисленными лекарственными препаратами

АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезомАРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом

Количество CD4-клеток Рекомендации

Туберкулез легких

< 100 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза. После того как оно будет хорошо переноситься, как можно раньше (в течение 2-3 недель присоединяют АРВТ.

От 100 до 350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза. В течение 2 месяцев (возможно после окончания интенсивной фазы ПТТ) присоединяют АРВТ. При снижении количества CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл в процессе лечения туберкулеза АРВТ назначают незамедлительно.

>350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза, и проводят контроль числа CD4 клеток. АРВТ назначают, если на фоне лечения туберкулеза количество CD4 клеток становится ниже 350 кл/мкл.

АРВТ больных ВИЧ-инфекцией. Рекомендации ФНМЦ ПБ СПИД, 2010

Исследование Исследование SAPiT: SAPiT: смертность в группе смертность в группе последовательной терапии встречается позжепоследовательной терапии встречается позже

Месяцы после рандомизацииМесяцы после рандомизации

Вы

жи

ваем

ость

1.00

0.90

0.70

0.80

0.95

0.85

0.75

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

После ТБ терапииПосле ТБ терапии

Продолженная Продолженная фаза терапии ТБфаза терапии ТБ

Гр. последовательной терапииГр. последовательной терапии

Гр.интегрированной терапииГр.интегрированной терапии

Выживаемость Выживаемость Kaplan-MeierKaplan-Meier

Abdool Karim S, et al. 16th CROI; Montreal, Canada; February 8-11, 2009. Abst. 36a.

ИнтенсивнаяИнтенсивнаяфаза терапии ТБфаза терапии ТБ

Эффективность применения ВААРТ у больных ТБ+ВИЧ

(Пантелеев А.М., С-Пб, 2008)

ВААРТ Без ВААРТ

5% 38%

57%

летальный исход

без динамики

клиническое улучшение

22%

34% 44%

ТБ-менингит, менигоэнцефалит• Часто является проявлением милиарного ТБ (одновременно очаговая

диссеминация в легких)

• CD4 < 350 - 200 кл/мкл

• Неспецифические продромальные симптомы (головная боль, тошнота, рвота, вялость), повышение t т., менингиальные знаки,

• 20% - очаговые симптомы –поражение III, VI, VII, XII пар), моно-, геми-, парапарезы, потеря сознания, судороги

• Обязательная люмбальная пункция

• Исследование ликвора. Нормальный состав – 5 - 10% больныхБелок: нормальные показатели в 40% случаях.Содержание клеток: 5 - 2000 (в 60-70% -лимфоциты)Часто отсутствие выраженного плеоцитоза на ранних стадиях развитияменингита, в дальнейшем нейтрофильный плеоцитоз.• Снижение содержания глюкозы в ликворе

• АРВТ может быть отложена

АРВТ у больных криптококковым менингитом

У больных криптококковым менингитом АРВТ

следует начинать через 2 – 10 нед от начала

противогрибковой терапии